CC BY
45
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
РАБОТЫ
О Е. Б. Авалуева, 2009 г
УДК 616.348-002.54-08.357.453-06:616.992.282
Е. Б. Авалуева
ОСОБЕННОСТИ КАНДИДОЗ-НОГО ДИСБИОЗА КИШЕЧНИКА У ПАЦИЕНТОВ С ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕЧЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКО-СТЕРОИДАМИ В СХЕМАХ СТАНДАРТНОЙ ТЕРАПИИ
Кафедра пропедевтики внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии и эндоскопии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии имени И. И. Мечникова
ВВЕДЕНИЕ
Язвенный колит представляет в настоящее время серьезную медико-социальную проблему, поскольку болеют чаще лица молодого, наиболее трудоспособного возраста (средний возраст заболевших - 20-40 лет), болезнь характеризуется прогрессированием, непредсказуемостью периодов обострения [1].
В настоящее время для лечения неспецифического язвенного колита (ЯК) в стадии обострения применяются схемы противовоспалительной и/или иммуносупрессив-ной терапии, включающие кортикостероидные гормоны (ГКС), препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), иммуносупрессанты и препараты биологической терапии, рассматриваемые в качестве альтернативного лечения, особенно при терапии резистентных к стандартному лечению и стероидозависимых формах ЯК. Применяют ГКС, как правило, в сочетании с препаратами 5-АСК. ГКС могут назначаться парентерально, перорально и ректаль-но в виде свечей или микроклизм.
Недостатком схем лечения ЯК являются большое число противопоказаний и осложнений, особенно связанных с длительным приемом ГКС. Снижение дозы пред-низолона и сохранение небольшой поддерживающей дозы занимает определенный период времени, так как при экзогенном введении ГКС внезапное прекращение приема часто способствует развитию острой надпочечниковой недостаточности [1, 3, 6]. При этом учащается и/или еще более усугубляется развитие осложнений терапии. В случае длительной терапии ГКС побочные эффекты возникают при применении любой дозы.
Кандидоз слизистых оболочек органов пищеварения является одной из наиболее частых микотических инфекций у пациентов ЯК, получающих ГКС длительно.
Клинически феномен роста грибов в кишечнике может представлять собой либо носительство, либо неинва-зивный микотический процесс (специфический дисби-оз), либо инвазивный кандидоз, причем иногда эти отдельные клинические формы представляют собой соответствующие этапы развития кандидозной инфекции [5]. Подробнее характеристики данных форм представлены в табл. 1.
У пациентов, получающих ГКС для лечения язвенного колита, риск развития кандидозного дисбиоза кишечника значительно возрастает при длительной терапии ГКС. Колонизация кишечника микромицетами может в ряде случаев привести к кандидемии, особенно при наличии следующих факторов риска: массивная колонизация кишечника Candida spp, гипохлоргидрия желудка, первичное повреждение кишечника, снижение кишечной перистальтики, цитотоксическая химиотерапия [5].
Считается, что нарушения кишечной микрофлоры встречаются у 90-100 % больных с заболеваниями внутренних органов, в том числе хроническими воспалительными заболеваниями кишечника [4]. На фоне длительного лечения ГКС увеличение представителей условно-патогенной флоры в кишечнике способствует возникновению так называемого эффекта «quorum sensing» (QS), или «чувство кворума» [7], что может ухудшать течение основного заболевания, способствовать в условиях индуцированной иммуносупрессии более частым рецидивам, активизации эндогенных инфекций различной этиологии и поражению внутренних органов, в частности, грибами рода Candida через транслокацию инфекта из поврежденной слизистой оболочки кишечника [8]. Не вызывает сомнения, что сопутствующие изменения в составе микробиоценоза толстого кишечника ухудшают течение основного заболевания, чаще наступают рецидивы и варианты осложненного течения заболевания.
