CC BY
50
ОСОБЕННОСТИ ХИМИО- И РАДИОТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С ГЛИОБЛАСТОМОЙ
УДК 616-006.484.04
3.1.24.— неврология; 3.4.3. — организация фармацевтического дела Поступила 06.12.2021
Е. Е. Тягунова1, А. С. Захаров2, Р. К. Костин1, Т. И. Шлапакова1, Т. Е. Тягунова3, Ю.А. Захарова4, Д.А. Малюгин5
''ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), Москва; 2ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, Рязань; 3ООО «Классный доктор», Касимов;
4ГБУ РО «Городская клиническая поликлиника № 6», Рязань;
5ФГБОУ ВО Воронежский государственный медицинский университет им. H.H. Бурденко Минздрава России, Воронеж
Цель исследования — изучить инновационные методы химиотерапии и лучевой терапии, используемые для лечения мультиформной глиобластомы.
Материалы и методы. Были проанализированы статьи из таких баз данных, как NCBI MedLine, Scopus, Scholar. Google, Web of Science, Embase, Cochrane Library, Elsevier.
Результаты. Стандартная терапия глиобластомы, включающая хирургическую резекцию, фракционную лучевую терапию одновременно с химиотерапией темозоломидом, обеспечивает выживаемость пациентов в среднем около 14-18 мес. Неблагоприятный прогноз, высокая вероятность рецидива, диагностирование на поздних стадиях, низкая биодоступность препаратов обуславливают поиск новых методов лечения этого злокачественного новообразования.
На данный момент активно разрабатываются инновационные методы химиотерапии, которые включают совместное применение темозоломида с такими средствами, как ингибитор гистондеацетилаз (вориностат) и противомалярийный препарат хлорохин; ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимеразы олапариб, который обладает радиосенсибилизи-рующими свойствами; цитостатик из группы нитрозомочевин ломустин с алкилирующим действием.
Недавно были синтезированы гибридные соединения на основе вальпроевой кислоты и триазена, которые могут стать альтернативными преператами для лечения мультиформной глиобластомы. Данные вещества обладают более высокой химической и метаболической стабильностью по сравнению с темозоломидом, а также к ним практически не развивается резистентность.
Отечественная и зарубежная радиотерапия тоже совершенствуется. В последнее время считаются высокоэффективными следующие методы лучевой терапии: гипофракционная, более оптимальная по сравнению со стандартной фракционной лучевой терапией в отношении пожилых пациентов благодаря отсутствию токсичности; брахитерапия, снижающая вероятность рецидива; радиохирургия совместно с ингибитором фактора роста эндотелия сосудов бевацизумабом, что обеспечивает более эффективное лечение рецидивирующих опухолей.
Заключение. Инновационные методы лечения глиобластомы помогут повысить эффективность терапии и, следовательно, улучшить показатели выживаемости пациентов, а также станут основой для дальнейшей разработки вариантов химио- и радиотерапии.
Ключевые слова: мультиформная глиобластома; глиобластома; гипофракционная лучевая терапия; радиохирургия; химиотерапия; темозоломид; брахитерапия; олапариб; вальпроевая кислота; вориностат; ломустин.
FEATURES OF CHEMO- AND RADIOTHERAPY FOR PATIENTS WITH GLIOBLASTOMA
E. E. Tyagunova1, A. S. Zakharov2, R. K. Kostin1, T. I. Shlapakova1, T. E. Tyagunova3, Y.A. Zakharova4, D.A. Malyugin5
nFirst Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow; 2Ryazan State Medical University named after academician I. P. Pavlov, Ryazan; 3Limited Liability Company «Klassny'j doctor», Kasimov; 4City clinical polyclinic № 6, Ryazan;
5Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko, Voronezh
The purpose of the research is to study some innovative methods of chemotherapy and radiation therapy used to treat glioblastoma multiforme.
Materials and methods. The articles from such databases as NCBI MedLine, Scopus, Scholar. Google, Web of Science, Embase, Cochrane Library, Elsevier were analyzed.
Results. Standard therapy for glioblastoma, including surgical resection, fractionated radiation therapy simultaneously with chemotherapy with temozolomide, ensures the survival of patients about 14-18 months on average. Unfavorable prognosis, high probability of recurrence, late diagnosis, low bioavailability of drugs cause the necessity to search for new treatments for this malignant neoplasm.
