CC BY
276
В статье проанализированы методы лечения глиобластомы.
Изучена роль повторной операции, повторной лучевой терапии, а также противоопухолевой лекарственной терапии в лечении рецидива глиобластомы.
Сделан обзор многоцентровых исследований по изучению применения темозоломида и темозоломида в сочетании с бевацизумабом. Показано, что использование бевацизумаба в лечении больных с глиобластомой позволяет увеличить продолжительность их жизни и улучшить ее качество.
Ключевые слова: глиобластома, рецидив, бевацизумаб
Treatment for recurrent glioblastoma: are there successes?
G.L. Kobyakov1, A. V. Smolin2, A.Kh. Bekyashev3, O.V. Absalyamova1, E.A. Kobyakova3, A.A. Poddubsky1, M. V. Inozemtseva1
Acad. N.N. Burdenko Neurosurgery Research Institute, Moscow;
2Acad. N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital, Ministry of Defense of Russia;
3N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow
The paper analyzes treatments for glioblastoma.
The role of resurgery, reradiotherapy, and antitumor drug therapy in the treatment of recurrent glioblastoma has been studied. Multicenter trials of the use of temozolamide and temozolomide in combination with bevacizumab have been reviewed. It has been shown that the use of bevacizumab to treat patients with glioblastoma makes it possible to increase survival and to improve quality of life.
Key words: glioblastoma, recurrence, bevacizumab
Лечение рецидива глиобластомы: есть ли успехи?
Г.Л. Кобяков1, А.В. Смолин2, А.Х. Бекяшев3, О.В. Абсалямова1, Е.А. Кобякова3, А.А. Поддубский1, М.В. Иноземцева1
1ФГБУ «НИИнейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», Москва; 2ФГКУ«Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва;
3ФГБНУ«РОНЦим. Н.Н. Блохина», Москва
Контакты: Григорий Львович Кобяков [email protected]
Вместо введения: что важного мы почерпнули из крупных рандомизированных исследований по лечению глиобластомы?
Глиобластома — самая частая и самая агрессивная первичная злокачественная опухоль головного мозга — так начинаются практически все статьи по ее поводу, поэтому мы не станем дальше повторять устоявшиеся истины [1, 2]. Попробуем взглянуть на проблему более или менее свежим взглядом: что нам известно из выполненных в последние 10 лет крупных исследований, и можем ли мы, с одной стороны, говорить о движении вперед, с другой стороны — предложить некоторую стратегию для решения наиболее сложной части задачи — лечения рецидива глиобластомы?
Существенный интерес в мире к проблеме лечения первичных, да и метастатических опухолей центральной нервной системы (ЦНС), который возник в 2000-е годы, безусловно, связан с появлением темозоломида и организацией международного мультицентрового исследования III фазы: «Сопутствующая с лучевой тера-
пией и адъювантная химиотерапия (ХТ) темозоломидом в лечении пациентов с впервые выявленной глиобластомой — рандомизированное исследование III фазы» [3].
Чтобы всем нам было проще понимать, что это за исследование, поясним. 573 пациента в возрасте от 18 до 70 лет, у которых в результате удаления опухоли или стереотаксической биопсии впервые был установлен диагноз глиобластомы, рандомизировались на 2 группы: одним проводилась только лучевая терапия (ЛТ) в дозе 60 Гр, по 2 Гр на фракцию, 5 дней в неделю (кроме выходных) в течение 6 недель, другим — одновременно с этой ЛТ назначался темозоломид в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 6 недель, а затем через 28 дней по окончании ЛТ продолжалось лечение в режиме 5 дней приема темозоломида в дозе 150—200 мг/м2, 23 дня перерыв — всего 6 циклов. Главным результатом данного исследования стало достоверное увеличение показателей общей (ОВ) и безрецидивной (БРВ) выживаемости у больных, получавших темозоломид, в сравнении с больными, не получавшими темозоломида.
Следует признать, что сами по себе показатели выживаемости все-таки оказались не слишком высокими для обеих рандомизированных групп: медиана ОВ составила 14,6 мес в группе, получавшей ЛТ плюс одновременно темозоломид, и 12,1 мес в группе, получавшей только радиотерапию (p < 0,001 по log-rank test). Двухлетняя выживаемость составила 26,5 и 10,4 % соответственно. Медиана без прогрессирования составила 6,9 мес с ЛТ плюс темозоломид (95 % доверительный интервал (ДИ) 5,8-8,2) и 5,0 мес (95 % ДИ 4,2— 5,5) у пациентов, получавших только радиотерапию (p < 0,001 по log-rank test). На основании данного исследования химиолучевая терапия (ХЛТ) с темозоло-мидом стала стандартом в первой линии лечения больных с глиобластомой. С другой стороны, было еще раз показано, что пациенты с глиобластомой в среднем переживают немногим более года от момента установления диагноза, причем половину этого времени — с про-грессированием болезни.
Из прогностических факторов, анализированных в данном исследовании (радикальность операции, RPA-классы, возраст и др.), наиболее значимым оказался статус метилирования гена метил-гуанин-метил-трансферазы (MGMT) в опухоли. Этот ген в норме вырабатывает соответствующий фермент, который ре-парирует поврежденные метилированием участки реплицирующейся ДНК, так что опухолевые клетки продолжают делиться. Если же ген метилирован, то фермент не вырабатывается и алкилирующие агенты (в частности, темозоломид) достигают своей цели -прерывают процесс деления опухолевых клеток, выводя их в апоптоз. Разница в показателях выживаемости оказалась весьма существенной: 2-летняя выживаемость составила 46 % у больных с метилированным геном, получавшим темозоломид, и только 9,6 % у больных с неметилированным геном MGMT. При более позднем анализе данных (оценка отдаленных результатов) было выявлено, что наилучший прогноз отмечен у пациентов RPA III класса (то есть моложе 60 лет с хорошим функциональным статусом) при наличии метилирования гена в опухоли и получивших ХЛТ с те-мозоломидом [4, 5].
