CC BY
113
Лекция
Л.П. Мазитова, Л.К. Асламазян, Л.С. Намазова, Т.С. Шаипов
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Особенности клинического течения, диагностика и подходы к терапии папилломавирусной инфекции в детском возрасте
В ПОСЛЕДНИЕ ГОДЫ ПАПИЛЛОМАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ ЯВЛЯЕТСЯ АКТУАЛЬНОЙ ПРОБЛЕМОЙ В ПРАКТИКЕ ВРАЧЕЙ РАЗЛИЧНЫХ СПЕЦИАЛЬНОСТЕЙ. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ ОБУСЛОВЛЕНА ЗНАЧИТЕЛЬНЫМ РАСПРОСТРАНЕНИЕМ ДАННОЙ НОЗОЛОГИИ, ТРУДНОСТЯМИ ПРОВОДИМОЙ ТЕРАПИИ, ЧАСТЫМ РЕЦИДИВИРО-ВАНИЕМ ЗАБОЛЕВАНИЯ. НАРЯДУ С ЭТИМ ПАТОГЕНЕЗ ДАННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ У ДЕТЕЙ МАЛО ИЗУЧЕН, НЕ ОПРЕДЕЛЁН ОПТИМАЛЬНЫЙ АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ ДАННОЙ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ, ЧТО ОБУСЛОВЛИВАЕТ НЕРАЦИОНАЛЬНОСТЬ ПРОВОДИМОЙ ТЕРАПИИ, ОТСУТСТВИЕ ПЕРВИЧНЫХ И ВТОРИЧНЫХ МЕТОДОВ ПРОФИЛАКТИКИ. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ВИРУС ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ДЕТИ.
Вирус папилломы человека (ВПЧ) относится к семейству паповирусов (Papoviridae), к группе ДНК-содержащих вирусов с двухцепочечной ДНК [1, 2]. Эти вирусы содержат капсидные белки трёх типов и комплексы замкнутой кольцевидной ДНК с клеточными гистонами. Нуклеиновая кислота, выделенная из многих вирусов, обладает инфекционными и трансформирующими свойствами. Репродукция ВПЧ происходит в ядре, где синтезируется его ДНК [3].
ВПЧ обладает эпителиотропностью и обнаруживается в коже, а также в слизистой оболочке рта, конъюктивы, пищевода, бронхов, прямой кишки, половых органов [2, 3]. Вирус папилломы человека, в отличие от многих других вирусов, не растёт в культуре клеток и не может быть получен в виде массы вирусных частиц вирионов. Однако с помощью электронного микроскопа вирионы этого вируса обнаружены в поражённых тканях. Вирус также может быть обнаружен с помощью современных молекулярно-биологических методов, которые основаны на обнаружении ДНК, являющейся геномом вируса. Нуклеиновые кислоты ДНК и РНК обладают способностью к гибридизации. С помощью нагревания или действия химических веществ ДНК из двухнитевой спирали переходит в од-нонитевую, но сохраняет способность достраивать вторую нить, комплементарную к существующей. При этом процесс может происходить только при наличии в реагирующей среде праймеров, которые определяют направление достройки второй нити, и химических веществ для построения ДНК. Процесс воссоздания второй нити по образцу одиночной называют молекулярной гибридизацией [4].
Благодаря молекулярно-гибридизационным методам стало известно, что существует много типов папилломавирусов, каждый из которых обусловливает специфическое клиническое проявление заболевания (табл. 1). Папилломавирусная инфекция в детском возрасте мало изучена, имеются единичные сообщения по данной проблеме, из которых следует, что наиболее час-
Контактная информация:
Мазитова Любовь Павловна, кандидат медицинских наук, врач-дерматолог Консультативнодиагностического центра Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (495) 967-14-20 Статья поступила 07.08.2006 г., принята к печати 29.11.2006 г.
L.P. Mazitova, L.K. Aslamazian, L.S. Namazova,
T.S. Shaipov
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Peculiarities of clinical treatment, diagnostics and approaches to papilloma viral therapy in childhood
Лекция
то у детей встречаются вирусы 1-4, 26-29, 49, 57 типов. Клинически — это подошвенные, обычные, плоские бородавки, а также папилломавирусные поражения слизистых оболочек дыхательных путей (гортани, бронхов). Поражения слизистых гениталий, проявляющихся чаще в виде остроконечных кондилом, в детском возрасте встречаются редко.
Обычные (вульгарные) бородавки: локализуются чаще на тыльной поверхности кистей, пальцев, ладоней, реже — на стопах, лице, веках, красной кайме губ, волосистой части головы (рис. 1). Представляют собой плоские или возвышающиеся над кожей узелки невоспалительного характера от 2-х до 10 мм. Поверхность неровная, бугристая, гиперкератотическая, покрыта сосочками или ворсинками. Цвет нормальной кожи или грязно-серый. Бородавки обычно безболезненны.
