CC BY
39
23. Tomatis L. //Jap. J. Canccr Res. — 1994. — Vol. 85. — P. 443—454.
24. Turusov V. S., Lanko N. S., Krutovskikh V. A., Parfenov Yu. D. // Carcinogencsis. — 1982. — Vol. 3. — P. 603—608.
25. Turusov V. S., Chemcris G. Yu., Parfenov Yu. D. II Ibid. — 1985.— Vol. 6.— P. 325—331.
26. Turusov V. S., Trukhanova L. S., Parfenov Yu. D.. Tomatis L. //Int. J. Canccr. — 1992. — Vol. 50. — P. 131—135.
27. Turusov V. S., Morozova О. V., Samoilov D. V. II Canccr Lett. —
1994, — Vol. 83.— P. 51—58.
28. Vessey M. P., Fairweather D., Norman-Smith B., Buckley F. A. //Br. J. Obstct. Gynccol. — 1983. — Vol. 90.— P. 1007—1017.
29. Yoshida H., Kadola A., Fukunishi R., Malsumoto К. II J. natl. Canccr Inst. — 1980. — Vol. 64.— P. 1105—1112.
30. Yoshida H., Fukunishi R. II GANN. — 1981. — Vol. 72. — P. 315— 317.
31. Walker В. E. II J. natl. Canccr Inst. — 1984. — Vol. 73. — P. 133— 140.
32. Walker В. E., Haven М. I. II Carcinogencsis. — 1997. — Vol. 18. — P. 791—793.
Поступила 24.07.97 / Submitted 24.07.97
© Коллектив авторов, 1998 УДК 616.992.28:616.155.392
H. С. Багирова, О. М. Дронова, М. А. Волкова
ОСОБЕННОСТИ ГРИБКОВЫХ ИНФЕКЦИЙ У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ
НИИ клинической онкологии
За последние годы достигнуты большие успехи в лечении больных гемобластозами. Увеличились частота и продолжительность ремиссий, а также средняя продолжительность жизни этих больных. Инфекционные осложнения, однако, продолжают оставаться важной проблемой при этих заболеваниях [27,43]. Проблема грибковых инфекций в последние годы приобрела особую актуальность ввиду значительного увеличения случаев инвазивных микозов у больных гемобластозами [33].
G. Bodey [13] на основании многолетнего опыта выделил следующие предрасполагающие к развитию микозов факторы: хроническое истощение, голодание; адренокортикостероидная терапия; антибиотикотера-пия; дефицит количества Т-клеток или их функций; дефицит количества нейтрофилов или их функций; гипергликемия, ацидоз; парентеральное питание; обширные хирургические вмешательства; гемобластозы; снижение функций или количества макрофагов или моноцитов; повреждение анатомических барьеров — кожи и слизистых оболочек алиментарного канала; повреждение тканей вследствие предшествующей бактериальной инфекции.
Клинические [13, 33], рентгенологические [33, 39], культуральные [11, 30, 32, 34, 50], серологические [1, 13, 33, 38] данные порой не дают достоверных результатов, и часто только при аутопсии можно поставить диагноз грибковой инфекции [11].
При гемобластозах до 85% всех микозов вызваны дрожжеподобными грибами рода Candida (чаще всего С. albicans и С. tropicalis) и плесневыми грибами рода Aspergillus (чаще всего A. fumigatus и A. flava) [12, 32,
hormone. Multigeneration (transgeneration) carcinogenesis is caused only by perinatal exposure to DES. Similarly, sensitivity to chemical carcinogens changes only as a result of perinatal exposure to hormones. It is difficult to say to what extent these findings concerning transgeneration carcinogenesis are applicable to humans. Perinatal period is a critical phase in formation of hormonal profile in humans. Effects of the perinatal exposure in animals become evident in the second half of life which for man is 40-50 years of age. These data may be considered a supplementary support of the recommendation to avoid if possible exposure of pregnant women and small children to chemical and, as in our case, hormonal carcinogens. This paper focuses on hormonal drugs. Over the last decade much attention has been paid to environmental estrogens (including some peptides accumulated in fat tissue and penetrating even in breast milk) that may naturally act though at small doses on pregnant women and small children.
N. S. Bagirova, O. M. Dronova, M. A. Volkova
CHARACTERISTICS OF MYCOSIS IN PATIENTS WITH HEMATOLOGY MALIGNANCIES
Research Institute of Clinical Oncology
There was a great progress in treatment for hematology malignancy as increase in frequency and duration of remission and mean life time. Infectious complications are still a great problem in cancer patients [27, 43]. The problem of fungal infection became of much importance due to increased rate of invasive mycosis in hematology malignancy patients [33].
Basing on his many-year experience G. Bodey [13] specified the following risk factors of mycosis: chronic cachexia, fasting; adrenocorticosteroid therapy; antibiotic therapy; T-cell deficiency or dysfunction; neutrophil deficiency or dysfunction; hyperglycemia; acidosis; parenteral nutrition; wide surgical interventions; hematology malignancy; macrophage or monocyte deficiency or dysfunction; failure of alimentary channel anatomical barriers such as skin and mucosa; tissue lesion due to previous bacterial infection.
Clinical [13, 33], x-ray [33, 39], cultural [11, 30, 32, 34, 50], serological [1, 13, 33, 38] findings are sometimes misleading and the diagnosis of fungal infection is made by autopsy only [11].