Для диагностики кандидоза, впрочем, равно как и для любой другой оппортунистической инфекции, важно не только продемонстрировать возбудитель, но и доказать его участие в патологическом процессе. Один из принципиальных критериев диагноза оппортунистической инфекции - нарушения в системе антимикробной резистентности, а для рассматриваемой нами формы пораже-
Таблица
Клинические проявления роста микромицетов Candida spp в кишечнике
Клинический вариант
Кандидоносительство
Дисбиоз кишечника с избыточным ростом
Candida spp
Кандидозный колит
Основной патогенетический признак
Транзиторность
Персистирующий избыточный рост микромицетов в просвете кишечника на фоне дефицита нормобиоты Трансформация гриба в псевдомицелий и инвазия оболочек кишечника на фоне иммунодефицита
Примеры группы риска
До 65-80 % популяции
Терапия антибиотиками, острые кишечные инфекции, нарушения питания
СПИД, использование системнодействующих кортикостероидных средств, химиотерапия и радиотерапия рака, инсулинозависимый сахарный диабет, генетически-детерминированные иммунодефициты
ния - это дефицит нормальной микрофлоры, естественного конкурента микромицетов. Для кандидозного поражения кишечника характерно снижение количества представителей лактобацилл, бифидофлоры, изменения в составе E. Coli [5].
Выявление и последующее лечение кандидозного дис-биоза кишечника как предиктора развития кандидемии в настоящее время является актуальной задачей, особенно у пациентов, нуждающихся в длительной иммуносуп-рессивной терапии.
Для селективной деконтаминации кишечника от микро-мицетов рода Candida назначают нистатин и натамицин (Пимафуцин). В отличие от азоловых антимикотиков, нистатин и натамицин (Пимафуцин) практически не резор-бируются в кишечнике. Это их свойство, с одной стороны, делает лечение относительно безопасным. С другой стороны, отсутствие резорбции обуславливает стабильно высокую концентрацию нистатина и натамицина (Пи-мафуцина) именно в просвете кишечника. Самым частым нежелательным эффектом при назначении этих средств является раздражение слизистых оболочек и обусловленная этим тошнота и диарея. В отличие от нистатина, подобные нежелательные эффекты у натамицина выражены в меньшей степени. Натамицин (Пимафуцин) разрешен для применения у беременных, кормящих, новорожденных, а также при язвенной болезни и панкреатите. Натамицин (Пимафуцин) назначают в таблетках взрослым по 100 мг четыре раза в день. Курсы лечения длительностью 5-10 дней обычно приводят к элиминации дрожжеподобных грибов из кишечника.
МАТЕРИАЛ
И
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование было проведено на базе клиники гастроэнтерологии кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии СПбГМА им. Мечникова.
Под наблюдением находились 50 пациентов язвенным колитом. Диагноз заболевания был верифицирован эндоскопически и гистологически. Средний возраст пациентов составил 37,9±7,5 года. Соотношение мужчин и женщин - 29:21. 30 пациентов получали курс лечения ГКС не менее 3-х последовательных недель в связи с обостре-
Таблица 2
Выявление избыточного роста грибов рода Candida в бактериограмме фекалий
у пациентов ЯK
Показатель Не получающие ГКС, N=6 Получающие ГКС, N=30
до лечения после лечения до лечения после лечения
Выявление избыточного роста 20 % 0 % 100 % 13 %
грибов в кале у обследуемых
Количество Candida spp (посев 3,98 0,47 * 5,16 3,09*
кала), средние значения
Выявленный вид грибов Candida Candida Candida Candida Candida
spp при посеве кала albicans albicans albicans, albicans
Candida
tropicalis,
Candida
crusei
Степень адгезии Низкая Средняя Высокая Высокая
* Р<0,05.
нием заболевания и не имели на момент включения вне-кишечных проявлений ЯК. Средний период предшествующего лечения с включением стероидов составил 25± 4 дня. У всех больных эндоскопический индекс активности (индекс Рашмилевича) [9] не превышал 2 баллов, индекс активности НЯК по шкале Майо (DAI) не был выше 6 баллов. Данная группа пациентов была определена как основная лечебная группа. 20 пациентов ЯК, получающих только 5АСК, но не ГКС в схемах терапии, составили группу сравнения.