Другим масштабным исследованием в нейроонко-логии стал проект "AVAglio" — «Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование фазы III по изучению применения бевацизумаба в сочетании с темозоломидом и лучевой терапией с последующей терапией бевацизумабом и те-мозоломидом в сравнении с применением плацебо в сочетании с темозоломидом и лучевой терапией с последующей терапией плацебо и темозоломидом у пациентов с впервые выявленной глиобластомой» [6]. Нарочно приводим полное название исследования, поскольку рассчитываем на читателей с разной профессиональной специализацией — от нейрохирургов, для
многих из которых само понятие рандомизированного исследования все еще не до конца ясно, до онкологов, говорящих главным образом на ставшем традиционным языке доказательной медицины, и рассчитываем также на врачей-радиологов, которые идеологически ближе к общим онкологам, но, пусть простят меня радиологи, часто увлекаются чисто техническими возможностями современных методов ЛТ.
Так вот, позволив себе такое отступление, обозначим обсуждаемое исследование как «Авастин в дополнение к ХЛТ с темозоломидом у больных с впервые выявленной глиобластомой» и сократим для удобства использования в тексте в аббревиатуру АУ^Ио. 921 пациент в возрасте от 18 до 70 лет, у которых в результате удаления опухоли или стереотаксической биопсии впервые был установлен диагноз глиобластомы, ран-домизировались на 2 группы — часть пациентов получала бевацизумаб (Авастин) в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели, другая получала вместо бевацизумаба плацебо. Базовым лечением в обеих группах была ХЛТ с темозоломидом: ЛТ в дозе 60 Гр, по 2 Гр на фракцию, 5 дней в неделю (кроме выходных) в течение 6 недель, с одновременным ежедневным приемом темозоломида в дозе 75 мг/м2, а затем через 28 дней по окончании адъювант-ной терапии темозоломидом в режиме 5 дней приема темозоломида в дозе 150—200 мг/м2, 23 дня перерыв. Назначение Авастина или плацебо производилось «слепым» методом — ни исследователи, ни пациенты не знали, использовался Авастин или плацебо. Окончательные результаты этого исследования опубликованы в текущем году и оказались несколько неожиданными:
• объективный ответ на лечение был достоверно выше в группе с использованием Авастина (р < 0,0001) в сравнении с плацебо;
• добавление Авастина к ХЛТ с темозоломидом значительно увеличивает БРВ больных с впервые диагностированной глиобластомой — на 4,4 мес, в сравнении с группой без бевацизумаба 10,6 мес (+ Авастин) и 6,2 мес (+ плацебо) (отношение рисков (ОР) 0,64, 95 % ДИ 0,55— 0,74,р < 0,0001);
• не получено объективных данных в пользу увеличения медианы ОВ 16,8 мес (+ Авастин) и 16,7 мес (+ плацебо) (ОР 0,88, 95 % ДИ 0,76-1,02, р = 0,0987);
• показано существенное преимущество по показателям качества жизни у больных с использованием авастина в сравнении с группой плацебо.
Мы намеренно выделили выводы о показателях БРВ и ОВ: из этой информации следует, что в группе, получавшей плацебо, то есть фактически получавшей только ХЛТ с темозоломидом, выживаемость от момента рецидива до гибели пациентов почти вдвое превышает выживаемость от диагноза до рецидива и вообще оказалась значительно выше, чем в данных исследования БШрр. Возникает вопрос: за счет чего? Если
посмотреть на популяционные данные включенных в оба исследования пациентов, то они вполне сравнимы по всем показателям — возрасту, проценту оперирован-ных/биопсированных пациентов, функциональному статусу, RPA-классам, соотношению больных с метилированным геном MGMT в опухоли. Значит, объяснение не в «популяционной выборке».
Мы предложим следующую версию. Из этических соображений соблюдения интересов пациентов, на момент выхода из исследования (регистрации прогресси-рования болезни) данные о рандомизации расслепля-лись. То есть и лечащие врачи, и пациенты получали информацию об использовании бевацизумаба или плацебо до этого момента. Официальных данных о том, какое лечение больные получали после окончания лечения, не опубликовано. Мы можем ориентироваться на собственный опыт: все больные, которые были включены в наших центрах в это исследование, после расслепления данных и информации о получении плацебо, по поводу рецидива опухоли получали бевацизу-маб. Позволим себе предположить, что и другие исследователи во многих центрах поступали аналогично. Это, по крайней мере, является логичным объяснением необычно большой продолжительности жизни от момента рецидива болезни до гибели в исследовании Avaglio.
Далее мы постараемся аргументировать свои соображения данными по показателям выживаемости с использованием бевацизумаба и без такового у больных с рецидивом глиобластомы.
какие возможности в лечении рецидива глиобластомы есть в нашем распоряжении?
Стандартными методами лечения больных с глио-бластомой являются хирургия, ЛТ и ХТ (точнее — противоопухолевая лекарственная терапия, но для краткости мы будем использовать термин ХТ). Эти же подходы используются, зачастую не слишком упорядо-ченно, в лечении рецидива глиобластомы. Попробуем разобраться, доказана ли польза в виде увеличения показателей выживаемости для каждой из этих опций.