At the moment, innovative chemotherapy methods are being actively developed, including the combined use of temozolomide with agents such as a histone deacetylase inhibitor (vorinostat) and the antimalarial drug chloroquine; poly(ADP-ribose) inhibitor — olaparib polymerase, which has radiosensitizing properties; cytostatic from the group of nitrosoureas lomustine with alkylating action.
Recently, some hybrid compounds based on valproic acid and triazene have been synthesized, they can become alternative drugs for the treatment of glioblastoma multiforme. These substances have a higher chemical and metabolic stability compared to temozolomide, and practically no resistance develops to them.
Domestic and foreign radiotherapy is also being improved. Recently, the following radiotherapy methods have been considered to be highly effective: hypofractional radiotherapy, which is more optimal than standard fractional radiotherapy for elderly patients due to the absence of toxicity; brachytherapy, which reduces the likelihood of recurrence; radiosurgery along with bevacizumab which is the vascular endothelial growth factor inhibitor, the latter provides more effective treatment of recurrent tumors.
Conclusion. Innovative treatments for glioblastoma can help to increase the effectiveness of therapy and, therefore, improve patient survival rates, and will also form the basis for further development of chemotherapy and radiotherapy options.
Key words: glioblastoma multiforme; glioblastoma; hypofractive radiation therapy; radiosurgery; chemotherapy; temozolomide; brachytherapy; olaparib; valproic acid; vorinostat; lomustin.
ВВЕДЕНИЕ
Мультиформная глиобластома (глиома IV степени) — наиболее агрессивная и трудно поддающаяся лечению опухоль головного мозга.
Стандартная терапия пациентов с глиобластомой включает хирургическую резекцию опухоли, фракционную лучевую терапию одновременно с химиотерапией темозоломидом. Однако этот подход постепенно устаревает, открываются новые, более эффективные методы лечения глиобластомы.
Цель исследования — изучить, проанализировать и описать инновационные методы химиотерапии и лучевой терапии, используемые для лечения мультиформной глиобластомы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Были проанализированы статьи баз данных NCBI MedLine, Scopus, Scholar.Google, Web of Science, Embase, Cochrane Library, Elsevier. Для поиска статей на английском языке использовались ключевые слова и фразы: Glioblastoma multiforme, Glioblastoma, Vorino -stat, HDAC inhibitor, Glioblastoma therapy, O6-Methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT, Temozolomide, Lomustine, MGMT, Overall survival, Poly (ADP-ri-bose) polymerase, PARP, Radiotherapy, Radiosensitizer, Olaparib. Оценка приемлемости источников проводилась в несколько этапов. Просматривались заголовки, аннотации и полнотекстовые статьи. При необходимости проводился дополнительный поиск по источникам,
Анализ особенностей разных видов терапии глиобластом
Вид терапии Способ терапии Принцип действия Преимущества Недостатки Источники
Только темозоломид Темозоломид в организме превращается в 5-(3-метилтриа-зен-1-ил)-имидазол-4-карбоксамид, метилирующий гуанин в положениях N7 и Об, а аденин в N3 (рис. 1). Это вызывает связывание гуанина с тимином вместо цитозина. Циклы повторного введения и удаления тимина приводят к обширному разрыву ДНК и в итоге к апоптозу 1. Быстрая и полная абсорбция при приеме peros. 2. Слабое связывание с белками плазмы. 3. Проникает через гематоэнцефалический барьер. 4. Возможно применение при умеренной почечной и печеночной недостаточности 1. Миелосупрессия и лимфопения. 2. Эффективность терапии сильно зависит от активности гена МСМТ. 3. Может способствовать развитию лим-фобластного лейкоза [1-6]
Темозоломид с вориностатом Вориностат(субероиланилид гидроксамовая кислота) - ингибитор гистондеацетилаз 1,2,3 и б. Ацетилирование гисто-нов приводит к ацетилированию факторов транскрипции и изменению экспрессии генов 1. Устранение лекарственной устойчивости к темозоломиду. 2. Значительное ингибирование роста опухоли в сравнении с монотерапией. 3. Возможность комбинации с хлорохином 1. Стимулирует аутофагию, препятствуя апоптозу клеток из-за блокады клеточного цикла на стадии С2/М (решается добавлением хлорохина). 2. Недостаток исследований in vitro и in vivo [7-9]