Yeast-like fungi from the Candida family (mainly C. albicans and C. tropicalis) and molds from the Aspergillus family (mainly A. fumigatus and A. flava) account for up to 85% of all mycoses in patients with hematology malignancies [12,32,35,48]. By cooperative findings 58% of all mycoses discovered by autopsy were due to Candida spp., and 30% due to Aspergillus spp.
[11]. The Candida spp. are currently about 10% of all pathogens found in patients with circulation infections in large clinics worldwide [33].
35, 48]. По кооперативным данным, 58% всех микозов, обнаруженных при аутопсиях, обусловлены Candida spp., а 30% — Aspergillus spp. [11/. Candida spp. в настоящее время составляют около 10% от всех патогенов, высеваемых при инфекциях кровеносного русла в крупных клиниках мира [33].
Хотя большинством авторов и признается доминирующая роль Candida albicans как возбудителя микозов (50—80%), но в последнее время все чаще стали высеваться так называемые Candida nonalbicans [5, 17, 28, 30, 40]. Опасность такой тенденции в том, что многие виды этой группы трудно поддаются лечению, порой обладая природной резистентностью к наиболее широко используемым противогрибковым препаратам [10, И, 41, 42].
Появляются сообщения о единичных случаях микозов у больных гемобласгозами, обусловленных редкими патогенами: Candida lusitaniae [10, 12], Pseudoallecheria boydii
[12], Rhodotorula glutinis [9, 16], Acremonium spp. [18], Scedosporium spp. [6, 53].
Микозы, вызванные Cryptococcus neoformans, при аутопсиях отмечаются в 0—4% случаев [11]. В основном криптококкоз развивается у больных лимфогранулематозом (8%), при этом составляя 25% от всех грибковых инфекций у этих больных [13].
Мукормикоз — это редкий микоз, который можно выявить на ранних стадиях даже до развития клинических проявлений с помощью компьютерной томографии и ядерно-магнитного резонанса [14]. Риноцереб-ральная и легочная формы мукормикоза встречаются в
0,9% случаев, чаще всего при диабете, лейкозах и лим-фомах [14, 36, 45].
Гистоплазмоз и кокцидиомикоз — микозы, которые чаще всего развиваются у больных с нарушениями клеточного иммунитета [13].
Особенное внимание в последние годы обращено на Torulopsis glabgata. Этот патоген стал высеваться у больных гемобластозами в 9% случаев при фунгемиях, а также при пневмониях [13, 28], что связывают с широким использованием дифлюкана (флюконазола), к которому этот гриб резистентен [15, 29].
Инфекции, вызванные Trichosporon spp., у больных гемобластозами встречаются в 8—9% случаев в форме пневмонии или фунгемии, при которой в 25% случаев диагноз не ставится при жизни [7, 9, 24, 25, 46, 49].
Геотрихозы, обусловленные Geotrichum spp., составляют 6% от всех грибковых инфекций при гемоблас-тозах. Стали появляться сообщения о диссеминированных формах геотрихозов у больных острыми лейкозами при иейтропении [26, 46].
Fusarium spp. редко вызывает микозы, но у больных гемобластозами даже при незначительных травмах могут развиваться диссеминированные формы [37, 44, 51]. Фузариоз развивается в 86% случаев при гемоб-ластозах, особенно при лейкозах [20, 31, 37, 44, 51].
Стремление к точной микробиологической идентификации вида гриба продиктовано не столько чисто научным интересом, сколько важностью для практического использования полученных результатов исследования при лечении микозов с учетом биологических особенностей выделенных возбудителей.
Сегодня практическая медицина располагает целым рядом различных противогрибковых препаратов с определенным спектром действия.
Although most authors note the predominance of Candida albicans as a mycosis causative agent (50-80%) there are frequent reports of so called Candida nonal-bicans [5, 17, 28, 30, 40]. Infections caused by this agent poorly respond to treatment because the organism often has natural resistance to conventional antifungal therapy [10, 11, 41, 42].
There are reports of mycosis in hematology malignancy patients caused by rare pathogens such as Candida lusitaniae [10,12], Pseudoallecheria boydii [12], Rhodotorula glutinis [9, 16], Acremonium spp. [18], Scedosporium spp. [6, 53].
Mycosis caused by Cryptococcus neoformans is found by autopsy in 0-4% of cases [11]. Cryptococcosis mainly affects patients with Hodgkin’s disease (8%) to reach 25% of all mycoses in this patient category [13].
Mucormycosis is a rare fungal infection which may be discovered by computed tomography and nuclear magnetic resonance before appearance of clinical signs [14]. Rhinocerebral and pulmonary mycoses are encountered in 0.9% of patients mainly with diabetes, leukemia and lymphoma [14, 36, 45].
Histoplasmosis and coccidiomycosis are infections mainly occurring in patients with compromised cell-mediated immunity [13].
Torulopsis glabgata was in the focus of attention over the last years. This pathogen is found in 9% of hematology malignancy patients with fungemia and pneumonia [13, 28] presumably due to overuse of diflucane (fluconazole) to which the fungus is resistant [15, 29].
Infections caused by Trichosporon spp. in hematology malignancy patients manifest themselves mainly as pneumonia or fungemia and are encountered in 8-9% of the cases, 25% of them are diagnosed by autopsy [7, 9, 24, 25, 46, 49].
