CC BY
37
Выводы
Индекс пролиферативной активности Ki67 при ЖРЛ имеет самостоятельное информационное значение и может быть использован как дополнительный фактор прогноза. Прогностическое значение уровня экспрессии Е-кадхерина и плотности микрососудов при ЖРЛ требует дальнейшего изучения.
(Результаты представлены в одноименном докладе на II Симпозиуме "Доказательная медицина — основа современного здравоохранения" 17 окт. 2003 г., г. Хабаровск.)
Литература
1. Коган Е.А., Угрюмов Д.А. // Архив патол. 2002. №1. С. 33-37.
2. Коган Е.А., Швец С.И., Коваленко В.Л. и др. // Архив патол. 2004. № 6. Т. 66. С. 33-39.
3. Степанова Е.В. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров при немелкоклеточном раке легкого: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2002.
4. Barbareschi M. et al. // Am J Clin Pathol. 1994. Vol. 102(2), P. 171-175.
5. Carvalho P. et al. // Jon J Clin Oncol. 2000. Vol. 30(11), P. 478-486.
6. Demarchi M. et al. // Mod Pathol. 2000. Vol.13(5), P. 511-520.
7. Heimann R. et al. // Cancer Reserch. 2000. Vol. 60(15), P. 298-304.
8. Lim S. et al. // J Corean Med Sci. 2000. Vol.
15, P. 501-506.
9. Minami K., Saito Y., Imamura H., Okamura
A. // Lung Cancer. 2002. Vol.38(l), P. 51-57.
10. Pezzella F. et al. // European Journal of Cancer. 1996. Vol.32A, P. 2494-2500.
11. Terasaki H. et al. // Am J Surg Pathol. 2003. Vol.27(7), P. 937-951.
12. Vermulean P.B. et al. // European Journal of Cancer. 2002. Vol.38, P. 1564-1579.
□ □□
УДК 616. -006.446 - 007
О.В. Смирнова, А.А. Савченко, В.Т. Манчук, В.И. Москов
ОСОБЕННОСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ ОСТРОГО НЕЛИМФОБЛАСТНОГО И ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗОВ
ГУ "НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН",
Клиническая больница № 1, г. Красноярск
Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний крови [1, 5]. Наибольшую актуальность вызывает изучение больных острым нелимфобластным и острым лимфобластным лейкозами, так как в последнее время увеличилось количество случаев этих заболеваний [2, 6]. Многочисленные проведенные исследования посвящены изучению клинических и лечебных аспектов ведения этих больных [5-7]. Однако остаются малоизученными многие патогенетические аспекты данной патологии. В частности, недостаточно исследованы иммунологические механизмы, способствующие возникновению осложнений, не оценена их роль в прогрессировании гемобластозов. Все это определяет чрезвычайную актуальность дальнейшего изучения патогенеза острого нелимфобластного и острого лимфобластного лейкозов с позиций механизмов иммунореактивности.
Целью исследования явилось изучение особенностей состояния клеточного и гуморального имму-
нитета у больных на разных стадиях острого нелимфобластного и острого лимфобластного лейкозов.
Материалы и методы
В исследование были включены 122 пациента в возрасте 35-65 лет, поступившие в гематологическое отделение Краевой клинической больницы № 1 г. Красноярска. Из них у 68 (35 женщин и 33 мужчин) диагностировался острый нелимфобластный лейкоз и у 54 больных (27 женщин и 27 мужчин) -острый лимфобластный лейкоз. Из 68 больных острым нелимфобластным лейкозом у 24 была первая атака, 34 пациента были в стадии полной ремиссии после проведенного лечения, и у 10 больных наблюдался повторный рецидив. Из 54 пациентов острым лимфобластным лейкозом у 24 больных диагностировалась первая атака, у 26 больных наблюдалась полная ремиссия после проведенного лечения, и у 6 больных регистрировался повторный рецидив. Ремиссия характеризовалась обнару-
жением в пунктате костного мозга не более 5% властных клеток, или общее количество лимфоидных клеток менее 30%, из них бластных клеток менее 5%. В крови больных при ремиссии выявлялось лейкоцитов не менее 1,5х109/л, а тромбоцитов не менее 1хЮ9/л, внекостно-мозговые лейкозные про-лифераты отсутствовали [2].