Всем больным до лечения проводился стандартизированный расспрос и микробиологическое исследование фекалий на дисбактериоз. Посев кала на дисбактериоз выполняли на кафедре микробиологии СПбГМА им. Мечникова с применением аэробной и анаэробной техники. В случае выявления колоний Candida spp в кале проводилось их типирование на хромогенных средах и определение адгезивной активности к клеткам буккаль-ного и кишечного эпителия. При выявлении признаков кандидозного дисбиоза пациентам дополнительно к проводимой терапии назначали препарат натамицин (Пима-фуцин) 100 мг 4 раза в день 10 дней. Через 12-14 дней от начала наблюдения все исследования повторяли. Все больные были проинформированы о целях назначения данного препарата и добровольно подтвердили согласие его использования.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При анализе субъективных данных, полученных при расспросе пациентов, выявлено наличие у всех обследуемых признаков кишечной диспепсии (урчание, вздутие живота, флатуленция). 50 % пациентов, получающих ГКС, и 20 % представителей группы сравнения предъявляли жалобы на зуд различной локализации, перианальный зуд беспокоил 53 % пациентов основной группы и 30 % пациентов группы сравнения.
У пациентов, получающих ГКС в схемах терапии, при анализе микробиологического исследования фекалий грибы рода Candida были выявлены у всех пациентов (100 %), у 60 % пациентов данные представители определялись в значительном количестве (более 4-Lg КОЕ/г) и были диагностически значимы, у 40 % пациентов рост колоний не превышал 4-Lg КОЕ/г. Средние количественные значения грибов рода Candida превышали нормативные (верхняя референтная граница 4-Lg КОЕ/г) и составили 5,16- Lg КОЕ/г. Было проведено типи-рование видов грибов на хромогенных средах. Грибы вида Candida albicans выявлялись при бактериологическом исследовании только в '/3 случаев, в 2/3 обнаружены виды грибов не-Candida albicans. При анализе адгезии клеток гриба к клеткам кишечного эпителия у пациентов, принимающих ГКС, вы-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
РАБОТЫ
явлена высокая степень адгезии, которая не зависела от их видовой принадлежности. При сравнении этих данных с данными, полученными при обследовании пациентов ЯК, не получающих ГКС, а принимающих только препараты 5АСК, грибы были обнаружены в 30 % случаев, избыточный рост выявлен у 20 %, во всех случаях определялся вид Candida albicans, а степень адгезии грибов к эпителию кишечника была низкой. В табл. 2 показаны результаты обследования двух групп пациентов ЯК, получающих и не получающих стероиды в схемах терапии.
При анализе посева кала на дисбактериоз у пациентов, получающих ГКС, были выявлены следующие изменения: отмечалось снижение уровней бифидобактерий, лактобактерий, бактероидов, кишечной палочки с нормальными ферментативными свойствами, увеличение количества эширихий с измененными свойствами, появление различных представителей условно-патогенной флоры. У пациентов определялись в значительном количестве представители условно-патогенной флоры (УПМ) - преобладали Proteus vulgaris (выявлен у 28 %), Enterobacter agglomerans (выявлен у 40 %), Enterococcusfaecalis (выявлен у 28 %). У 60 % пациентов были выявлены сочетания различных представителей УПМ двух-трех видов. У всех больных (100 %) количество E. coli с нормальной ФА было снижено (среднее значение - 0,67±1,18 -Lg КОЕ/г). У всех больных (100 %) наблюдали появление E. coli со сниженной ФА.
На рисунке показан состав представителей кишечного биотопа у обследованных пациентов ЯК, получающих ГКС.
У пациентов группы сравнения изменения в составе кишечного биотопа были схожими, но выражены в меньшей степени. Отмечено снижение представителей бифи-дофлоры, лактобацилл. Представители УПМ у лиц этой группы не определялись в сочетаниях, при анализе состава эширихий изменения были менее выраженными. У пациентов группы сравнения с избыточным ростом грибов Candida не выявлялись виды не-Сandida albicans.
Таким образом, у 60 % пациентов, получающих ГКС, и у 20 % пациентов, получающих только 5АСК, на основании клинико-лабораторных критериев был диагностирован кандидозный дисбиоз кишечника.