Роль повторной операции в лечении рецидива глиобластомы Поскольку пациенты с глиобластомой в основном наблюдаются нейрохирургами, выбор в пользу удаления при рецидиве делается в повседневной практике достаточно часто. Однако при внимательном анализе данных, доступных в научной литературе, складывается впечатление, что наши надежды на повторное удаление опухоли в смысле улучшения показателей выживаемости не вполне оправданны.
A.A. Brandes et al. на ESMO в 2012 г. привели данные ретроспективного исследования по больным с глио-бластомой, наблюдавшихся между 01/2005 и 06/2010 [7].
Критериями включения в исследование были: возраст > 18 лет; функциональный статус 0—2; ХТ при прогрессировании болезни после ХЛТ с темозоломи-дом, доступность данных относительно 2-й прогрессии. Результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1. Данные исследования A.A. Brandes et al. (2012)
n = 232
ИОИТ, статус метилирования Всего в анализе из них: метилированный неметилированный 165 62 103
Возраст Медиана (интервал) 52 (18-77)
Лечение Повторная операция + ХТ 102 (44 %)
рецидива ХТ 130 (66 %)
Медиана ОВ Повторная операция + ХТ 9,6
от момента ХТ без хирургии 7,6 p = 0,3
первого рецидива
Как видим из приведенных данных, не было получено достоверных различий в показателях выживаемости в группах больных, которым выполнена повторная операция и не выполнена повторная операция. При мультивариантном анализе также не выявлено достоверного влияния на выживаемость повторной операции (р = 0,11). Влияли следующие факторы: возраст (р = 0,001), МОМТ-метилирование (р = 0,002), 6-месячная БРВ (р = 0,0001). Медиана времени между первой и повторной операцией составила у больных с метилированным ЫОЫТ 19,3 мес, с неметилированным ИОИТ — 13 мес (р = 0,001).
М.Е. Орреп1апёег е! а1. проанализировали данные 170 пациентов с рецидивом супратенториальной глиобластомы, получавших лечение в Неврологическом институте Барроу с 2001 по 2011 г. [8]. Медиана наблюдения составила 22,6 мес, и ни один пациент не выпал из последующего анализа. Все пациенты исходно были впервые оперированы по поводу глиобластомы, затем получали стандартную ХЛТ с темозоломидом. При возникновении рецидива измерялся объем опухоли. Средний предоперационный объем опухоли составил 26,1 см3. После повторной резекции медиана послеоперационного объема опухоли составила 3,1 см3, что соответствует 87,4 % радикальности. Медиана ОВ была 19,0 мес, медиана без прогрессирования после ре-резекции — 5,2 мес. При мультивариантном анализе предикторами выживаемости были следующие: функциональный статус (шкала Карновского), радикальность повторной резекции (р = 0,0001). Однако сопряженным с объемом резекции оказалось также нарастание неврологического дефицита. Следует отметить, что повторно были оперированы около 40 % больных с рецидивом глиобластомы, то есть данная работа указывает на важность отбора больных для повторного удаления,
с учетом в том числе риска нарастания неврологического дефицита.
Некоторые авторы для оценки возможной пользы от повторной резекции глиобластомы предлагают использование собственных шкал, также основываясь на функциональном статусе больного, инвазии срединных структур и/или эпендимы бокового желудочка, времени от начала болезни до прогрессии.
Роль повторной ЛТ в лечении рецидива
глиобластомы
Повторная ЛТ в последние годы, с бурным развитием технических возможностей оборудования для ЛТ, становится, так же как и хирургия, довольно популярной лечебной опцией в попытке контроля опухолевого роста при рецидиве глиобластомы. Однако всерьез этот вопрос до настоящего времени не изучался в проспективных рандомизированных мультицентровых исследованиях. Приведем мнения приглашенных к такой дискуссии экспертов, которая состоялась в рамках конференции, посвященной вопросам лечения опухолей ЦНС в Праге в мае 2013 г. (табл. 2). Как видим, оба эксперта высказывали схожие аргументы, иногда прямо противоположные. Попробуем разобраться. С точки зрения клинической, у повторной ЛТ могут быть существенные ограничения: время с момента первой ЛТ (должно быть не менее 6 мес), возможный объем облучения (у части больных — слишком большой), общие правила повторного облучения — «не включать в 80 % изодозный объем перифокальную зону» (в отличие от первичного облучения, но ведь это зона инфильтрации — тогда зачем вообще использовать этот локальный метод лечения?).
Таблица 2. Повторная ЛТ при глиобластоме: за и против
С другой стороны, приведем ситуации, когда роль специальных современных методов стереотаксической
ЛТ (включая радиохирургию) может быть весьма важной. Мы имеем в виду прежде всего истинно локальные рецидивы опухолей небольшого объема, возникшие через достаточно значительный промежуток времени от первичной ЛТ. Оказывается, такой отбор пациентов приводит к улучшению контроля опухолевого роста. Так, Р. С1ашше11а е! а1. приводят результаты собственного исследования, в котором именно такая категория больных с рецидивом глиобластомы была подвергнута повторной ЛТ в режиме стереотаксической радиотерапии с гипофракционированием и для этой группы получили высокие показатели выживаемости от момента рецидива — 33 недели, в сравнении с 17 неделями без использования ЛТ (правда, в иной категории пациентов!) [9]. Подтверждения указанным данным можно найти и в других схожих публикациях.