Половой и возрастной особенности больных острыми лейкозами в зависимости от стадии заболевания не выявлялось. В исследование были отобраны больные острым лимфобластным лейкозом, получающие терапию только по программе CALGB. Больные острым нелимфобластным лейкозом для индукции ремиссии получали лечение по программе 7+3, для консолидации — НАМ и для поддерживающей терапии — 5+2. Все программы противоопухолевой химиотерапии выполнялись по стандартному классическому протоколу. В качестве контроля обследовано 106 здоровых лиц (56 женщин и 50 мужчин) аналогичного возраста.
Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови оценивали с помощью метода непрямой иммунофлуоресценции с использованием моноклональных антител к CD3, CD4, CDS, CD
16, CD 19, HLA-DR (TOO "Сорбент", г. Москва). Дополнительно вычислялись иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+), лейко-Т-клеточный (лейко-циты/СОЗ'), лейко-В-клеточный индекс (лейкоциты/CD 19*) и индекс активации Т-лимфоцитов (HLA-DR+/CD72+) [3, 4]. Концентрация иммуноглобулинов класса А, М и G в сыворотке определяли иммуноферментным методом. Оценка клеточного и гуморального иммунитета проводилась при поступлении больных до начала патогенетического лечения. Для всех полученных данных определяли среднее арифметическое значение (X) и ошибку средней арифметической (т). Проверку гипотезы о статистической достоверности выборок проводили критерием Манна-Уитни с помощью пакета прикладных программ SPSS 10,0.
Результаты и обсуждение
Средняя продолжительность болезни острым нелимфобластным лейкозом составила 1,4±2,9 г., острым лимфобластным лейкозом — 1,2±2,6 г. При исследовании особенностей иммунного статуса больных острым нелимфобластным лейкозом (табл. 1) и острым лимфобластным лейкозом (табл. 2) на разных стадиях обнаружена иммунная недостаточность, характеризующаяся отличающимся от контрольного диапазона уровнем концентрации и соотношением популяций и субпопуляций лимфоцитов и фракций иммуноглобулинов. При этом независимо от формы острого лейкоза наименьшие изменения иммунного статуса выявлены при первичной атаке, более выраженные при повторном рецидиве заболевания и наиболее значимые на стадии ремиссии. Так, независимо от формы острого лейкоза при первичной атаке снижается количество лейкоцитов и NK-клеток, а также отмечается повышенное содержание HLA-DR+-клеток. Необходимо отметить, что HLA-DR-рецеп-тор экспрессируется на всех В-лимфоцитах и активированных Т-лимфоцитах [6, 10].
Резюме
Исследовано состояние иммунного статуса у 68 больных острым нелимфобластным лейкозом и у 54 больных острым лимфобластным лейкозом. У больных острыми лейкозами на всех стадиях заболевания выявляются нарушения иммунного статуса. Наиболее выраженные нарушения иммунного статуса у больных острым нелимфобластным лейкозом обнаружены на стадиях ремиссии и рецидива заболевания, тогда как у больных острым лимфобластным лейкозом - только при ремиссии заболевания. Установлено, что восстановление параметров клеточного иммунитета в ремиссии острого лимфобластного лейкоза происходит быстрее, чем при остром нелимфобластном лейкозе. Различия в состоянии иммунного статуса на стадиях первичной атаки и повторного рецидива в большей степени характеризуют иммунопатогенетические аспекты острых лейкозов.