Подошвенные бородавки: представляют собой ограниченный гиперкератоз с чёткими границами, желто-серого цвета. (рис. 2). В центральной части обнаруживают ворсинчатый стержень. При надавливании и ходьбе появляется сильная боль. Локализуются чаще всего на подошвах.
Плоские бородавки: локализуются чаще на лбу, щеках, вокруг рта, на шее, реже — на других частях туловища (рис. 3 а, б). Они имеют вид множественных или диссеминированных плоских чечевицеподобных или полигональных папул бледно-розового или желтовато-коричневого цвета, плотноватой консистенции. Поверхность гладкая. Встречаются также нитевидные и плоские бородавки на слизистых оболочках.
Папилломатоз гортани: наиболее частая локализация — передняя треть голосовых связок. Имеют вид бородавчатых образований розовато-красного цвета с мелкозернистой поверхностью на тонкой ножке. Чаще всего это мягкие папилломы. Клинически папилломы гортани проявляются осиплостью голоса, вплоть до полной афонии. Папилломы на длинной ножке, при попадании в просвет голосовой щели, могут вызвать внезапную смерть ребёнка от асфиксии [5].
ДИАГНОСТИКА
Для диагностики ВПЧ-инфекции важно проведение гистологических исследований, с помощью которых можно видеть цитопатический эффект ВПЧ. О репликации вируса известно очень мало. Полагают, что вирус заражает базальные клетки эпителия, трансформирует их, клетки начинают делиться, в результате чего образуется папиллома. В этих
Рис. 1. Вульгарные бородавки
Рис. 2. Подошвенные бородавки
Рис. 3 а, б. Плоские бородавки
ь
А т Ж
Таблица 2. Лабораторные методы обнаружения ДНК ВПЧ
Клинические проявления Типы ВПЧ
Кожные проявления
Подошвенные бородавки 1, 2 ,4
Обычные бородавки 2, 4, 26, 27, 29, 57
Плоские бородавки 3, 10, 28, 49
Бородавки Бютчера 7
Бородавчатая эпидермодисплазия 5, 8, 9, 10, 12, 15, 19, 36
Небородавчатые кожные поражения 37, 38
Поражение слизистых гениталий 6, 11, 16, 18, 33, 35, 39, 42-45 ,54-59, 66-70
Поражение слизистых не гениталий 2, 6, 11, 16, 18, 30
Категории методов Название методов
Неамплификационные дот-блот, саузерн-блот гибридизация, гибридизация in situ
Амплификационые ПЦР, ЛЦР
Сигнальные амплификационные система гибридной ловушки
пролиферирующих клетках вирусные частицы либо не образуются, либо находятся в небольшом количестве. ВПЧ интенсивно размножаются в кератинизирующихся клетках по мере оттеснения их к поверхности эпителия [3]. При изучении препаратов, окрашенных по Папаниколау, опредёлен специфический комплекс признаков, характеризующих ядро и цитоплазму эпителиальных клеток (койлоцитарная атипия клеток), обусловленных цитопатическим действием [6, 7]. Специфической клеткой-мишенью для этой инфекции является койлоцит, представляющий собой оксофильно окрашенную клетку эпителия с чёткими границами, ясно выраженной пе-ринуклеарной зоной просветления и многочисленными вакуолями в цитоплазме [8]. Предполагается, что изменения этих клеток являются следствием репродукции вируса, вызывающего нарушения метаболизма, приводящих к их частичному некрозу с образованием баллоноподобных клеток [3]. В гистологических препаратах при данной инфекции также отмечаются акантоз, пролиферация базальных клеток, метаплазия, гиперкератоз, паракератоз, дискератоз поверхностных слоев эпителия, наличие митозов.
В лабораторной диагностике ВПЧ используются исключительно ДНК-методы (табл. 2).
ЛЕЧЕНИЕ
Терапия ВПЧ-инфекции, особенно в детском возрасте, представляет определённые трудности. Учитывая тот факт, что специфических противовирусных препаратов, проникающих сквозь вирусную оболочку и разрушающих его
структуру, на сегодняшний день не существует, принято считать, что полного устранения вируса из организма достичь невозможно. Единственным методом системного лечения папилломавирусной инфекции является применение иммунокоррегирующих препаратов, которые позволяют повысить защитные функции собственного организма и тем самым устранить клинические и субклиниче-ские проявления заболевания.
В последние годы в лечении вирусных заболеваний широко используются экзогенные интерфероны, но в связи с тем, что они аллергенны и токсичны, их применение в педиатрической практике противопоказано. Наиболее безопасными являются препараты, стимулирующие синтез собственных (эндогенных) интерферонов, они не вызывают такого рода побочных эффектов, так как синтез индуцированного интерферона при использовании препаратов-индукторов лимитируется регуляторными механизмами, не допускающими избыточное накопление интерферона в организме [9, 10]. Некоторые, наиболее распространённые препараты, которые применяются в педиатрической практике, представлены в табл. 3.