Химиотерапия Темозоломид с олапарибом Ингибитор поли (АДФ-рибоза)-полимераз олапариб блокирует репарацию поврежденной темозоломидом ДНК 1. Устранение лекарственной устойчивости к темозоломиду. 2. Радиосенсибилизирующий эффект. 3. Сосудорасширяющий эффект олапариба облегчает доставку лекарств к опухоли 1. Недостаток исследований данной комбинации. 2. Предположительно, на эффективность олапариба может влиять множество биомаркеров [10,11]
Темозоломид с ломустином Ломустин - алкилирующий агент из семейства нитрозомо-чевины. Способствует одновременно и образованию межцепочечных связей в молекуле ДНК, и карбамоилированию ДНК (рис. 2) Повышает выживаемость пациентов (включая период выживаемости без прогрессирования опухоли) при гли-областоме с метилированным МСМТ [12-14]
Триазен-модифициро-ванный вальпроат Вальпроевая кислота - короткоцепочечная жирная кислота, обладающая, кроме антиконвульсантных свойств, еще и свойством ингибитора гистоновыхдеацетилаз. Препарат предотвращает пролиферацию опухолевых клеток, модулирует факторы транскрипции и вызывает разрыхление хроматина, облегчая доступ алкилирующих агентов к ДНК 1. Преимущественное влияние триазенового производного на опухолевые клетки, а не на здоровые астроциты. 2. Более сильное, по сравнению с темозоломидом, ингибирование пролиферации опухолевых клеток. 3. Отсутствие лекарственной устойчивости. 4. Более химически стабилен по сравнению с темозоломидом 1. Недостаток клинических исследований. 2. Выживаемость пациентов под действием вальпроата увеличивается по-разному [15-19]
Стандартное фракционирование (общая поглощенная доза 60 Гр разделена на 30 фракций по 2 Гр в течение 30 сеансов за б нед 5 дней в неделю) Радиотерапия основана на действии ионизирующего излучения на клетки опухоли. Это действие разделяется на прямое повреждение наследственного материала и непрямое (радиолиз воды приводит к созданию большого количества пероксид-ионов и свободных радикалов, повреждающих ДНК). Нарушение ДНК особенно опасно для делящихся клеток из-за ингибирования репаративныхферментов в процессе митоза. Клетки, находящиеся в СО-периоде клеточного цикла, обладают большей устойчивостью к радиации и лучшей способностью к репарации ДНК 1. Вместе с хирургической резекцией и химиотерапией темозоломидом является стандартом лечения глиобластомы. 2. Область облучения ограничивается непосредственно опухолью и 2 см вокруг для снижения побочных эффектов, вызванных облучением здоровой ткани 1. Миелосупрессия, лимфопения. 2. Расстройства пищеварительной системы. 3. Неврологические расстройства [20,21]
Радиотерапия Гипофракционирование (меньшее количество больших фракций радиации более 2 Гр) 1. Значительно задерживает рост опухоли. 2. Побочные эффекты редки из-за большего интервала между фракциями. 3. Подходит для пожилых и ослабленных пациентов. 4. Технология модуляции интенсивности улучшает точность облучения опухоли Необходимость большего количества клинических исследований,особенно на пациентах младше 55 лет [22,23]
Брахитерапия Введение в опухоль капсул-«зерен» с радиоактивными изотопами химических элементов 1. Имеются режимы низко- и высокодозной брахитерапии. 2. Увеличение выживаемости пациентов (в сравнении со стандартом). 2. Подходит для неоперабельных больных. 3. Снижает вероятность рецидивов и улучшает контроль роста опухоли 1. Повышенная вероятность развития радионекроза здоровой ткани головного мозга и кровоизлияний в мозг. 2. Вероятность развития и выраженность побочных эффектов намного выше, чем у стандарта [24-28]
Радиохирургия Высокоточное облучение опухолевого очага большой дозой ионизирующего излучения за одну или несколько (до 5) фракций 1. Увеличивает выживаемость пациентов при прогрессии или рецидивах глиобластомы (в сравнении со стандартом). 2. Одновременное применение бевацизумаба резко улучшает эффект терапии. 3. Высокая точность облучения опухоли без облучения здоровых тканей 1. Не позволяет снизить вероятность рецидивирования опухоли. 2. Трудности в эксплуатации [29,30]
указанным в выбранных статьях. Преимущество отдавалось оригинальным исследованиям с количеством человек свыше 100. Статьи, которые дублировали результаты предыдущих исследований, были исключены.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные нами в ходе анализа литературных источников данные можно обобщить следующим образом (см. таблицу).