O.V. Smirnova, A .A. Savchenko, V.T. Manchouk, V.I. Moscov
THE PECULIARITIES OF IMMUNE STATUS IN PATIENTS, DEPENDING FROM STAGE ACUTE ALYMPHOBLASTIC AND ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA
Institute of Medical Problems of the North, Siberian
Division, Russian Academy of Medical Sciences, Regional Clinical Hospital № 1, Krasnoyarsk
Summary
We examined state of immune status in 68 patients acute alymphoblastic leukemia and in 54 patients acute lymphoblastic leukemia. Patients acute leukemia in all disease's stages had immune status disturbances. The most important immune status disturbances in patients acute alymphoblastic leukemia were revealed during remission and recurrence, but patients acute lymphoblastic leukemia had them only in remission. We established, that repayment of cell immunity parameters in patients acute lymphoblastic leukemia was quicker than in patients acute alymphoblastic leukemia. The differences in immune status state in first attack and secondary recurrence characterize immunopathogenetic aspects acute alymphoblastic and acute lymphoblastic leukemia.
Чтобы определить, с какой клеточной популяцией связано увеличение НЕА-ОИ+-лимфоцитов, мы вычисляли индекс активации Т-лимфоцитов. Установлено, что на данной стадии заболевания величина индекса активации Т-лимфоцитов повышена только у больных острым лимфобластным лейкозом. Следовательно, если у больных острым нелимфоб-ластным лейкозом при первичной атаке повышение количества HLA-DR+-клeтoк связано с популяцией В-лимфоцитов, то у больных острым лимфобластным повышенное количество клеток с НЬА-ОН-ре-цептором определяется увеличением содержания активированных Т-лимфоцитов. ИК-клетки являются основной популяцией лимфоцитов, осуществляющей иммунитет против раковых и лейкозных клеток [7-9]. По-видимому, недостаточность функционирования МК-клеток может являться одной из причин развития острого лейкоза. Причем недостаточность
Особенности состояния клеточного и гуморального иммунитета у больных на разных стадиях нелимфобластного лейкоза (М±ш)
Показатели Здоровые, п=106 Атака, п=24 Ремиссия, п=34 Рецидив, 11=10
Лейкоциты, 10s/л 6,40±0,16 5,35*0,73 0,1> р,>0,05 4,52*0,38 р,<0,001 3,90*0,82 Р,<0,01
Лимфоциты, % 38,5*0,8 48,0+6,0 р <0,01 27,7*1,4 р,2<0,001 40,6*9,3 р3<0,05
СТО*, % 66,6*0,6 66,6±2,5 55,7*2,3 р,<0,001; р2<0,05 59,4*1,4 р,<0,05
CD4*, % 41,5*0,8 38,5±2,4 34,3*1,7 р, <0,001 36,7*3,8
CD8*, % 2б,б±0,7 24,9±1,3 23,8*1,4 21,7*3,8
CD16*, % 19,5*0,5 13,4*1,6 р <0,001 14,4*1,5 р <0,001 10,3*1,9 р<0,001
CD72\ % 12,5*0,4 9,3±1,1 р <0,01 10,9*1,05 0,1>р>0,05 8,0* 1,1 р,<0,01
HLA-DR*, % 15,9*0,5 20,6*2,9 р <0,01 16,8*1,4 8,9*1,3 Р,,л<0.01
Лейкоциты /СПЗ* 4,27±0,09 2,94*0,25 р,<0,001 6,70*0,36 р12<0,001 6,48*1,31 р)<0,001; р2<0,05
Лейкоциты /'CD72f 22,08*0,81 44,41*9,33 р,<0,001 46,93*5,21 р,<0,001 29,34*4,21 р, 3<0,05
HLA-DRVCD72* 1,23±0,05 1,39*0,15 1,62*0,17 р,<0,01 1,12*0,28
CD4VCD8* 1,51±0,04 1,43*0,09 1,58*0,10 1,40*0,19
It А, г/л 2,23±0,08 2,56*0,42 2,31*0,30 1,41*0,42 Р,з<0-°5
Ig М, г/л 1,20*0,06 1,13*0,16 1,39*0,17 0,98*0,29
Ig G, г/л 10,94±0,32 29,06*3,54 р,<0,001 11,97*2,02 р2<0,001 6,06*0,80 р, 2<0,001; р3<0,05
Ig A/CD72*, нг/кл. 8,65*0,71 8,77*1,86 54,49*12,90 р12<0,05 7,08*2,60 р3<0,01
Ig M/CD72+, нг/кл. 7,39*0,78 4,52*0,75 17,86*3,17 р12<0,01 14,52*5,44 Р|.2<0,05
IgG/CD72+, нг/кл. 39,43*2,33 347,85*90,52 р,<0,001 144,43+25,06 р,<0,001 57,59*18,75 р23<0,05
содержания данной популяции лимфоцитов выявляется на всех стадиях острых лейкозов, тогда как при повторном рецидиве заболевания их минимальное количество.