Среди топических методов терапии широко распространённым и оправданным является деструктивный метод. Однако не все ниже перечисленные деструктивные методы терапии ВПЧ-инфекции могут быть использованы для лечения детей. Из имеющихся методов нужно выбрать наиболее безболезненный, атравматичный, короткий по длительности воздействия, с наименьшими побочными эффектами (табл. 4).
У детей предпочтительно применять следующие методы деструкции.
Лазеротерапия. Достаточно эффективным и безопасным методом является иссечение бородавок с помощью лазера. Сообщается об опыте применения СО2-лазерной терапии при иссечении бородавок у детей. Данный метод является относительно атравматичным и эффективным. У большинства больных излечение наступает после первого сеанса. Однако метод широко не распространён из-
Таблица 3. Интерфероны, применяемые в педиатрической практике
53
Препарат Международные непатентованные наименования Действие препарата Форма выпуска Способ применения
Виферон рекомбинантный интерферон альфа-2Ь, мембраностабилизирующие препараты и основа антивирусное антипролиферативное иммуномодулирующее свечи 1 свеча 3 раза в день 5 дней (2-3 курса)
акридонуксусная кислота, двуспиральная,искусственная РНК-полиинозиловая/ полиуридиловая кислота
Циклоферон противовирусное противовоспалительное иммуномодулирующее таблетки, раствор для в/м введения 6-10 мг/кг массы тела на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17 день*
Амиксин (противопоказан до 7 лет) тилорон противовирусное иммуномодулирующее таблетки (по 60 мг) 1 таблетку 1 раз в день 3 дня
Ликопид синтетический аналог глюкозаминилмурамилдипептида иммуномодулирующее таблетки 1 таблетка 3 раза в день 10 сут
Примечание:
* максимальная разовая доза препарата составляет 150 мг у детей от 4-6 лет, 300 мг у детей от 7-11 лет, 450 мг у детей от 12 и старше.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2006/ ТОМ 3/ № 6
Лекция
за высокой стоимости оборудования и необходимости подготовки опытного персонала [11, 12].
Плазменная коагуляция. При использовании данного метода существенно снижается время операции, тем самым уменьшается зона некроза и не превышается болевой порог. Достоинства данного метода в дешевизне, доступности, возможности применения в амбулаторных условиях, низкой опасности кровотечений. Однако при данном методе происходит выделение ДНК ВПЧ вместе с образующимся дымом, поэтому необходимо создание адекватных условий для работы — вакуум-экстракция дыма, применение защитных масок [11, 13]. Криодеструкция. Такое лечение проводится амбулаторно и не требует специальной подготовки ребёнка. Метод криодеструкции заключается в использовании жидкого азота. Основным его преимуществом можно назвать то, что разрушенная холодом ткань не удаляется, а остаётся на месте, играя роль своеобразной «повязки», покрывающей и защищающей ранку от инфицирования. Заживление криохирургических ран происходит безболезненно. Через некоторое время на месте удалённого образования появляется сухая корочка, под которой постепенно вырастает не рубцовый заменитель эпидермиса, а здоровая ткань. Всё это время ранка не нуждается в обработке, а корочку можно даже мочить через несколько часов после операции, что очень удобно, например, при удалении образований с кожи рук. На лице криодеструкцию применяют реже, так как этот метод может потребовать повторного проведения процедуры, а сроки отторжения корочки на месте операции несколько дольше, чем при удалении лазером или электрокоагуляцией [14]. Из химических методов деструкции у детей используется Солкодерм — водный раствор, в качестве активной составляющей которого являются продукты взаимодействия органических кислот (уксусной, молочной, щавелевой) и ионов металлов с азотной кислотой. Преимущества метода: действие препарата строго ограничивается местом нанесения, процесс заживления непродолжителен, осложнения редки. Данный метод практически безболезненный, проводится амбулаторно и является высокоэффективным [15].