Химиотерапия глиобластомы
Применение темозоломида, алкилирующего препарата из класса триазенов (см. рис. 1), является стандартом химиотерапии глиобластомы по сей день.
Далее мы остановимся на описании новых способов химиотерапии и сравнении их со стандартной терапией темозоломидом.
Совместное применение темозоломида с ингибиторами гистондеацетилаз для лечения резистентных форм глиобластомы
Ингибитор гистондеацетилаз-1, 2, 3, 6 вориностат способен подавлять рост опухолевых клеток, устойчивых к лечению алкилирующими препаратами, и устранять лекарственную резистентность [7, 8].
Комбинация вориностата с темозоломидом была протестирована в исследовании R.M. Gonçalves и соавт. [9]. Она приводила к ингибированию роста глиобластомы у экспериментальных мышей, в отличие от монотерапии одним из препаратов. Добавление к комбинации хлорохина приводило к увеличению количества ацетилированных гистонов H3 и усилению эффективности вориностата.
Недостатком комбинации является стимулирование аутофагии в опухолевых клетках, которая в данных условиях рассматривается как защитная реакция, снижающая эффективность вориностата и темозоломида. Подавление аутофагии хлорохином может улучшить противоопухолевый эффект данной комбинации [9].
Совместное применение темозоломида с ингибитором поли(АДФ-рибоза)-полимераз олапарибом
Пероральный биодоступный низкомолекулярный ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимераз олапариб препятствует восстановлению повреждений ДНК и обладает сосудорасширяющим действием, что может улучшать доставку лекарств к опухолям [10].
Paul Lesueur и соавт. в 2019 г. выявили, что применение олапариба в сочетании с темозоломидом и лучевой терапией может улучшить показатели выживаемости, почти не вызывая повреждения здоровых тканей и нейрокогнитивных функций [11]. Дальнейшие исследования этой комбинации помогут обнаружить генетические биомаркеры, полезные при прогнозировании эффективности ингибиторов по-ли(АДФ-рибозы)-полимераз.
Совместное применение темозоломида с лому-стином
Ломустин представляет собой алкилирующий агент из семейства нитрозомочевины, применяемый у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой с метилированным промотором O-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы [12] или в случае ее рецидива [13].
В рандомизированном исследовании U. Herrlinger
Рис. 1. Метаболическое превращение темозоломида в активное производное
5-(3-метилтриазен-1-ил)-имидазол-4-карбоксамид с последующим метилированием гуанина в положении
О6
Рис. 2. Механизм противоопухолевой активности ломустина. Левая часть схемы: ломустин может подавлять ферментативные системы за счет карбамоилирования аминокислот (лизина или аргинина) активным метаболитом изоци-анатом, но вклад этой особенности в противоопухолевую активность остается неизвестным. Правая часть схемы: активный метаболит ломустина диазогидроксид способствует хлорэтилированию гуанина в O6 с образованием O6-хлорэтилгуанина. Затем происходит внутримолекулярная перегруппировка O6-хлорэтилгуанина в Ш^6-этеногуа-нин. Далее образуется межцепочечная сшивка №-гуанин-№-цитозин
и соавт. [12] комбинированная химиотерапия лому-стином и темозоломидом повысила общую выживаемость в группе пациентов с глиобластомой с метилированием промотора MGMT.
Мета-анализ Б. Taslimi и соавт. показал, что одновременное лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов и ломустином превосходило другие методы лечения в отношении увеличения периода продолжительности жизни без опухолевой прогрессии [14].
Инновационный химиотерапевтический препарат для лечения глиобластомы: триазен-модифицированная вальпроевая кислота
Вальпроевая кислота (ВПК) — короткоцепочечная жирная кислота, антиконвульсант, была идентифици-
рована как ингибитор гистоновых деацетилаз [15]. Недавние работы показывают различную, но все-таки положительную эффективность комбинации ВПК и стандартного лечения [16, 17].