Geotrium spp. are 6% of all fungal infections in hematology malignancy patients. There are reports of disseminated geotrichosis in neutropenic patients with acute leukemia [26, 46].
Fusarium spp. do not often cause mycosis though hematology malignancy patients may develop disseminated fusariasis even after small traumas [37, 44, 51]. Fusariasis is diagnosed in 86% of infections in hematology malignancy patients especially in those with leukemia [20, 31, 37, 44, 51].
Accurate microbiological identification of fungus species is not only of purely scientific value but also helps to find proper treatment taking into account specific biological characteristics of fungi isolated.
The today medicine’s armamentarium includes many antifungal drugs with a certain range of activity.
Amphotericin B has been widely used for mycosis over 30 years [13, 47]. Amphotericin B is a broad spectrum antifungal drug though the yeast-like Candida lusitaniae, Fusarum (50%) [31] are resistant to this drug.
Diflucane (fluconazole) is a relatively new broad spectrum antifungal agent. It is most efficient in candidiasis, cryptococcosis, coccidioidomycosis, histoplasmosis [13]. Candida krusei, Torulopsis glabrata and Aspergillus spp. are resistant to the drug [8, 11, 19, 22, 23, 41]. There are reports of diflucane being ineffective against Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida stellatoideae [10, 22, 41, 42].
Более 30 лет амфотерицин В является наиболее широко используемым противогрибковым препаратом [13, 47]. Амфотерицин В — противогрибковый препарат широкого спектра действия, однако дрожжеподобные грибы Candida lusitaniae [10, 12], грибы рода Fusarium (в 50% случаев) [31] обладают резистентностью к этому препарату.
Дифлюкан (флюконазол) — сравнительно новый противогрибковый препарат широкого спектра действия, особенно эффективен при кандидозах, криптокок-козах, кокцидиоидомикозах, гистоплазмозах [13]. Доказана резистентность к дифлюкану Candida krusei, Torulopsis glabrata, а также Aspergillus spp. [8, 11, 19, 22, 23, 41]. Появляются сообщения о неэффективности дифлюкана в отношении Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida stellatoideae [10, 22, 41, 42].
Низорал (кетоконазол) эффективен против большинства патогенных грибов, исключая Candida tropicalis, Aspergillus spp., Zygomycetes (мукормикоз). Кетоконазол оказывает в основном фунгиостатическое действие [13].
Итраконазол (орунгал) — препарат выбора при ас-пергиллезах. Помимо Aspergillus spp., итраконазол эффективен при криптококкозах, гистоплазмозах, при микозах, обусловленных Candida spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii [13, 52].
Миконазол — резервный препарат для тех больных, у которых невозможно применить амфотерицин В. Миконазол является препаратом выбора при микозах, обусловленных Pseudoallescheria boydii, но неэффективен при аспергиллезах и мукормикозах [13].
Фторцитозин (5-фторцитозин, 5-флуцитозин, флу-цитозин, анкотил) активен против Cryptococcus neoformans, Candida spp., Torulopsis glabrata. Иногда этот препарат оказывается эффективным против Sporothrix spp. и Aspergillus spp. От 5 до 10% криптококков и кандид приобретают резистентность к фторцитозину в процессе лечения. 30—50% Candida albicans серотипа В резистентны к данному препарату. Фторцитозин никогда не назначают как монотерапию, но обычно комбинируют с амфотерицином В [13].
Таким образом, определение вида возбудителя микозов обусловливает возможность адекватной терапии серьезных грибковых осложнений у больных гемобластозами. Изучение же этиологической структуры возбудителей грибковых инфекций в конкретном стационаре дает возможность не только подобрать весь спектр наиболее необходимых препаратов, но и проводить рациональную профилактику и эмпирическое лечение микозов у больных гемобластозами.
Материалы и методы. При проведении микробиологической диагностики мы использовали стандартные микробиологические приемы [2—4, 21].
За период с 1990 по 1996 г. нами проанализирован патологический материал у 425 больных отделения химиотерапии гсмобластозов НИИ клинической онкологии РАМН.
В исследование включены больные со следующими формами гсмобластозов: острые лейкозы — OJI, лимфогранулематоз — ЛГМ, лимфосаркомы низкой степени злокачественности — ЛНСЗ, лимфо-саркомы промежуточной степени злокачественности — ЛПСЗ, лимфосаркомы высокой степени злокачественности—J1BC3, хронический мислолсйкоз — XMJI, множественная мислома — ММ.
Достоверность полученных результатов оценивали по методу Стыодента. Статистические расчеты производили на персональном компьютере по программе SupcrCalc4 (lm).
Результаты и обсуждение. За период с 1990 по 1996 г. нами проанализированы результаты посевов патоло-
Nizoral (ketoconazole) is efficient against most pathogenic fungi except Candida tropicalis, Aspergillus spp., Zygomycetes (mucormycosis). Ketoconazole mainly produces fungiostatic effect [13].
Itraconazole (orungal) is the drug of choice in aspergillosis. Besides Aspergillus spp. itraconazole is effective in cryptococcosis, histoplasmosis, mycoses caused by Candida spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii [13, 52].
Myconazole is a reserve drug for patients who cannot be treated with amphotericin B Myconazole is the drug of choice in mycosis caused by Pseudoallescheria boydii though poor effective in aspergillosis and mucormycosis [13].