Так что повторная ЛТ может быть использована, но только у ограниченной категории больных — с истинно локальными («не протяженными») рецидивами опухоли, возникшими не ранее чем через 6—8 мес от основного первого курса лечения. Все-таки для глиобластомы ЛТ — это не системный, а локальный метод лечения, применение которого вообще исходно ограничено распространенностью опухоли, а при всех возможных вариантах рецидива (распространение на мозолистое тело, противоположное полушарие, новые очаги в ипсилатеральном или контралатеральном полушариях, редко — распространение по оболочкам головного и спинного мозга) — тем более. Не стоит забывать и об исходно ограниченных возможностях ЛТ в контроле опухолевого роста: если после первой ЛТ до рецидива прошло не слишком много времени, значит она была неэффективна? Зачем тогда ее использовать снова?
Роль противоопухолевой лекарственной терапии
в лечении рецидива глиобластомы
Итак, мы остановились на вопросах возможностей и ограничений повторного удаления опухоли и повторной ЛТ. А есть ли какие-то резервы в лекарственной терапии при рецидиве глиобластомы?
Если обратиться просто к списку противоопухолевых лекарств, для которых доказана активность в отношении глиобластомы, он окажется не таким уж и длинным: нитрозопроизводные (ломустин, ниму-стин, фотемустин), производные платины (карбопла-тин, цисплатин), темозоломид, иринотекан, бевацизу-маб (Авастин). Осталось разобраться, какие же препараты из этого списка могут улучшить прогноз нашей тяжелой категории пациентов?
В табл. 3 представлены данные основных исследований эффективности ХТ рецидива глиобластомы: частота объективного ответа на лечение невысока, медиана времени до прогрессирования составляет от 1,8 до 3,3 мес, медиана ОВ — 5,5—8,9 мес [5, 10, 11].
Pro Contra
(B. Baumert) (M. Brada)
Медиана ОВ (ретроспективные данные) 9—11 мес Собственные данные: преимущества в выживаемости у пациентов с повторной ЛТ Клиническая стабилизация у 60—70 % пациентов Допустимая кумулятивная доза (ЛТ линия 1 + ЛТ линия 2) 100 Гр Собственные данные: лучевой некроз только в 6 % случаев
Может быть полезна в выборочной группе пациентов с учетом прогностически значимых факторов
Нет проспективных данных «за» Самих исследований много — 2 десятилетия Плохая переносимость Осложнения: лучевой некроз, необходимость в непрерывной кортикостероидной терапии, ухудшение качества жизни Есть другие, более эффективные подходы к лечению рецидива глиобластомы: прежде всего — таргетная терапия с бевацизумабом
■
Таблица 3. ХТ рецидива глиобластомы
Исследование Препарат 6-мес БРВ, % Ответ на лечение, % Медиана БРВ (мес) Медиана ОВ (мес)
Lamborn, 2008 n = 437 не TMZ / n = 291 TMZ / n = 146 9 28 НД НД 1,8 3,3 5.8 8.9
Wong, 1999 CCNU 15 n/a
Yung, 2000 TMZ / n = 112 PCB / n = 113 21 8 5 5 2,7 2 7 5,5
Примечание. НД — нет данных, TMZ — темозоломид, CCNU — ломустин, РСВ — прокарбазин
Таблица 4. Режимы терапии рецидива глиобластомы на основе бевацизумаба (Авастина)
Автор Дизайн / изучаемая популяция TMZ в первой линии Режим антиангиогенной терапии n Ответ на лечение (%) БРВ 6 мес (%) Мед БРВ (мес) Мед ОВ (мес)
Lai, 2011 Фаза II Да 10 мг/кг в/в каждые 2 недели иринотекан 125 мг/м2 82 ПО: 2 ЧО: 29 37,8 % 50,3 5,6 9,3
Friedman, 2009 1-й рецидив: п = 69; 2-й рецидив: п = 16 Да 10 мг/кг в/в каждые 2 недели 85 ПО: 1 ЧО: 23 28,2 % 42,6 4,2 8,8
Kreisl, 2009 1-й рецидив; медиана возраста: 53 г; средний КК: 90 Да 10 мг/кг в/в каждые 2 недели (28-дневный цикл) 48 ПО: 1 ЧО: 16 35,4 % 29 3,7 7,2
Raizer, 2010 Фаза II Да 15 мг/кг в/в каждые 3 нед. 50 НД 25 НД 6,5
Chamberlain, 2010 Ретроспект, 2005-2008. Возраст 36-70 лет Да 10 мг/кг в/в каждые 2 недели (14-й цикл) 50 ЧО: 21 42 % 42 10 8,5
Примечание. НД — нет данных, ТИ1 — темозоломид, КК — коэффициент Карновского, в/в — внутривенно, ССЫи — ломустин, ПО — полный ответ (если не указано, значит — не было), ЧО — частичный ответ, % — ПО + ЧО в процентах к общему числу больных, БРВ 6мес — 6-месячная безрецидивная выживаемость, Мед БРВ — медиана безрицидвной выживаемости, Мед ОВ — медиана общей выживаемости.
Существенное увеличение показателей времени до прогрессирования и ОВ были получены сначала в пилотных, а затем в исследованиях III фазы с использованием новых схем лечения на основе препарата бевацизумаб (Авастин): H.S. Friedman (2009), T.N. Kreisl (2009), J.J. Raizer (2010), M.C. Chamberlain (2010) представили данные, свидетельствующие о высокой частоте объективного ответа на лечение этой тяжелой категории больных (от 28 до 42 %), а также высоких показателей времени до прогрессирования (медиана от 3,1 до 5,6 мес), 6-месячная БРВ составила от 25 до 50,1 %, медиана ОВ — от 6,2 до 9,2 мес (табл. 4) [12—15]. Использовались 2 основных режима лечения: бевацизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели в монотерапии или в комбинации с иринотека-ном в дозе 125 мг/м2 каждые 2 недели. Результаты этих исследований стали основанием для регистрации показаний препарата бевацизумаб (Авастин) FDA в США в 2009 г. для лечения рецидива глиобластомы. С ноября 2009 г. применение бевацизумаба у больных
с глиобластомой зарегистрировано Минздравсоцраз-вития в нашей стране [16, 17].