После проведенного курса лечения с помощью нере-зорбцируемого антимикотического препарата натамицин (Пимафуцин) у 87 % пациентов был достигнут терапевтический эффект. У всех пациентов уменьшились субъективные признаки кишечной диспепсии, уменьшился зуд кожи и исчез перианальный зуд. При посеве кала отмечено уменьшение презентации грибов рода Candida у 100 % пациентов. Виды грибов не-Сandida albicans не выявлены в обеих группах. Адгезивная способность грибов после проведенного лечения уменьшилась, выявлена низкая степень адгезии Candida к клеткам кишечного эпителия. Следует отметить, что у 13 % пациентов группы, получа-
ПНорма, I
□ До приема
□ После приема
Данные микробиологического исследования пациентов ЯК, получающих глю-кокортикостероиды в схеме терапии до и после приема препарата Пимафуцин
ющих ГКС, сохранялись пролиферация грибов в кишечнике (табл. 2). Вероятно, это было связано не только с высокими дозами получаемых стероидов и тяжестью течения основного заболевания, но и с высокой патоген-ностью штаммов грибов, наличием большого количества видов грибов семейства Сandida, но видов не-Candida albicans.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У пациентов ЯК, получающих терапию глюкокортико-стероидами, имеет место не только избыточная пролиферация грибов рода Candida в кишечнике, но и высокая опасность развития кандидозного дисбиоза кишечника. Обращает на себя внимание обнаруженная при микробиологическом исследовании высокая пролиферация грибов семейства Сandida, но видов не-Candida albicans. Нерезорбцируемый антимикотический препарат натамицин (Пимафуцин) является эффективным средством деконтаминации, негативно влияя на пролиферацию грибов Сandida spp, в том числе видов не-Сandida albicans.
Успешное решение первой задачи - селективной де-контаминации - у пациентов язвенным колитом требует разработки методов дальнейшей профилактики избыточного роста грибов в кишечники. Перспективным для дальнейшего лечения является оптимизация выбора пробио-тического или синбиотического препаратов, назначение которых в схемах терапии язвенного колита способствовало бы эффективной профилактике избыточной пролиферации грибов рода Сandida и кандидозного дисбиоза кишечника.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лдлер, Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Г. Адлер ; с нем. А. Шептулина. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 500 с.
пер.
2. Белоусова, Е. А. Язвенный колит и болезнь Крона / Е. А. Белоусова. - Тверь : Триада, 2002. - 128 с.
3. Ситкин, С. И. Применение топических стероидов при болезни Крона и язвенном колите / С. И. Ситкин, Т. Н. Жигалова, Е. И. Тка-ченко // Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. - 2008. - № 4. - С. 2- 6.
4. Ткаченко, Е. И. Питание, микробоценоз и интеллект человека / Е. И. Ткаченко, Ю. П. Успенский. - СПб. : СпецЛит, 2006. - 590 с.
5. Шевяков, М. А. Кандидозный дисбиоз как особая форма дис-биоза кишечника / М. А. Шевяков, Е. Б. Авалуева // Дисбиоз кишечника : руководство по диагностике и лечению / под ред. Е. И. Ткаченко, А. Н. Суворова. - СПб., 2007. - С. 63-65.
6. Belousova, E. A. Epidemiology of IBD in Russia / E. A Belousova // Inflammatory Bowel Disease, diagnostic and therapeutic strategies : Proceeding of the Falk - Symposium 154 held in Moscow, Russia, June 9-10. - 2006.
7. Hentzer, M. Pharmacological inhibition of quorum sensing for the treatment of chronic bacterial infections / M. Hentzer, M. Givskov // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - № 9. - P. 8.
8. Zakikhany, K. In vivo transcript profoling of Candida albicans ientifing a gene essential for interepithelial dissemination / K. Zakikhany [et al] // J. Cell Microbiol. - 2007. - № 9 (12). - P. 2938- 2954.
9. Rachmilewitz, D. Coated mesalaine (5-aminosalicyclic acid) versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis : a randomized trial / D. Rachmilewitz // Br. Med. J. - 1989. - Vol. 298. - P. 82-86.