Fluorocytosine (5-fluorocytosine, 5-flucytosine, flucytosine, ancotil) is active against Cryptococcus neoformans, Candida spp., Torulopsis glabrata. It is sometimes active against Sporothrix spp. and Aspergillus spp. 5 to 10% of cryptococci and Candidas acquire resistance to fluorocytosine during treatment. 30-50% of Candida albicans serotype B are resistant to this drug. Fluorocytosine is not used as monotherapy but as combined with amphotericin B [13].
Thus, determination of mycosis pathogen type is of much importance for correct choice of therapy for serious fungal complications in hematology malignancy patients. Study of the fungal etiology allows the doctor both to choose the whole range of efficient antifungal drugs and to perform rational preventive and empirical mycosis treatment in hematology malignancy patients.
Materials and Methods. We used standard microbiological tests to make microbiological diagnosis [2-4, 21].
During 1990-1996 wc studied specimens from 425 patients managed at the Department of Hematology Malignancy Chemotherapy, CRC RAMS.
The following hematology malignancies were analyzed: acute leukemia (AL), Hodgkin’s disease (HD), low malignancy lymphosarcoma (LMLS), intermediate malignancy lymphosarcoma (IMLS), high malignancy lymphosarcoma (HMLS), chronic myeloid leukemia (CML), multiple myeloma (MM).
Statistical analysis of differences was performed using Student’s test. Statistical calculations were made using SupcrCalc4 (tm) personal computer program.
Results and Discussion. During 1990-1996 we studied specimens from 425 patients with different hematology malignancies (table 1). During the study 1460 strains of various organisms were isolated, 34.3% of them being fungi. As seen in table 1 fungi were discovered at similar rate in all hematology malignancies except IMLS (47.55) with the percentage of fungi being much higher than in the patients with LMLS (p < 0.05) and HMLS (p < 0.05). Further study is needed to verify whether this regularity is not casual.
Table 2 presents the mycosis pathogen pattern. As seen all the mycoses were caused by yeast-like fungi (Candida albicans, Candida nonalbicans, Torulopsis glabrata, Geotrichum) and molds (Aspergillus spp., Penicillium spp.).
The yeast was isolated much more frequently than the molds {p < 0.0001).
Most infections were caused by Candida spp., with Candida albicans being more frequent than the others (p < 0.0001).
Candida albicans predominated in all the hematology malignancy types studied except IMLS demonstrating similar Candida albicans and Candida nonalbicans rates. Candida nonalbicans was much more frequent in IMLS
гических материалов у 425 больных с различными формами гемобластозов (табл. 1). В ходе исследования было получено 1460 штаммов различных микроорганизмов, из которых грибы составили 34,3%. Из табл. 1 видно, что при всех формах гемобластозов грибы высевались примерно с одинаковой частотой, за исключением группы больных с ЛПСЗ (47,5%), у которых доля грибов значительно больше, чем у больных с J1HC3 (р < 0,05) и с ЛВСЗ (р < 0,02). Для подтверждения неслучайности полученных данных необходимо большее количество наблюдений.
Структура возбудителей грибковых инфекций представлена в табл. 2, из которой видно, что все микозы обусловлены дрожжеподобными грибами (Candida albicans, Candida nonalbicans, Torulopsis glabrata, Geotrichum) и плесневыми грибами (Aspergillus spp., Penicil-lium spp.).
Дрожжеподобные грибы высевались намного чаще, чем плесневые (р < 0,0001).
Основными возбудителями оказались дрожжеподобные грибы Candida spp., причем Candida albicans высевались значительно чаще, чем другие виды кандид (р < 0,0001).
Candida albicans оказались наиболее значимыми при всех формах гемобластозов, за исключением ЛПСЗ, где одинаково часто высевались как Candida albicans, так и Candida nonalbicans. При ЛПСЗ Candida nonalbicans высевались значительно чаще, чем при ОЛ, ЛГМ, ХМЛ (р < 0,01), а также при ММ, ЛНСЗ и ЛВСЗ (р < 0,02).
Candida nonalbicans после Candida albicans — вторая группа наиболее значимых патогенов, которые в наших наблюдениях достоверно чаще высевались по сравнению с Geotrichum (р < 0,0001), Aspergillus spp. (р < 0,002), Penicillium spp. (р < 0,0001), а также с Torulopsis glabrata (р < 0,0001).
При плесневых микозах основное значение имели Aspergillus spp. (р < 0,02).
Наиболее редким возбудителем микозов оказался Torulopsis glabrata (0,2%).
Таблица 2
Таблица 1 ТаЫе1
Частота высеваемости грибов у больных с различными формами гемобластозов при развитии инфекционных осложнений
Fungus isolation rates in hematological malignancy patients with infectious complications
Форма гемобластоза Число Всего Всего грибов
больных штаммов абс. %
ОЛ / AL 95 377 132 35,0 ±2,5
ЛГМ/HD 103 388 139 35,8 ±2,4
ЛНСЗ/LMLS 52 159 49 30,8 ±3,7
ЛВСЗ/HMLS 119 351 108 30,8 ±2,5
ЛПСЗ/IMLS 10 59 28 47,5 ±6,6
ХМЛ/CML 27 67 24 35,8 ±5,9
ММ/ММ 19 59 20 33,9 ±6,2
Итого /Total... 425 1460 500 34,3 ±1,2
Hematological malig- No. of Total of No. %
nancy cases strains Total of fungi
as compared to AL, HD, CML (p < 0.01), MM, LMLS and HMLS (p < 0.02).