Были проведены исследования, в которых обнаружили активность гибрида триазен-ВПК против клеток глиомы-261 [18]. Триазен-модифицированная ВПК снижала пролиферацию опухолевых клеток, не влияя существенно на нормальные астроциты и не вызывая фармакологической резистентности [19]. В отличие от темозоломида, производные вальпроата показали повышенную химическую и метаболическую стабильность.
Таким образом, гибридные соединения вальпроат-триазен являются новым классом противоопухоле-
вых препаратов для лечения глиобластом с явными преимуществами по сравнению с монотерапией те-мозоломидом.
Радиотерапия глиобластомы
Механизм воздействия ионизирующего излучения на опухолевые клетки, а также особенности стандартной радиотерапии глиобластомы в достаточной мере описаны в таблице. Далее мы остановимся на новых способах радиотерапии и сравнении их со стандартной фракционной радиотерапией.
Использование гипофракционной радиотерапии
Гипофракционирование — это использование малого количества больших фракций радиации. Данный тип радиотерапии значимо задерживает рост опухоли и редко вызывает побочные эффекты [22, 23].
В соответствии с исследованиями [22, 23], применение гипофракционной радиотерапии с темозоло-мидом позволяет достичь 9-20 мес выживаемости у пожилых пациентов (по сравнению с 6-8 мес при стандартной).
Данную тактику лечения необходимо изучать и далее — для подбора наиболее эффективного режима фракционирования и установления степени улучшения выживаемости и качества жизни пациентов.
Использование брахитерапии для лечения глиобластомы
Брахитерапия глиобластомы заключается во введении в опухоль капсул-«зерен» с радиоизотопами I-125 и Ir-192, испускающими излучение различной интенсивности [24-28]. Ir-192 используют в высоко-дозной брахитерапии, капсулы с ним извлекают из организма через определенное время [26, 27]. I-125 применяется преимущественно для низкодозной брахитерапии, капсулы часто остаются в организме, так как интенсивность их излучения не вызывает существенных побочных эффектов [25, 27].
J.D. Waters и соавт. [24] проводили своим пациентам стандартное лечение с добавлением высокодоз-ной брахитерапии между операцией и наружной ра -диотерапией. В результате было отмечено увеличение как общей выживаемости, так и выживаемости без опухолевой прогрессии.
Согласно P. Kickingereder [25] и G. Chatzikonstantinou [26], применение брахитерапии для неоперабельных пациентов способно значительно увеличить их общую выживаемость по сравнению с поддерживающим лечением. Главное преимущество брахитерапии — локальность ее действия и сокращение расстояния от источника излучения до опухоли. Брахитерапия способна снизить частоту рецидивирования опухоли и контролировать ее рост. Однако при неадекватно больших дозах у пациентов наблюдается высокая частота радионекроза. Согласно C. Schwartz [27] и G. Chatzikonstantinou [28], применение низкодозной брахитерапии для пациентов с рецидивами глиоб-ластомы при небольшом размере опухоли может увеличить выживаемость пациентов до 6 мес после бра-
хитерапии и 9 мес с даты рецидива, высокодозная — до 4,5 и 9 мес соответственно.
Радиохирургия как метод лечения глиобластомы
Радиохирургия — высокоточное облучение опухолевого очага большой дозой ионизирующего излучения за одну или несколько фракций. Для точного наведения луча в аппаратах типа гамма-нож, кибернож и протонных ускорителях используют стереотакси-ческую рамку или рентгенонавигационные системы.
Наиболее эффективно применение радиохирургии в период прогрессирования опухоли или при ее рецидивах [29]. Средняя выживаемость пациентов с рецидивом глиобластомы после радиохирургии составляет 9 мес.
В последнее время появились доказательства эффективности радиохирургии с одновременной или вспомогательной терапией бевацизумабом. Бева-цизумаб, препятствуя ангиогенезу, ограничивает рост опухоли. Радиохирургия одновременно вызывает гибель опухолевых клеток апоптозом. Многие исследователи [30] отмечают резкое увеличение выживаемости пациентов с рецидивирующей глио-бластомой и снижение частоты побочных эффектов при данной терапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, специалисты в области радио-и химиотерапии ищут новые возможности для борьбы с глиобластомой. Множество исследований инновационных методов терапии дают положительные результаты, но до сих пор успехи в их применении не могут существенно повлиять на общую картину: гли-областома остается самой агрессивной и инвазив-ной злокачественной опухолью головного мозга с плохим прогнозом для пациентов. В связи с этим поиск нового «оружия» против глиобластомы, скорее всего, следует искать в совершенстве технологии нейровизуализации и модуляции интенсивности лучевой терапии, разработке химиотерапевтических агентов, действие которых менее подвержено подавлению системами репарации ДНК опухолевых клеток, в новых методах селективной доставки химиоте-рапевтических агентов и радиомодифицирующих веществ в опухолевые ткани, в разработке иммунологических методов борьбы с глиобластомой.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким-либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Thomas R.P., Recht L., Nagpal S. Advances in the management of glioblastoma: the role of temozolomide and MGMT testing. Clin Pharmacol 2013; 5: 1-9, https://doi.org/10.2147/CPAA.S26586.