В 2010 г. мы опубликовали собственные данные по использованию бевацизумаба у больных с глиобластомой: лечение проводилось 34 взрослым больным с первым рецидивом глиобластомы. 23 больных получили ХТ в режиме Авастин + иринотекан — дни 1-й, 14-й; 11 больным лечение проведено в режиме Авастин + темозоломид (200 мг/м2 — дни 1-5-й, 23 дня перерыв, эти пациенты не получали темозоломид в первой линии лечения). Медиана времени до прогрессирования в этих группах составила 7,8 и 8,8 мес соответственно (медиана ОВ к моменту сбора данных не была определена). Медиана ОВ — 10,5 и 10,8 мес, соответственно. Частота оьективных ответов (полный ответ + частичный ответ) — 33 и 69 % соответственно [16, 17].
Если сравнить между собой данные использования ХТ и антиангиогенной терапии на основе бевацизума-ба, то можно сделать вывод, что на сегодня терапия бе-вацизумабом — метод выбора в лечении больных с ре-
Таблица 5. Различные режимы антиангиогенной терапии рецидива глиобластомы
Автор Дизайн / изучаемая популяция TMZ в первой линии Режим антиангиогенной терапии n Ответ на лечение (%) БРВ 6 мес (%) Мед БРВ (мес) Мед ОВ (мес)
Ahluwalia, 2011 Batchelor, 2010 Фаза III, мультицен- тровое, двойное слепое, рандом. 1:2:2. Ср. возр.: 54 г. Да CCNU 110 мг/м2 1р/6 нед + плацебо или CED 30 мг/д или CED 20 мг/д + CCNU 110 мг/м2 1р/6 нед 65 131 129 ЧО: 5 7,7 % ПО: 1 ЧО: 17 13,7 % ПО: 2 ЧО: 19 16,3 % 24,5 16 34,5 2,73 3.1 4.2 9,8 8,0 9,4
de Groot, 2011 Фаза II, 1-й рец. Ср. возр: 55 л.; Средний КК: 90 Да Aflibercept 4 мг/кг в/в 1 раз в 2 недели 42 ЧО: 7 14,6 % 7,7 2,8 9,1
Wen,2010 Фаза II, рандом. Ср. возр.: 55 л. 34 % получали ААГ; 2-й рецидив: 34 % НД XL184 - 125 мг внутрь ежедневно или 175 мг 78 46 НД > 25 21 НД НД
Reardon, 2008 Фаза II, рандом. Ср. возр.: 52 г. Да (99 %) CIL в/в 500 2 р/нед или 2000 мг, 41 40 ЧО: 2 (4,9 %) ЧО: 5 (12,5 %) 10 15 НД 6,5 9,9
Gilbert, 2012 Фаза II, рандом., монотерапия. Ср. возр.: 54 г. НД CIL в/в 500 или 2000 мг х 3 (дни -8, -4, and -1), затем резекция, затем 2000 мг2/нед 26 НД 12 1,9 НД
Примечание. НД — нет данных, ср. возр. — средний возраст, рандом. — рандомизированное, КК — коэффициент Карновского, в/в — внутривенно, CCNU — ломустин, 1 р/6нед — 1 раз в 6недель, CED — cediranib (cediranib, aflibercept, XL 184, cilengetid — экспериментальные антиан-гиогенные препараты), CIL — cilengitid, ПО — полный ответ (если не указано, значит — не было), ЧО — частичный ответ, % — ПО + ЧО в процентах к общему числу больных.
цидивом глиобластомы. Следует также отметить, что бевацизумаб у значительной части больных позволяет или снизить, или полностью отменить кортикостеро-идную терапию [18].
Мы бы не хотели обойти вниманием и другие исследования антиангиогенных препаратов (табл. 5) [19—24]. Получены схожие с режимами на основе бе-вацизумаба показатели ответа на терапию, БРВ и ОВ у больных с рецидивом глиобластомы, но по разным причинам (высокая токсичность, недостаточное число параллельных исследований и др.) ни один из представленных в табл. 5 препаратов не зарегистрирован для использования при глиобластоме.
Собственные данные лечения рецидива
глиобластомы
Мы провели ретроспективный анализ результатов лечения 94 больных с рецидивом глиобластомы, которые были впервые оперированы в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко (далее — ИНХ) с января 2010 г. по декабрь 2011 г. Медиана возраста — 51 год (20—73 года), соотношение мужчин и женщин примерно равное — 50: 44. Только 4 пациентам была для верификации первичного диагноза выполнена стереотаксическая биопсия опухоли, в остальных случаях — выполнялось удаление опухоли.
У всех больных, включенных в настоящее исследование, была при первой операции верифицирована глиобластома больших полушарий головного мозга: в случаях, когда больной не был оперирован в нашей клинике, морфологические препараты пересматривались в лаборатории патоморфологии ИНХ. Все больные взрослые (18 лет и старше) были консультированы на разных этапах в группе ХТ опухолей ЦНС ИНХ. Из исходных данных в табл. 6 по включенным пациентам видно, что только половина наших пациентов получила в качестве первой линии лечения стандартную ХЛТ (несмотря на то что всем были выданы соответствующие рекомендации после первой операции).