Candida nonalbicans was the second most common pathogen after Candida albicans to demonstrate a significantly higher rate as compared to Geotrium (p < 0.0001), Aspergillus spp. (p < 0.002), Penicillium spp. (p < 0.0001), Torulopsis glabrata (p < 0.0001).
Aspergillus spp. were most important in mold mycosis (p < 0.02).
Table 3 summarizes rates of fungal isolation from various specimens. Fungi were found in 13% of all blood cultures with Candida family (91%) being the most frequent pathogen (12.6% of all organisms isolated from blood). In urine fungi were found twofold as frequently as in blood.
Most fungi were isolated from patients with low respiratory tract infections and from local infection foci (40 and 37.1%, respectively).
Table 2
Структура возбудителей грибковых инфекций у больных с различными формами гемобластозов Fungal infection pathogens in patients with hematology malignancies
Форма гемо- Всего Candida albicans Candida nonalbicans Geotrichum Aspergillus Penicillium Torulopsis glabrata
бластоза грибов абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %
ОЛ/AL 132 88 66,7±4,1 17 12,9±2,9 12 9,1±2,5 10 7,6±2,3 5 3,8±1,7 H. B./n.t. H. B./n.t.
ЛГМ/HD 139 96 69,1±3,9 19 13,7±2,9 8 5,8±2,0 14 10,1±2,6 2 1,4±1,0 « «
ЛНСЗ/LMLS 49 31 63,3±7,0 7 14,3±5,1 2 4,1±2,9 7 14,3±5,1 2 4,1 ±2,9 « «
ЛВСЗ/HMLS 108 76 70,4±4,4 15 13,9±3,3 5 4,6±2,0 7 6,5±2,4 4 3,7+1,8 1 0,9±0,9
ЛПСЗ/IMLS 28 13 46,4±10,0 12 42,9+10,0 1 3,6±3,6 2 7,1±5,0 h.в./n.t. h. B./n.t. H. B./n.t. H. в./n.t.
ХМЛ/CML 24 22 91,7±5,8 1 4,2±4,2 1 4,2±4,2 H. B./n.t. H. B./n.t. « « « «
ММ/ММ 20 17 85,0±8,2 2 10,0±6,9 H. B./n.t. h. B./n.t. « « 1 5,0±5,0 « «
Итого... Total 500 343 68,6±2,0 73 14,6±1,6 29 5,8±1,1 40 8,0±1,2 14 2,8±0,7 1 0,2±0,2
Hematological Total of fungal isolates No. % No. % No. % No. % No. % No. %
malignancy Candida albicans Candida nonalbicans Geotrichum Aspergillus Penicillium Torulopsis glabrata
Примечание. Здесь и в табл. 4: н. в. — грибы не выделялись. Note. Here and in table 4: n. t. - not determined.
В табл. 3 представлены данные по частоте высе-ваемости грибов из различных материалов. Грибы составили 13,8% всех гемокультур, при этом основным возбудителем инфекций кровеносного русла оказались грибы рода Candida (91%), которые составили 12,6% от всех возбудителей, выделенных из крови. Из мочи грибы высевались в два раза чаще, чем из крови.
Основная доля всех выделенных грибов приходилась на патологические материалы, полученные у больных при развитии инфекций нижних дыхательных путей и из локальных очагов инфекции (40 и 37,1% соответственно).
Из табл. 4 видно, что при всех видах инфекционных осложнений грибковой этиологии наиболее значимыми патогенами оказались грибы рода Candida (> 60%) и наиболее часто Candida albicans (р < 0,0001). При фун-гемии с одинаковой частотой высевались Candida nonalbicans и Penicillium. При инфекциях мочевыводящих путей Candida albicans высевались достоверно чаще, чем Candida nonalbicans (р < 0,01), Geotrichum (р < 0,001) и Aspergillus spp. (р < 0,0001). При инфекциях нижних дыхательных путей и различных локальных инфекциях, помимо Candida albicans, основными высеваемыми патогенами были Candida nonalbicans и Aspergillus spp.
Candida albicans одинаково часто высевались как при фунгемиях, так и при инфекциях мочевыводящих путей (5, 3 и 6,4% соответственно).
Candida nonalbicans значительно чаще вызывали инфекции мочевыводящих путей, нежели фунгемии (12, 3 и 2,7% соответственно).
Penicillium spp. одинаково часто высевались как при фунгемиях, так и при инфекциях нижних дыхательных путей (14,3 и 14,3% соответственно).
Таким образом, грибы составляют значительную долю возбудителей инфекционных осложнений у больных гемобластозами.
Учитывая, что среди возбудителей микозов наряду с Candida albicans встречаются также и Candida nonalbicans, Torulopsis glabrata, плесневые грибы, резистент-
Таблица 4
Видовой состав грибов, выделенных из различных материалов Fungal species isolates from various materials
Таблица 3
Частота высеваемости грибов из различных материалов
Rates of fungal isolates from different materials
Table 3
Объект исследования Всего микроорганизмов Всего грибов
абс. %
Кровь / Blood 159 22 13,8 + 2,8
Моча / Urine 140 37 26,4 + 3,7
Мокрота и лаважные 345 138 40,0 + 2,6
воды
Sputum and lavage
water
Локальные очаги 816 303 37,1 + 1,7
Local foci
Итого /Total... 1460 500 34,3 + 1,2
Material Total of organism isolates No. %
Total of fungal isolates
Table 4 shows that Candida family (>60%) accounted for majority of fungal infections with Candida albicans being isolated most frequently (p < 0.0001). Candida nonalbicans and Penicillium were discovered at equal rates in fungemia. Candida albicans was significantly more frequent than Candida nonalbicans (p < 0.01), Geotrichum {p < 0.001), Aspergillus spp. (p < 0.0001) in urinal tract infections. Specimens from patients with various low respiratory tract infections and local infections besides Candida albicans presented most frequently with Candida nonalbicans and Aspergillus.