ПРОФИЛАКТИКА
За последние 20 лет был достигнут значительный прогресс в разработке и применении ВПЧ-вакцин. Производство ВПЧ-
Физические Химические
Хирургическое иссечение азотная кислота
Электрохирургические методы трихлоруксусная кислота
Криотерапия солкодерм
Лазеротерапия
вакцин разделилось на две ветви. Профилактические вакцины предназначены для предотвращения первичного инфицирования вирусом папилломы человека при встрече с инфекцией. Профилактические вакцины являются перспективными для применения у детей. Терапевтические вакцины предназначены для предотвращения прогрессирования ВПЧ-инфекции. Одной из целью терапевтических вакцин является активирование цитотоксического ответа Т-лимфоци-тов [16]. В июне 2006 г. FDA приняло решение одобрить применение новой вакцины Гардасил у девочек и женщин в возрастной категории от 9 до 26 лет. Гардасил — квадривалет-ная профилактическая вакцина, созданная фармацевтической компанией Merck&Co. Разработка этой вакцины началась ещё в начале 1990-х годов. Эксперименты завершились клиническими испытаниями, в которых принимали участие более 23 тыс. женщин. Вакцина Гардасил направлена против четырёх (16, 18, 6, 11) типов папилломавируса, которые имеют наибольшее клиническое значение. В конце июня Консультативный комитет по иммунизации населения США рекомендовал правительству сделать вакцинацию Гардасилом обязательной для всех школьниц в возрасте 11-12 лет.
Не вызывает сомнения тот факт, что заболеваемость детей кожными формами ВПЧ-инфекции достаточно высока и отмечается её ежегодный рост во всём мире [17-19]. Достаточно часто происходит перинатальное инфицирование детей [20]. При этом папилломавирусная инфекция занимает одно из первых мест в педиатрической дерматологической практике. Но специфика проявлений ВПЧ инфекции у детей, и особенно способы их лечения, на данный момент остаются недостаточно изученными. Предложено множество методов лечения этой инфекции в педиатрии, но до сих пор идут дискуссии об эффективности и целесообразности применения того или иного метода в детском возрасте [21, 22].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Вознесенская И.А. Папилломы верхних дыхательных путей. — 1974. — С. 63-91.
2. Gross G., Jablonska S., Pfister H. at al. Genital Papillomavirus Infections Modern Diagnosis and Treatment. — Spinger-Verlag, 1990. — 449 p.
3. Васильев М.М., Богатырёва И.И., Котова Л.К. Современные аспекты папилломавирусной инфекции урогенитального тракта. — М., 1999.
4. Башмакова М.А., Савичева А.М. Папилломавирусная инфекция. Пособие для врачей. — М., 2003.
5. Левин М. Скрытые инфекции. СПб, 2002.
6. Bodo M., Dobrossy L. // Oncol. — 1987. — V. 14. — Р. 71-78.
7. Gupta J.W., Gupta PK. Ada Cytol. — 1987. — V. 36 (I). — Р. 1-5.
8. Alvarez S. Rev. Obstel Gynecol Venerol. — 1988. — V. 48(3). — Р. 124-125.
9. Туркин В.В. Применение новых иммунотропных и антиокси-дантных средств в терапии гриппа и ОРЗ. — СПб. — В. Новгород, 2000. — 72 с.
10. Шостакович-Корецкая Л.Р Циклоферон в педиатрической практике. Методические рекомендации. — Днепропетровск, 2000. — 44 с.
11. Богатырёва И.И. Современная терапия ВПЧ-инфекции // Лечащий врач. — 2001. — № 4.
12. Johnson PJ., Mirzai T.H. Carbon dioxide laser ablation of anogenital condyloma acuminate in pediatric patients. Ann Plast Surg. — 1997. — V. 39, № 6. — Р 578-582.
13. Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А., Богатырёва И.И. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта: диагностика и комбинированный метод лечения. Пособие для врачей МЗ РФ. — М., 1996.
14. Богатырева И.И. Методы удаления доброкачественных новообразований кожи // Журн. новости косметики. — 2004.
15. Соловьев А.М. Консервативная терапия поражений, вызванных папилломавирусной инфекцией // Лечащий врач. — 2003. — № 7.
16. Kahn J.A. Vaccination as a prevention strategy for human papillomavirus-related diseases // Journal of Adolescent Health. — 2005. — V. 37. — P 10-16.
17. Нурмухаметова Е. Инфицирование папилломавирусами в перинатальном периоде // РМЖ. — 1997. — Т. 5, № 6.
18. Kilkenny M., Marks R. The descriptive epidemiology of warts in the community // Australas J. Dermatol. — 1996. — V. 37, № 2. — Р 80-86.
19. Schmidt L.M. Warts: their diagnosis and treatment // Pediatr Ann. — 1976. — V. 5, № 12. — Р 782-790.
20. Watts D.H., Koutsky L.A., Holmes K.K. at al. Low risk of perinatal transmission of human papillomavirus: results from a prospective cohort study // Am J. Obstet. Gynecol. — 1998. — V. 178(2). — P. 365-373.
21. Kimberlin D.W. Antiviral therapies in children: has their time arrived? // Pediatr. Clin. N. Am. — 2005. — V. 52. — P 837-867.
22. Schachner L., Ling N.S. Press S. A statistical analysis of a pediatric dermatology clinic // Pediatr. Dermatol. — 1983. — № 1. — P 157-164.