Особенностью клеточного иммунитета при первичной атаке острого нелимфобластного лейкоза является повышение относительного содержания лимфоцитов в крови, снижение количества В-лим-фоцитов с соответствующим увеличением величины лейко-В-клеточного коэффициента и понижением величины лейко-Т-клеточного коэффициента. Сниженное количество В-лимфоцитов также характеризуется изменением их функциональной активности: увеличением уровня относительного синтеза ^ А и снижением уровня относительного синтеза ^ М. Особенностью состояния клеточного звена иммунной системы при первичной атаке острого лимфобластного лейкоза является увеличение величины лейко-Т-клеточного коэффициента, снижение относительного содержания Т-лимфоцитов и величины иммунорегуляторного индекса за счет пониженного уровня фракции Т-хелперов/индукторов и повышения количества СВ8+-клеток. Со стороны гуморального иммунитета у больных данной группы выявляется повышенный синтез ^ в В-лимфоцита-ми и, соответственно, увеличение концентрации дан-
ного класса иммуноглобулина в сыворотке крови. Между тем отрицательные взаимосвязи количества костно-мозговых бластных клеток с содержанием в крови Т-лимфоцитов и Т-хелперов/индукторов характеризует угнетение состояния клеточного иммунитета с повышением степени тяжести острого лимфобластного лейкоза.
На стадии ремиссии состояние клеточного звена иммунной системы практически не различается у больных острыми не лимфобластным и лимфобластным лейкозами и характеризуется снижением содержания всех исследуемых популяций и субпопуляций лимфоцитов крови. Со стороны гуморального иммунитета выявлены менее выраженные изменения. Так, у больных острым нелимфобластным лейкозом выявляется снижение концентрации ^ в и уровня относительного синтеза А. В то же время у больных острым лимфобластным лейкозом при снижении содержания В-лимфоцитов в крови повышается их функциональная активность, что характеризуется значительным повышением уровней относительного синтеза 1% А, ^ М и 1% С. Подобное состояние иммунного статуса определяется ци-тостатической терапией, которая в наибольшей степени вызывает угнетение клеточного звена иммунитета.