Candida albicans was found equally frequently in fungemia and in urinary tract infections (5.3 and 6.4%, respectively).
Candida nonalbicans caused urinary tract infections more frequently than fungemia (12.3 vs 2.7%, respectively).
Penicillium spp. were encountered at similar rates in urinary tract infections and in fungemia (14.3 vs 14.3%, respectively).
Table 4
Грибы Всего штаммов Кровь Моча Мокрота и лаважные воды Локальные очаги
абс. % абс. % абс. % абс. %
Candida albi- 343 18 81,8 + 8,4 22 59,5 ±8,2 90 65,2 ±4,1 213 70,3 ±2,6
cans
Candida 73 2 9,1 ±6,3 9 24,3 ±7,2 21 15,2 ±3,1 41 13,5 ± 2,0
nonalbicans
Geotrichum 29 н. в./n.t. H. B./n.t. 5 13,5 ±5,7 9 6,5 ±2,1 15 5,0 ±1,3
Aspergillus 40 « « 1 2,7 ±2,7 16 11,6 ± 2,7 23 7,6 ±1,5
Penicillium 14 2 9,1 ±6,3 н. в. н. в./n.t. 2 1,5 ± 1,0 10 3,3 ±1,0
Torulopsis 1 н. в./n.t. H. B./n.t. « « Н. B./n.t. H. B./n.t. 1 0,3 ±0,3
Итого...
Total...
абс. / No. 500 22 100 37 100 138 100 303 100
% 100 4,4 ±0,9 7,4 ±1,2 27,6 ±2,0 60,6 ±2,2
No. % No. % No. % No. %
Total of strains
Blood Urine Sputum and lavage waters Loca foci
ные к таким наиболее широко используемым противогрибковым препаратам, как дифлюкан и низорал, необходима микробиологическая диагностика с точным установлением таксономической принадлежности выделенных грибов.
Выводы.
1. При всех формах гемобластозов грибы составляют в среднем 34% от общего количества возбудителей инфекционных осложнений, исключая ЛПСЗ, при которых грибы составляют почти половину всех возбудителей инфекционных осложнений.
2. Микозы у больных гемобластозами обусловлены следующими грибами: Candida albicans, Candida nonalbicans, Geotrichum, Aspergillus spp., Penicillium spp., Toru-lopsis glabrata.
3. Дрожжеподобные грибы высевались намного чаще, чем плесневые.
4. Основными патогенами оказались Candida spp., причем Candida albicans высевались значительно чаще, чем Candida nonalbicans.
5. Candida albicans составили 11,3% всех гемокультур, выделенных при инфекциях кровеносного русла у больных гемобластозами.
6. При ЛПСЗ в отличие от других форм гемобластозов одинаково часто высевались как Candida albicans, так и Candida nonalbicans.
7. Candida nonalbicans чаще высевались у больных с инфекциями мочевыводящих путей, чем при фунге-миях.
8. Candida nonalbicans — второй по значимости патоген при микозах у больных гемобластозами.
ЛИТЕРАТУРА /REFERENCES
1. Блинов Н. П. Патогенные дрожжеподобные организмы. — М., 1964.
2. Кашкин П. Н., Лисин В. В. Практическое руководство по медицинской микологии.—Л.; М., 1983.
3. Кашкин П. Н., Шеклаков Н. Д. Руководство по медицинской микологии. — М., 1978.
4. Приказ М3 СССР № 535 от 24.04.85 «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений».
5. Ahearn D. G., Lawrence J. В. //Clin. Microbiol. — 1984. — Vol. 20, N 2.— P. 187—190.
6. Alvares М., Ponga B. L., Rayon C. cl al. //J. clin. Microbiol.— 1995.— Vol. 33, N 12.— P. 3290—3295.
7. Anaissie E. J. II Intern. Conference on Growth Factors in Cancer Therapy, 25—26 September. — Nashville, 1992.
8. Anaissie E. J., Bodey G. P., Kantarjian H. II Am. J. Med. — 1991. — Vol. 91, —P. 142—150.
9. Baird D. R., Harris М., Menon R., Slodari R. W. II Eur. J. clin.
Microbiol.— 1985.—Vol. 4, N 1.—P. 62—64 .
10. Blinkhorn R. J., Adelslein D. Spagnudo Ph. J. II J. clin. Microbiol. — 1989, — Vol. 27, N 2. — P. 236—240.
11. Bodey G., Buellman B., Duguid W. cl al.//Eur. J. clin. Microbiol, infect. Dis. — 1992. — Vol. 11. — P. 99—109.
12. Bodey G. P. II Int. Congr. for inf. Dis. and Malign., 6-th. 20—22
March. — Salzburg, 1994. — P. 970—971.