2. Choi S., Yu Y., Grimmer M. R., Wahl M., Chang S. M., Costel-
lo J.F. Temozolomide-associated hypermutation in gliomas. Neuro Oncol 2018; 20(10): 1300-1309, https://doi.org/10.1093/ neuonc/noy016.
3. Momota H., Narita Y., Miyakita Y., Shibui S. Secondary hematological malignancies associated with temozolomide in patients with glioma. Neuro Oncol 2013; 15(10): 1445-1450, https://doi.org/ 10.1093/neuonc/not036.
4. Thomas A., Tanaka M., Trepel J., Reinhold W.C., Rajapakse V.N., Pommier Y. Temozolomide in the era of precision medicine. Cancer Res 2017; 77(4): 823-826, https://doi.org/10.1158/0008-5472. CAN-16-2983.
5. Campana D., Walter T., Pusceddu S., Gelsomino F., Graillot E., Prinzi N., Spallanzani A., Fiorentino M., Barritault M., Dall'Olio F., Brighi N., Biasco G. Correlation between MGMT promoter methyl-ation and response to temozolomide-based therapy in neuroendocrine neoplasms: an observational retrospective multicenter study. Endocrine 2018; 60(3): 490-498, https://doi.org/10.1007/s12020-017-1474-3.
6. Gilbert M.R., Wang M., Aldape K.D., Stupp R., Hegi M.E., Jaeckle K.A., Armstrong T.S., Wefel J.S., Won M., Blumenthal D.T., Mahajan A., Schultz C.J., Erridge S., Baumert B., Hopkins K.I., Tzuk-Shina T., Brown P.D., Chakravarti A., Curran W.J.Jr., Mehta M.P. Dose-dense temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: a randomized phase III clinical trial. J Clin Oncol 2013; 31(32); 4085-4091, https://doi. org/10.1200/JCO.2013.49.6968.
7. Cornago M., Garcia-Alberich C., Blasco-Angulo N., Vall-Llaura N., Nager M., Herreros J., Comella J.X., Sanchis D., Llovera M. Histone deacetylase inhibitors promote glioma cell death by G2 checkpoint abrogation leading to mitotic catastrophe. Cell Death Dis 2014; 5(10): e1435, https://doi.org/10.1038/cddis.2014.412.
8. Kitange G.J., Mladek A.C., Carlson B.L., Schroeder M.A., Pokorny J.L., Cen L., Decker P.A., Wu W., Lomberk G.A., Gupta S.K., Urrutia R.A., Sarkaria J.N. Inhibition of histone deacetylation potentiates the evolution of acquired temozolomide resistance linked to MGMT upregulation in glioblastoma xenografts. Clin Cancer Res 2012; 18(15): 4070-4079, https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-12-0560.
9. Gonçalves R.M., Agnes J.P., Delgobo M., de Souza P.O., Thomé M. P., Heimfarth L., Lenz G., Moreira J.C.F., Zanotto-Filho A. Late autophagy inhibitor chloroquine improves efficacy of the histone deacetylase inhibitor SAHA and temozolomide in gliomas. Biochem Pharmacol 2019; 163: 440-450, https://doi. org/10.1016/j.bcp.2019.03.015.
10. Шлапакова Т.И., Тягунова Е.Е., Костин Р. К., Данилова Д.А. Адресная доставка противоопухолевых препаратов к клеткам мультиформной глиобластомы. Биоорганическая химия 2021; 47(3): 299-303, https://doi.org/10.31857/ S0132342321020251. Shlapakova T. I., Tyagunova E.E., Kostin R.K., Danilova D.A. Targeted antitumor drug delivery to glioblastoma multiforme cells. Bioorganicheskaya khimiya 2021; 47(3): 299-303, https://doi.org/10.31857/S0132342321020251.