Медиана наблюдения за больными с момента рецидива составила 12 мес (5—24 мес). Медиана (или лучше среднее время — так как здесь у всех рецидив) времени до прогрессирования — 9,3 мес. Среднее время от выявления рецидива до последних сведений о статусе больного — 11,37 мес. Медиана ОВ с момента первичной верификации диагноза — 22,13 мес (73 больных живы, 21 умер).
Повторная операция выполнена 26 больным из этой группы, из них 9 умерли, 17 живы. Медиана ОВ от момента рецидива составила 10,3 мес. Повторная операция не выполнялась 68 больным, 14 умерли, 54 живы, медиана ОВ от момента рецидива составила 11,3 мес,
р = 0,129 (то есть не выявлено достоверных различий в показателях выживаемости).
Таблица 6. Общие данные по больным с рецидивом глиобластомы (НИИнейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, 2014)
Повторная операция (n = 26) Без повторной операции (n = 68)
Возраст (медиана, лет) 49 51
Время от первой операции до рецидива (медиана, дни) 314 294
Статус Карновского (медиана) 70 70
Лечение после первой операции ХЛТ с темозоломидом ( %) ЛТ без ХТ, затем темозоломид или РСУ ЛТ без ХТ 14 (53 %) 7 (27 %) 5 (22 %) 57 (84 %) 8 (12 %) 3 (4 %)
ЛТ после рецидива Повторная ЛТ Гамма-нож Кибер-нож Гипофракционирование 10 (38 %) 7 (27 %) 1 (4 %) 2 (8 %) 4 (6 %) 1 1 2
ХТ после рецидива бевацизумаб +/ — иринотекан без бевацизумаба не было 11 (43 %) 9 (35 %) 6 (22 %) 42 (61 %) 19 (28 %) 7 (11 %)
Рисунок представляет данные по выживаемости от момента рецидива опухоли в виде кривых Капла-на — Майера: красная кривая — у больных, которым выполнена повторная операция, и синяя — без повторной операции. В целом статистически достоверных различий в обеих группах не выявлено, то есть не выявлено преимущества в выживаемости у больных, подвергнутых повторному удалению опухоли.
Оценка показателей выживаемости в группе погибших больных: максимальная продолжительность жизни (МПЖ) составила у повторно оперированных больных — 12,45 мес, у не оперированных — 10,07 мес. Наилучшие показатели выживаемости в этой группе анализа — у больных, повторно оперированных и получавших бевазумаб (Авастин) после повторной операции: МПЖ — 14,17 мес (но без достоверных различий, видимо, в силу небольшого числа пациентов в каждой группе).
Современные критерии оценки ответа опухолей
мозга на противоопухолевую терапию
Еще на одном аспекте, связанном с использованием антиангиогенных препаратов при лечении глиобластомы, хотелось бы остановиться. Дело в том, что в процессе проведения описанных выше исследований было выявлено, что у части больных, получающих бе-вацизумаб, несмотря на уменьшение контрастируемой части опухоли, нарастает неврологическая симптоматика и увеличивается зона гиперинтенсивного магнитно-резонансного (МР) сигнала в режимах T2 и T2-FLAIR. Таким образом, использовавшиеся ранее критерии Макдональда ответа опухоли мозга на лечение (основанные на изменении размеров контрастируемой части опухоли как произведения наибольших поперечных диаметров) [25], оказались неприменимыми при таком лечении. Следует также отметить, что и ранее были сложности с применением критериев Макдональда к оценке динамики опухолей мозга, неравномерно накапливающих контраст или вовсе неконтрастируемых (например, глиомы grade II—III по действующей классификации ВОЗ).
Была создана группа экспертов, назвавшая себя «Response Assessment Neurooncology» group (нейроон-кологическая группа по оценке ответов на лечение), или RANO, которая предложила новые подходы к оценке эффектов терапии у нейроонкологических больных [26]. Учитываются изменение размеров конт-растируемой части опухоли (количественно), изменение размеров области гиперинтенсивного сигнала в режиме T2-FLAIR, появление новых очагов, использование кортикостероидов, изменение в неврологическом статусе. Подходы к оценке событий представлены в табл. 7.
На первый взгляд, таблица довольно сложная, но без использования таких критериев невозможна ни точная оценка непосредственных событий (ответ опухоли на лечение, стабилизация или прогрессирова-ние), ни определение рецидива опухоли и, соответственно, правильная оценка времени до прогресси-рования, да и вообще определение тактики лечения пациента с опухолью головного мозга.
Обсуждение и резюме
Вернемся к началу нашей статьи: за счет чего в группе, получавшей плацебо, то есть фактически по-
Обшая выживаемость больных в зависимости от выполнения/невыполнения повторной операции
Complete Censored
1 -.....
>-,—i III 1 i
1,0
с 0,9 С
S 0,8
со
о 0,7 '■е
Ü 0,6 CL
J 0,5
Ü 0,4 О
0,3 0,2
20 25 30 35 Время, нед повторная операция была повторной операции не было
Результаты лечения больных с рецидивом глиобластомы 18
0
10
15
5
Таблица 7. Критерии RANO эффективности лечения опухолей мозга
Критерий Полный ответ Частичный ответ Стабилизация Прогрессирование
Т1 + Оё (наличие очага) нет Ф < 50 % Ф < 25 % t > 25 % t
Т2/РЬАЖ стаб. или Ф стаб. или Ф стаб. или Ф t
Новые очаги нет нет нет есть
Кортикостероиды нет стаб. или Ф стаб. или Ф НД
Клинический статус стаб. или ф стаб. или ф стаб. или t Ф
Необходимо для критерия все все все любой (хотя бы 1)
лучавшей только ХЛТ с темозоломидом, выживаемость от момента рецидива до гибели пациентов почти вдвое превышает выживаемость от диагноза до рецидива и вообще оказалась значительно выше, чем в данных исследования Stupp? Мы высказали свое предположение: за счет использования бевацизумаба во 2-й линии лечения. Помимо представленных выше данных, как изменились в последние годы возможности контроля опухоли у больных с рецидивом глиобластомы с появлением и использованием бевацизумаба, можно привести еще некоторые аргументы.