13. Bodey G. P. Fungal infections in cancer patients an overview. — Houston, 1990. — P. 43.
14. Boelaert J. R. II J. Infect. Dis. — 1994. — Vol. 28, Suppl. 1. — P. 1 — 6.
15. Chen С. K, Chang D. V., Chang S. C. cl al. // Obslct. Gynecol. — 1993.— Vol. 81, N 5.— Pi 2.—P. 867—869.
Thus, fungi were a considerable portion of infection pathogens in patients with hematology malignancies.
As the mycosis causative agents besides Candida albicans include Candida nonalbicans, Torulopsis glabrata, mold resistant to conventional antifungal agents such as diflucane and nizoral, microbiological study involving accurate determination of fungus taxonomy is needed for effective treatment.
Conclusions.
1. Fungi are 34% of all infection pathogens in all hematology malignancies except IMLS in which fungi account for about a half of infections.
2. Mycosis in hematology malignancy patients is caused by Candida albicans, Candida nonalbicans, Geotrichum, Aspergillus spp., Penicillium spp., Torulopsis glabrata.
3. Yeast was found much more frequently than mold.
4. Candida spp. were main pathogens with Candida albicans being encountered much more frequently than Candida nonalbicans.
5. Candida albicans was isolated from 11.3% of all blood cultures from hematology malignancy patients with circulation infections.
6. Candida albicans and Candida nonalbicans were found at similar rates in patients with IMLS unlike other hematology malignancies.
7. Candida nonalbicans was isolated more frequently from patients with urinary tract infections as compared to fungemia.
8. Candida nonalbicans was the second common causative agent of mycosis in patients with hematology malignancies.
16. Dairy A., Dombet II., Hilmarsdottir I. et al. // Bull. Soc. fr. Mycol. Med.— 1988.— Vol. 17, N 2. — P. 325—328.
17. Dehush Ch. H., Daoud R., Thirumoorlhi Mulhayipalaam C. cl al. //Scand. J. infccl. Dis. — 1994.— Vol. 26, N 6.—P. 697—703.
18. Dignani C., Pappalardo C., Desmery C. ct al.//Intern. Sympos. of Infections in the immunocompromised host, 9-th. 23—26 June. — Assisi, 1996.
19. Donelly J. P. Chemoprophylaxis for the prevention of bacterial and fungal infections /Ed. J. Klastersky. Infectious complications of cancer//Kluwer Acadcmic Publishers. — 1995. — ISBN 0— 7923—3598—8 — 45—81.
20. Duxhelman S. J., Cullen J. P., Roth D. N.. Cohen L. M. Hi. Am. Acad. Dermatol. — 1995. — Vol. 32, N 2. — Pi 2. — P. 346—351.
21. Emmons Ch. W. Medical mycology. — Philadelphia, 1977.
22. Gaya H. II Int. Congr. for Infccl. Dis. And Malign., 6-th. 20—22 March. — Salzburg, 1994. — P. 972—973.
23. Grant S. M., Clissold S. P. // Drugs. — 1990. — Vol. 39. — P. 877—916.
24. Herbeehl R., Liu K. L., Koenig H. ct al. // Pathol.-bio. — 1990. — Vol. 38, N 5.—bis.— P. 585—588.
25. Herbeehl H., Liu K. L., Koenig H. ct al. // Agrcssologic. — 1992. — Vol. 33, Spec. 2.— P. 96—98.
26. Kassamal, Hassanal, Anaissie Elias cl al. III. clin. Microbiol.—
1987. — Vol. 25, N 9.— P. 1782—1783.
27. Koll B. S., Brown A. E. II Hcmatol. Oncol, clin. North. Am. —
1993. — Vol. 7, N 4. — P. 753—769.
28. Komshian Sh. V., Uwaydan Ah. K., Sobel J. D., Crane L. R. II Infect. Dis. — 1989. — Vol. 11, N 3. — P. 379—390.
29. Kosliala A. A., Kosliala J. II i. mcd. Microbiol. — 1984. — Vol. 18, N 2.—P. 249—254.
30. Martino P. II Clinical Congress News, Cambridge Medical Pabli-calions LTD UK. — 1994. — Vol. 6, N 1, —P. 8.
31. Martino P., Gastalcli R., Raccah R., Girmenia C. IIJ. Inl'cct.—
1994, — Vol. 28. Suppl. 1, —P. 7—15.
32. Martino P., Girmenia C. II Support Care Canccr. — 1993. — N 1. — P. 240—244.
33. Meunier F. II Am. J. Med. — 1995. — Vol. 99, Suppl. 6A. — P. 6A— 60S—67S.
34. Meunier F., Aoun M., Bitar N. //Clin, infect. Dis. — 1992. — Vol.
14, Suppl. 1, — P. SI20—SI25.
35. Mills W., Chopra R., Lineh F>. C., Goldstone A. H. II Brit. J. Haematol. — 1994. — Vol. 86. — P. 754—760.
36. Morrison V. A. MeGIave P. B. II Bone Marrow Transpl. — 1993. — Vol. 11, N 5.—P. 385—388.
37. Nadler J. P. II Rev. infect. Dis. — 1990. — Vol. 12, N 1. — P. 162.
38. Ness M. J., Vaughon W. P., Woods G. L. Hi. infect. Dis. — 1989. — Vol. 159, N 3, —P. 495—502.
39. Novaeova I. R. O. II PhD thesis, Katholikc Univcrsitcit Nijmegen. — 1992.— P. 119—134.
40. Nueci M., Silveira M. /.. Velasco E. cl al. // Intern. Sympos. of Infections in the immunocompromised host. 9-th, 23—26 June. —Assisi, 1996.