11. Lesueur P., Lequesne J., Grellard J.M., Dugué A., Coquan E., Brachet P.E., Geffrelot J., Kao W., Emery E., Berro D.H., Castera L., Goardon N., Lacroix J., Lange M., Capel A., Leconte A., Andre B., Léger A., Lelaidier A., Clarisse B., Stefan D. Phase I/IIa study of concomitant radiotherapy with olaparib and temozolomide in unresectable or partially resectable glioblastoma: 0LA-TMZ-RTE-01 tri-
al protocol. BMC Cancer 2019; 19(1): 198, https://doi.org/10.1186/ s12885-019-5413-y.
12. Herrlinger U., Tzaridis T., Mack F., Steinbach J.P., Schlegel U., Sabel M., Hau P., Kortmann R.D., Krex D., Grauer O., Gold-brunner R., Schnell O., Bähr O., Uhl M., Seidel C., Tabatabai G., Kowalski T., Ringel F., Schmidt-Graf F., Suchorska B., Brehmer S., Weyerbrock A., Renovanz M., Bullinger L., Galldiks N., Vajkoczy P., Misch M., Vatter H., Stuplich M., Schäfer N., Kebir S., Weller J., Schaub C., Stummer W., Tonn J.C., Simon M., Keil V.C., Nelles M., Urbach H., Coenen M., Wick W., Weller M., Fimmers R., Schmid M., Hattingen E., Pietsch T., Coch C., Glas M. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2019; 393(10172): 678-688, https://doi.org/10.1016/s0140-6736(18)31791-4.
13. Weller M., Le Rhun E. How did lomustine become standard of care in recurrent glioblastoma? Cancer Treat Rev 2020; 87: 102029, https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2020.102029.
14. Taslimi S., Ye V.C., Wen P.Y., Zadeh G. Lessons learned from contemporary glioblastoma randomized clinical trials through systematic review and network meta-analysis: part 2 recurrent glioblastoma. Neurooncol Adv 2021; 3(1): vdab029, https://doi.org/ 10.1093/noajnl/vdab029.
15. Berendsen S., Broekman M., Seute T., Snijders T., van Es C., de Vos F., Regli L., Robe P. Valproic acid for the treatment of malignant gliomas: review of the preclinical rationale and published clinical results. Expert Opin Investig Drugs 2012; 21(9): 1391-1415, https://doi.org/10.1517/13543784.2012.694425.
16. Krauze A.V., Myrehaug S.D., Chang M.G., Holdford D.J., Smith S., Shih J., Tofilon P.J., Fine H.A., Camphausen K. A phase 2 study of concurrent radiation therapy, temozolomide, and the his-tone deacetylase inhibitor valproic acid for patients with glioblas-toma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015; 92(5): 986-992, https://doi. org/10.1016/j.ijrobp.2015.04.038.
17. Lu V.M., Texakalidis P., McDonald K.L., Mekary R.A., Smith T. R. The survival effect of valproic acid in glioblastoma and its current trend: a systematic review and meta-analysis. Clin Neurol Neurosurg 2018; 174: 149-155, https://doi.org/10.1016/j. clineuro.2018.09.019.
18. Pinheiro R., Braga C., Santos G., Bronze M.R., Perry M.J., Moreira R., Brites D., Falcäo A.S. Targeting gliomas: can a new alkylating hybrid compound make a difference? ACS Chem Neurosci 2017; 8(1): 50-59, https://doi.org/10.1021/acschemneuro.6b00169.
19. Braga C., Vaz A.R., Oliveira M.C., Matilde Marques M., Moreira R., Brites D., Perry M.J. Targeting gliomas with triazene-based hybrids: structure-activity relationship, mechanistic study and stability. Eur J Med Chem 2019; 172: 16-25, https://doi.org/ 10.1016/j.ejmech.2019.03.048.
20. Shlapakova T. I., Kostin R.K., Tyagunova E.E. Reactive oxygen species: participation in cellular processes and progression of pathology. Russ J Bioorg Chem 2020; 46(5): 657-674, https://doi. org/10.1134/s1068162020050222.