Особенности состояния клеточного и гуморального иммунитета у больных на разных стадиях лимфобластного лейкоза (М±т)
Показатели Здоровые, n=106 Атака, n=22 Ремиссия, n=26 Рецидив, n-6
Лейкоциты, 109/л 6,40±0,16 4,11+0,66 p<0,01 5,89±0,44 p2<0,05 5,19±0,97
Лимфоциты, % 38,5±0,8 43,2±5,3 23,9±1,9 p,2<0,01 50,2±13,3 p3<0,01
CD3*, % 66,6±0,6 54,8±3,9 p<0,01 54,4±1,9 p,<0,001 61,0*1,0 p,<0,05
CD4+, % 41,5±0,8 36,0±3,4 p(<0,05 36,9±0,91 p<0,01 33,8±8,2
CD8\ % 26,6±0,7 31,0+1,7 p,<0,01 22,4±1,4 Ри<0.05 24,8±5,4
CD16+, % 19,5±0,5 21,23±2,85 20,0+2,3 5,7+2,2 p,2,<o.oi
CD72*, % 12,5±0,4 13,9±1,9 10,2+1,3 p<0,05 9,3±4,9 p,<0,05
HLA-DR\ % 15,9±0,5 22,8±3,5 p<0,01 16,0±2,2 p2<0,05 11,0±4,6
Лейкоциты / С D3+ 4,27±0,09 5,06±0,61 p,<0,05 9,52±1,30 P, <0,01 5,55*1,16 p13<0,05
Лейкоциты / CD72+ 22,08±0,81 20,58+4,59 105,68±24,28 P, <0,01 104,4+52,58 P,2<0,05
HLA-DRVCD72* 1,23*0,05 1,62±0,09 p<0,01 1,78+0,20 p,<0,001 6,19±2,09 p,<0,01
CD4VCD8+ 1,51+0,04 1,26+0,08 p,<0,05 1,61±0,10 p2<0,05 1,30±0,31
Ig А, г/л 2,23±0,08 1,81±0,26 2,19±0,37 0,72+0,09 Р,.2Л<0-05
Ig M, г/л 1,20±0,06 1,48+0,25 1,10dt0,14 0,40+0,05 р,л<0,01;0,1>р2>0,05
Ig G, г/л 10,94±0,32 18,42+2,86 7,30±0,52 pu<0,01 7,32±1,25 p, 2<0,05
Ig A/CD72*, нг/кл. 8,65±0,71 15,24±4,47 p<0,05 5,15±1,02 pu<0,05 15,96±7,61 p3<0,05
Ig M/CD72*, нг/кл. 7,39+0,78 4,12±1,02 p<0,05 6,53±1,29 15,9l±7,08 p12<0,05
Ig G/CD72*, нг/кл. 39,43±2,33 50,18+9,96 40,24*4,32 119,3±52,76 Pt.2.3<0’05
В то же время, на стадии ремиссии данных форм острого лейкоза значительно различается система взаимосвязей между содержанием костно-мозговых бластов и параметрами иммунного статуса. Так, если у больных острым нелимфобластным лейкозом с увеличением уровня костно-мозговых бластов снижается содержание Т- и В-лимфоцитов, при увеличении величины индекса активации Т-лимфоцитов, то у больных острым лимфобластным лейкозом при повышении количества костно-мозговых бластных клеток содержание Т-лимфоцитов также повышается, но при снижении уровня НЬА-ВИ4-клеток и величины индекса активации Т-лимфоцитов. По-видимому, цитостатическая терапия при остром не лимфобластном лейкозе в большей степени повреждает лимфоцитарный росток, что характеризуется продолжением снижения величин клеточного иммунитета уже при восстановлении содержания бластных клеток в костном мозге. При остром лимфоцитарном лейкозе восстановление содержания костно-мозговых бластов соответственно сопровождается восстановлением показателей клеточного иммунитета.
Значительно различается состояние иммунного статуса при повторном рецидиве острого не-
лимфобластного лейкоза и острого лимфобластного лейкоза. Так, у больных острым нелимфобластным лейкозом величина параметров клеточного звена иммунитета при повторном рецидиве практически не отличается от состояния клеточного иммунитета на стадии ремиссии заболевания и также характеризуется снижением содержания всех исследуемых популяций и субпопуляций лимфоцитов. В то же время при рецидиве острого нелимфобластного лейкоза выявляются выраженные изменения в состоянии гуморального иммунитета, что выражается снижением концентрации трех основных фракций иммуноглобулинов. В то же время на фоне снижения содержания В-лимфоцитов в крови повышается их функциональная активность, что характеризуется повышенным уровнем синтеза иммуноглобулинов. При рецидиве острого лимфобластного лейкоза выявляется снижение содержания Т-, ЫК- и В-лимфоцитов при повышении величин лейко-Т-клеточного и лейко-В-клеточного индексов, а также индекса активации Т-лимфоцитов. Состояние гуморального иммунитета характеризуется снижением концентрации ^ А и ^ в в сыворотке, но при повышении уровня относительного синтеза ^ М.