По данным официальных опухолевых реестров США, с момента регистрации бевацизумаба для лечения рецидива глиобластомы в 2009 г. достоверно увеличились показатели выживаемости этой категории больных. Косвенно эти данные подтверждаются данными крупных клинических центров: A. Lai (2011) привел данные о лечении больных с глиобластомой в университетской клинке Лос-Анджелеса, медиана составила 20,6 мес, а все больные получали при рецидиве бева-цизумаб. D. Ruiz-Sanchez et al. в 2012 г. опубликовали аналогичные данные по анализу лечения больных с глиобластомой в университетской клинике Овьедо: выживаемость больных, получавших при рецидиве бе-вацизумаб, оказалась достоверно выше, чем в группе, не получавшей антиангиогенной терапии, — 19,6 мес и 14,8 мес соответственно, при этом все больные в первой линии лечения получали ХЛТ с темозоломидом [27]. Если же учесть также данные НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, то примерная картина динамики медианы выживаемости больных с глиобласто-мой будет следующей: от 12,6 мес в работах А. В. Гола-нова (1999, «до темозоломида») и 12,5 мес — Г.Л. Кобя-кова (1998), до 17,6 мес — Г.Л. Кобяков с соавт. (2010, ХЛТ с темозоломидом, «до бевацизумаба»), и 21,5 мес — в нашей серии больных с рецидивом глиобластомы [1, 2, 4—6, 28]. Для наглядности представим эти данные в виде простой табл. 8.
Как видно из табл. 8, в последнее десятилетие отмечается тенденция к увеличению медианы выживаемости больных с глиобластомой, а в последние не-
Таблица 8. Показатели выживаемости больных с глиобластомой
Автор, год Лечение Медиана ОВ, мес
Г.Л. Кобяков, 1998 ЛТ + PCV 12,5
А.В. Голанов, 1999 ЛТ +/ - PCV 12,6
R. Stupp, 2005 [29] ХЛТ + TMZ 14,6
O. Chinot, 2014 ХЛТ + TMZ "+/-" Bev 16,2
А. Lai, 2011 ХЛТ + TMZ + Bev* 21,1
D. Ruiz-Sanchez, 2012 ХЛТ + TMZ + Bev** 19,6
Г.Л. Кобяков, 2014 ХЛТ + TMZ + Bev** 21,5
Примечание. РСУ — прокарбазин + ломустин + винкристин, ТИ1 — темозоломид, Беу — бевацизумаб, * — бевацизумаб в первой линии лечения или при рецидиве, ** — бевацизумаб при рецидиве.
сколько лет, по данным различных авторов, увеличение продолжительности жизни нельзя не связать с использованием бевацизумаба (вероятно, во 2-й линии лечения). Так, A. Lai et al. при анализе данных, полученных в сравнительном исследовании использования бевацизумаба в 1-й линии лечения в дополнение к ХЛТ, или только ХЛТ, отмечают, что 56 (51 %) больных из 110 получили бевацизумаб при рецидиве глиобла-стомы, что, вероятно, и повлияло на увеличение ОВ в группе больных «без бевацизумаба».
Следует также добавить, что использование бева-цизумаба позволяет у значительной части больных с глиобластомой снизить или полностью отменить кор-тикостероидную терапию, то есть, с одной стороны, улучшить качество жизни этой сложной категории пациентов, а, с другой стороны, оставить резерв симптоматической терапии на время рецидива после использования антиангиогенной терапии. J.J. Vredenburgh et al.: половина больных с рецидивом глиобластомы получали на момент начала антиангиогенной терапии бева-цизумабом постоянную кортикостероидную терапию. Около 20 % из них удалось полностью отменить кор-
тикостероидную терапию, а еще 40 % существенно снизить дозы [30].
Возвращаясь к цели наших рассуждений, хотелось бы представить желательный современный алгоритм лечения больных с глиобластомой. В первой линии лечения — удаление опухоли с последующей ХЛТ с темо-золомидом, повторными курсами адъювантной ХТ темозоломидом (6 при полном ответе на лечение, при хорошем контроле остаточной опухоли — до прогрес-сирования). Больные с рецидивом опухоли должны быть оценены консилиумом экспертов для определения показаний к повторной резекции (только в случаях, когда возможна нейровизуализационно «тотальная» резекция), специальным методам лучевой терапии (больные с доказанным локальным рецидивом опухоли,
когда радиохирургия или гипофракционная радиотерапия потенциально охватывает область рецидива полностью). Наконец, из лекарственной терапии 2-й линии на сегодня, на наш взгляд, нет альтернатив режимам на основе антиангиогенной терапии бевацизума-бом. На всех этапах лечения необходима регулярная оценка (не реже 1 раза в 2—3 месяца) нейровизуализа-ционных данных (МРТ головного мозга в режимах Т1, Т2, Т2 FLAIR, Т1 + Gd, в аксиальной проекции и при необходимости — в других плоскостях), которые следует оценивать в динамике в соответствии с критериями RANO. Такой подход уже сегодня позволяет достичь определенного успеха в контроле этой сложной опухоли, а новые методики и технологии требуют последовательного изучения в рамках клинических исследований.