41. Pauw B. E., Raemaekers J. M., Donelly J. P. et al. // Ann. Hcmatol. —
1995.— Vol. 70.—P. 83—87.
42. Pechere J. C. II Support Care Canccr. — 1993. — N 1. — P. 124—129.
© Коллектив авторов, 1998 УДК 616-006-085.373
Ф. В. Доненко, А. Ю. Топтыгин, Ю. С. Лебедин,
Л. П. Алексеев, В. Ю. Сельчук
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ВАКЦИНЫ
НИ И клинической онкологии. Институт иммунологии Минздрава РФ, Научно-производственная фирма «ХЕМА»
История создания противораковых вакцин насчитывает уже более 90 лет — срок относительно небольшой для научного направления, но вполне достаточный, чтобы оценить его перспективность. Прежде всего необходимо отметить, что, хотя в настоящее время пока не существует ни одной официально признанной противораковой вакцины, в клинике активно проводятся испытания различных вариантов вакцин и эффективность их применения при меланоме ША и IV стадии уже не вызывает сомнения. Использование этого метода лечения (а в будущем и профилактики) привлекает не-травматичностью (по сравнению с хирургическими методами лечения) и низкой токсичностью (по сравнению с химиотерапией). Но разработка этого метода лечения онкологических заболеваний сталкивается с большими сложностями. Для того чтобы лучше понять проблемы создания подобного рода вакцин, необходимо кратко рассмотреть историю данного вопроса.
Более 90 лет назад в 1907 г. 8. Р1ехпег и .1. ,1оЬПгщ [20], используя убитые прогреванием при 56 °С опухолевые клетки саркомы крыс для иммунизации животных, получили парадоксальный результат — иммунизация привела к увеличению частоты прививаемости опухоли у иммунных животных по сравнению с контрольной группой. Явление получило название «феномен иммунологического усиления» или — из-за своей таинственности — «феномен ХУ2». Было показано, что это явление связано с появлением в сыворотке крови иммунизированных животных (и у животных с опу-
43. Pizzo P. A. II J. Hosp. Infcct. — 1990. — Vol. 15, Suppl. A.— P. 41—48.
44. Richardson S. E., Bannatyne R. M., Summerbell R. C. et al. //Rev.
infect. Dis. — 1988. — Vol. 10, N 6.—P. 1171—1181.
45. Sahin B„ Payclas S. II Meeting of the International Society of Haematology, 13-th, 3—8 September. — Istanbyl, 1995.
46. Saxena K., Guleri A. S. II Intern. Sympos. of infections in the
immunocompromised host, 9-th, 23—26 June. — Assisi, 1996.
47. Scevola D., Michelone G., Cavanna C., Gilmimetli R. II Ibid.
48. Schimpff S. C. II Support Care Canccr. — 1993. — N 1. — P.
in—221.
49. Tashiro 7’., Nagai H., Kamberi P. ct al. // Eur. J. clin. Microbiol, infect. Dis.— 1994.—Vol. 13, N 13.—P. 218—224.
50. Thaler M., Pastakia B., Shawcer T. H. et al. // Ann. intern. Med. — 1988, —Vol. 108.—P. 88—100.
51. Venditti M., Micozzi A., Gentile G. et al.//Rev. infect. Dis.—
1988, — Vol. 10, N 3. — P. 653—660.
52. Walsh T. J., Dizon D. M. II Eur. J. Epidemiol. — 1989. — Vol.
5, N 2.—P. 131—142.
53. Wilson C. M„ O’Rourke E. J., McGinnis M. R„ Salkin I. F. II J. infcct Dis.— 1990.— Vol. 161, N 1, —P. 102—107.
Поступила 13.10.97/Submitted 13.10.97
F. V. Donenko, A. Yu. Toptygin, Yu. S. Lebedin,
L. P. Alexeyev, V. Yu. Selchuk
ANTITUMOR VACCINES
Research Institute of Clinical Oncology, Immunology Institute of RF Health Ministry, XEMA Science and Production Company
The history of developing anticancer vaccines runs to more than 90 years. This time is not too long for a scientific development but is enough to evaluate its prospects. It should be noted that though there are no recognized antricancer vaccines so far a number of clinical trials of anticancer vaccines are currently in progress, and their efficiency in stage III A and IV melanoma is a proven fact. This modality of cancer treatment (and probably prevention) is attractive due to no traumatism and low toxicity as compared to chemotherapy. However, the development of this modality is associated with many problems. Let us consider the history of this issue to better understand the problems encountered in the path of developing anticancer vaccines.
More than 90 years ago, in 1907, S. Flexner and J. Jobling [20] heated rat sarcoma cells at 56°C to be used in animal immunization. This treatment gave a paradoxical result: better tumor transplantability in immune animals. This phenomenon was termed “immunological augmentation” or “XYZ phenomenon” due to its mysterious nature. It was shown to be related to generation of specific serum antibody in immune (as well as tumor-bearing) animals that blocked antitumor cytotoxic reactions of the organism. This antibody was called blocking antibody, while the field of research (in spite of marked biological effects confirmed by many investigators) was considered of no scientific value because neither mechanisms of the phenomenon nor approaches to its study were clear. We shall not go into