Выводы
1. У больных острыми нелимфобластным и лимфобластным лейкозами на всех стадиях заболевания выявляются нарушения иммунного статуса, характеризующиеся изменением содержания популяций и субпопуляций лимфоцитов крови и концентрации иммуноглобулинов в сыворотке.
2. Наиболее выраженные нарушения иммунного статуса у больных острым нелимфобластным лейкозом выявляются на стадиях ремиссии и рецидива заболевания, тогда как у больных острым лимфобластным лейкозом только при ремиссии заболевания.
3. Независимо от стадии острых лейкозов выявляется снижение содержания в крови МК-клеток, однако их минимальное количество обнаруживается при повторном рецидиве.
4. Восстановление параметров клеточного иммунитета в ремиссии острого лимфобластного лейкоза происходит быстрее, чем при остром нелимфоблас-тном лейкозе.
Литература
1. Волкова М. А. Клиническая онкогематология. М.: Медицина, 2001. 576 с.
2. Воробьев А.И. Рук-во по гематологии. Т. 1. М.: Ньюдиа-мед, 2002. 280 с.
3. Жук Е.А., Галенок В.А. // Тер. архив. 1999. № 4. С. 55-57.
4. Земсков А.М., Земсков В.М. // Клин. лаб. диагностика. 1994. № 3. С. 34-35.
5. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. М.: Медицина, 1990. 212 с.
6. Bisset L.R., Lung T.L., Kaelin М. // Eur. J. Haematol. 2004. Vol. 72, P. 203-212.
7. Faray S.S., Fehniger T.A., Ruggeri L. et al. // Blood. 2002. Vol. 100, P. 1935-1947.
8. Lanier L.L. // Cur. Opin. Immun. 2003. Vol.15, P. 308-314.
9. Lian R.H., Kumar V. // Immunology. 2002. Vol. 14, P. 453-460.
10. Nakamura H., Idiris A., Kato Y. et al. // Oncol. Rep. 2004. № 11. P. 673-676.
□ □□
УДК 616-006.446:616.24.
В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ
Амурская государственная медицинская академия, г. Благовещенск
Хронические лимфолейкозы (ХЛЛ) представляют собой группу зрелоклеточных лимфатических опухолей с преимущественным поражением костного мозга [12]. Помимо опухолевой прогрессии существенным фактором, влияющим на продолжительность жизни и самочувствие больных ХЛЛ, является вторичный иммунодефицит [3, 4, И]. Это про является повышенной восприимчивостью к инфекциям, прежде всего бронхолегочной системы [8, 14, 15]. Инфекционные осложнения при ХЛЛ на протяжении заболевания возникают у 75-80% больных. На долю инфекций дыхательных путей (бронхиты, пневмонии, плевриты) приходится более половины инфекционных заболеваний [3]. На высокую заболеваемость и смертность больных ХЛЛ от болезней органов дыхания указывают большинство
авторов. Основной целью нашего исследования было изучение особенностей течения хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ), пневмоний и экссудативного плеврита (ЭП) у больных ХЛЛ.
Материалы и методы
Проведено комплексное обследование 102 больных ХЛЛ в возрасте от 40 до 80 лет. Женщины составляли 46%, мужчины — 54%. В соответствии с анализом клинического течения заболевания и чувствительности к монохимиотерапии хлорбутином (лейкераном) или циклофосфаном были выделены три группы больных ХЛЛ. I группу составили 20 больных с доброкачественным вариантом ХЛЛ. Цитостатическая терапия больным этой группы не назначалась. Во II группу включено 52 чел. с про-