21. Barani I.J., Larson D.A. Radiation therapy of glioblastoma. Cancer Treat Res 2015; 163: 49-73, https://doi.org/10.1007/978-3-319-12048-5_4.
22. Hingorani M., Colley W.P., Dixit S., Beavis A.M. Hypofrac-
tionated radiotherapy for glioblastoma: strategy for poor-risk patients or hope for the future? Br J Radiol 2012; 85(1017): e770-e781, https://doi.org/10.1259/bjr/83827377
23. Shah J.L., Li G., Shaffer J.L., Azoulay M.I., Gibbs I.C., Nagpal S., Soltys S.G. Stereotactic radiosurgery and hypofractionat-ed radiotherapy for glioblastoma. Neurosurgery 2018; 82(1): 24-34, https://doi.org/10.1093/neuros/nyx115.
24. Waters J.D., Rose B., Gonda D.D., Scanderbeg D.J., Russell M., Alksne J. F., Murphy K., Carter B.S., Lawson J., Chen C.C. Immediate post-operative brachytherapy prior to irradiation and te-mozolomide for newly diagnosed glioblastoma. J Neurooncol 2013; 113(3): 467-477, https://doi.org/10.1007/s11060-013-1139-x.
25. Kickingereder P., Hamisch C., Suchorska B., Galldiks N., Visser-Vandewalle V., Goldbrunner R., Kocher M., Treuer H., Voges J., Ruge M.I. Low-dose rate stereotactic iodine-125 brachytherapy for the treatment of inoperable primary and recurrent glioblastoma: singlecenter experience with 201 cases. J Neurooncol 2014; 120(3): 615-623, https://doi.org/10.1007/s11060-014-1595-y.
26. Chatzikonstantinou G., Ulrich P., Archavlis E., Zamboglou N., Strouthos I., Zoga E., Baltas D., Tselis N. Interstitial high-dose-rate brachytherapy in the primary treatment of inoperable glioblastoma multiforme. J Contemp Brachytherapy 2019; 11(3): 215-220, https://doi.org/10.5114/jcb.2019.85722.
27. Schwartz C., Romagna A., Thon N., Niyazi M., Watson J., Bel-ka C., Tonn J.C., Kreth F.W., Nachbichler S.B. Outcome and toxicity profile of salvage low-dose-rate iodine-125 stereotactic brachytherapy in recurrent high-grade gliomas. Acta Neurochir (Wien) 2015; 157(10): 1757-1764, https://doi.org/10.1007/s00701-015-2550-1.
28. Chatzikonstantinou G., Zamboglou N., Archavlis E., Strouthos I., Zoga E., Milickovic N., Hilaris B., Baltas D., Rödel C., Tselis N. CT-guid-ed interstitial HDR-brachytherapy for recurrent glioblastoma multiforme: a20-year single-institute experience. StrahlentherOnkol 2018;
194(12): 1171-1179, https://doi.org/10.1007/s00066-018-1358-3.
29. Morris S.L., Zhu P., Rao M., Martir M., Zhu J.J., Hsu S., Ballester L.Y., Day A. L., Tandon N., Kim D. H., Shepard S., Blanco A., Es-quenazi Y. Gamma knife stereotactic radiosurgery in combination with bevacizumab for recurrent glioblastoma. World Neurosurg 2019; 127: e523-e533, https://doi.org/10.10Wj.wneu.2019.03.193.
30. Cuneo K.C., Vredenburgh J.J., Sampson J.H., Reardon D.A., Desjardins A., Peters K.B., Friedman H.S., Willett C.G., Kirkpat-rick J. P. Safety and efficacy of stereotactic radiosurgery and adjuvant bevacizumab in patients with recurrent malignant gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 82(5): 2018-2024, https://doi. org/10.1016/j.ijrobp.2010.12.074.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Е.Е. Тягунова, студент Международной школы «Медицина будущего» ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет); А.С. Захаров, студент ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова; Р.К. Костин, студент ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет); Т.И. Шлапакова, к.м.н., доцент кафедры биологической химии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет);
Т.Е. Тягунова, врач ООО «Классный доктор», Касимов; Ю.А. Захарова, врач ГБУ РО «Городская клиническая поликлиника № 6», Рязань;
Д.А. Малюгин, студент ФГБОУ ВО Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко.
Для контактов: Тягунова Екатерина Евгеньевна, е-mail: katerina.tyagunova@yandex.ru