ЛИтЕРАтуРА
1. Голанов А.В. Глиобластомы больших полушарий головного мозга: результаты комбинированного лечения и факторы, влияющие на прогноз. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1999. 44 с.
2. Кобяков Г.Л. Химиотерапия
в комплексном лечении больных с первичными злокачественными опухолями головного мозга. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2011. 44 с.
3. Stupp R., Hegi M.E., Mason W.P. et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in
a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTCNCIC trial. Lancet Oncol 2009;10:459-66.
4. Lai A., Tran A., Nghiemphu P.L. et al. Phase II study of bevacizumab plus temozolomide during and after radiation therapy for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2011 Jan 10;29(2):142-8.
5. Lamborn K.R., Yung W.K., Chang S.M. et al.; North American Brain Tumor Consortium. Progression-free survival: an important end point in evaluating therapy for recurrent high-grade gliomas. Neuro Oncol 2008 Apr;10(2):162-70.
6. Chinot O.L., Wick W., Mason W. et al. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 2014;370(8):709-22.
7. Brandes A.A., Bartolotti M., Franceschi E. Second surgery for recurrent glioblastoma: advantages and pitfalls. Expert Rev Anticancer Ther 2013 May;13(5):583-7.
8. Oppenlander M.E., Wolf A.B., Snyder L.A. et al. An extent of resection threshold for recurrent glioblastoma and its
risk for neurological morbidity. J Neurosurg 2014 Apr;120(4):846-53.
9. Ciammella P., Podgornii A., Galeandro M. et al. Hypofractionated stereotactic radiation therapy for recurrent glioblastoma: single institutional experience. Radiat Oncol 2013 Sep 25;8(1):222.
10. Wong E.T., Hess K.R., Gleason M.J. et al. Outcomes and prognostic factors
in recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials. J Clin Oncol 1999 Aug;17(8):2572-8.
11. Yung W.K., Albright R.E., Olson J. et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000 Sep;83(5):588-93.
12. Friedman H.S., Prados M.D., Wen P.Y. et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma.
J Clin Oncol 2009;27(28):4733-40.
13. Kreisl T.N., Kim L., Moore K. et al. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009;27:740-5.
14. Raizer J.J., Grimm S., Chamberlain M.C. et al. A phase 2 trial of single-agent bevacizumab given in an every-3-week schedule for patients with recurrent high-grade gliomas. Cancer 2010 Nov 15;116(22):5297-305.
15. Chamberlain M.C. What role should cilengitide have in the treatment of glioblastoma? J Clin Oncol 2010 Nov 20;28(33).
16. Кобяков Г.Л., Смолин А.В. Новые стратегии в лечении злокачественных глиом: краткий обзор научных публикаций ежегодного съезда общества нейроонкологии(SNO 2010) в Монреале. Фарматека 2011;7.
17. Смолин А.В., Кобяков Г.Л.,
Конев А.В. и др. Возможности антиангиогенной терапии при рецидивах глиом высокой степени злокачественности. Фарматека 2009;18.
18. Vredenburgh J.J., Desjardins A., Herndon J.E. et al. Phase II trial
of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res 2007;13:1253-9.
19. Ahluwalia M.S., Wen P.Y. Antiangiogenic therapy for patients with glioblastoma: current challenges in imaging and future directions. Expert Rev Anticancer Ther 2011 May;11(5):653-6.
20. Batchelor T.T., Duda D.G., di Tomaso E. et al. Phase II study of cediranib, an oral pan-vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2010 Jun 10;28(17):2817-23.
21. de Groot J.F., Lamborn K.R., Chang S.M. et al. Phase II study of aflibercept in recurrent malignant glioma:
a North American Brain Tumor Consortium study. J Clin Oncol 2011 Jul 1;29(19): 2689-95.
22. Gilbert M.R., Kuhn J., Lamborn K.R. et al. Cilengitide in patients with recurrent glioblastoma: the results of NABTC 03-02, a phase II trial with measures of treatment delivery. J Neurooncol 2012 Jan; 106(1):147-53.
23. Reardon D.A., Fink K.L., Mikkelsen T. et al. Randomized phase II study of cilengitide, an integrin-targeting arginine-glycine-aspartic acid peptide, in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2008 Dec 1;26(34):5610-7.
24. Wen P.Y. American Society of Clinical Oncology 2010: report of selected studies
from the CNS tumors section. Expert Rev Anticancer Ther 2010 Sep;10(9):1367-9.
25. Macdonald D.R., Cascino T.L., Schold S.C. Jr et al. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 1990;8:1277-80.
26. Wen P.Y., Macdonald D.R., Reardon D.A. et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010;28:1963-72.
27. Ruiz-Sanchez D., Calero M.A., Sastre-Heres A.J. et al. Effectiveness of the bevacizumab-irinotecan regimen in the treatment of recurrent glioblastoma multiforme: Comparison with other second-line treatments without this regimen. Oncol Lett 2012 Nov;4(5):1114-8.
28. Кобяков Г.Л., Борисов В.И., Абсалямова О.В. и др. Химиолучевая терапия с темозоломидом больных глиобластомой. Фарматека 2008;18.
29. Stupp R., Mason W.P.,
van den Bent M.J. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-96.
30. Vredenburgh J.J., Cloughesy T., Samant M. et al. Corticosteroid use in patients with glioblastoma at first or second relapse treated with bevacizumab in the BRAIN study. Oncologist 2010;15(12): 1329-34.