10. Turunen, U. M. Long-term treatment of ulcerative colitis with ciprofloxacin : a prospective, double-blind, placebo-controlled / U. M. Turunen [et al] // J. Gastroenterology. - 1998. - Vol. 115. - P. 1072-1078.
РЕЗЮМЕ
Е. Б. Авалуева
Особенности кандидозного дисбиоза кишечника у пациентов с язвенным колитом, получающих лечение глюкокорти-костероидами в схемах стандартной терапии
Представленные результаты обследования пациентов язвенным колитом, получающих терапию глюкокортикостероидами, демонстрируют высокий риск развития кандидозного дисбиоза кишечника, являющегося предиктором развития кадидемии у данной категории пациентов. В работе показана эффективность нерезорб-цируемого в кишечнике препарата натамицин (Пимафуцин), используемого для лечения кандидозного дисбиоза для деконтаминации грибов Candida в кишечнике. Оценено влияние натамицина (Пима-фуцина) на грибы Candida spp видов не-Сandida albicans.
Ключевые слова: язвенный колит, кандидозный дисбиоз, на-тамицин, пимафуцин.
S UMMARY
E. B. Avaluyeva
Features of intestinal disbiosis associated with Candida species in ulcerative colitis patients under standard glucocor-ticosteroid therapy
The aim of the research was to study the peculiarities of intestinal tract colonization by Candida species in patients with Ulcerative Colitis. It was found that the quantity of intestinal KOE/g Candida was higher in the patients receiving steroid hormones than in the subjects without them. Natamycine (Pymafucin) - unabsorbable in the intestine - was proved to be effective for treatment of candidose disbiosis and for decontamination of Candida spp of non-Candida albicans type.
Key words: ulcerative colitis, Candida species, intestinal disbiosis, Natamycine, Pymafucin, non-Candida albicans.
© И. В. Гайворонский, Е. И. Дубовик, И. В. Крайник, 2009 г. УДК 611.92-007.246-073.756.8
И. В. Гайворонский, Е. И. Дубовик, И. В. Крайник
ВОЗМОЖНОСТИ КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ В ВЫЯВЛЕНИИ АСИММЕТРИИ ЛИЦЕВОГО ЧЕРЕПА
Кафедра нормальной анатомии Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова
ВВЕДЕНИЕ
По данным литературы, асимметрия лица обусловлена чаще всего особенностями строения мягких тканей или сосудов контрлатеральных сторон. В связи с этим мягкотканым структурам уделялось основное внимание, на них был направлен целый спектр диагностических и лечебных манипуляций [4, 7, 8]. Роль костных структур в проявлении асимметрии лица практически не изучена до сих пор [4, 6, 9, 13].
Компьютерная томография (КТ), разработанная А. Сог-так и G. НоишйеИ в 1972 г., имеет много преимуществ
в изучении тела человека [15]. Томографическое изображение обладает достаточно важным отличием от обычного теневого (рентгенологического) исследования, определяющим его значение для медицинской диагностики: возможность получения не суммарного изображения, а двумерного полутеневого изображения, в котором вид рассматриваемых структур максимально приближен к его обычному анатомическому виду. К неоспоримым достоинствам КТ относится и возможность получения третьей поперечной проекции с одновременным отображением костных и мягко-тканых структур [5, 12, 14]. Следует отметить, что применение КТ-краниометрии ограничено небольшим числом приборов, высокими эксплуатационными расходами и, следовательно, высокой стоимостью исследования.
Способность КТ-технологии различать ткани, незначительно (на 0,5 %) отличающиеся друг от друга по плотности, показывает высокую диагностическую точность метода [3]. Кроме того, имеющиеся возможности в визуализации костной ткани и программное обеспечение КТ позволяет графически построить объемное изображение лицевого черепа у живого человека [10].
Целью работы являлось изучение возможностей компьютерной томографии в выявлении асимметрии лицевого черепа.
Для реализации указанной цели потребовалась разработка комплексной программы исследования. Ее суть
