CC BY
43
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
REVIEWS
© В. С. Турусов, 1998 УДК 616-006.04-02:612.621.31
В. С. Турусов
КАНЦЕРОГЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ
НИИ канцерогенеза
Два фактора определяют особенности эффектов стероидных гормонов при их действии в перинатальный период: 1) высокая чувствительность тканей плода к гормонам или их метаболитам; 2) нарушение гипота-ламической регуляции гормонального статуса.
1. Прямое канцерогенное действие .
Диэтилстильбэстрол (ДЭС) — синтетический эстроген, который с 1945 г. до начала 70-х годов применялся для сохранения беременности в США, Западной Европе, Латинской Америке, Африке и Австралии. В 1971 г.
А. НегЬв! и соавт. [13] опубликовали сообщение о первых 8 случаях светлоклеточной аденокарциномы влагалища у молодых женщин, подвергшихся действию ДЭС в утробе матери. Описаны также случаи плоскоклеточного рака влагалища, шейки матки и молочной железы. Помимо ДЭС, аналогичный эффект дают некоторые другие эстрогены (диэнестрол, гексестрол).
Светлоклеточный рак влагалища, возникающий под действием ДЭС, обнаруживается у девочек и молодых женщин в возрасте от 7 до 29 лет (средний возраст 18 лет) с частотой 1 на 1000. До начала применения ДЭС в мировой литературе были описаны лишь единичные случаи этой опухоли в данной возрастной группе [14]. Во всех опубликованных случаях светлоклеточного рака влагалища применение ДЭС начиналось в первой половине беременности, самое короткое время его применения составило 12 дней. Что касается гистогенеза этой опухоли, то в прошлом ее называли мезо-нефральным раком, а в настоящее время признают ее происхождение из мюллерова канала (парамезонефраль-ный проток). Опухоли, вызванные пренатальным воздействием ДЭС, пока остаются единственным бесспорным примером трансплацентарного канцерогенеза у человека.
Почти у всех женщин, подвергшихся действию ДЭС т Шего, обнаруживается и другая патология влагалища и шейки матки: аденоз, цервикальный эктропион и поперечные складчатые утолщения влагалища или шейки матки («перицервикальный воротник»), состоящие из фиброзной ткани, покрытой железистым эпителием [14]. У мужчин под действием пренатального ДЭС иногда возникают опухоли яичка и предстательной железы,
V. S. Turusov
CARCINOGENIC EFFECTS OF PERINATAL EXPOSURE TO SEX HORMONES
Research Institute of Carcinogenesis
Two features are specific for perinatal exposure to steroid hormones: 1) high sensitivity of fetal tissues to hormones and their metabolites, and 2) disturbance of hypothalamic regulation of hormonal status.
1. Direct Carcinogenic Effect
Diethylstilbestrol (DES) is a synthetic estrogen used to preserve pregnancy in the USA, Western Europe, Latin America, Africa and Australia during 1945 to the early seventies. In 1971 A.Herbst et al. [13] reported of the first 8 cases of clear-cell vaginal adenocarcinoma in young women exposed to DES prenatally. There are also reports of clear-cell vaginal, cervical and breast carcinoma. Besides DES there are some other estrogens (dienestrol, hexestrol) producing a similar effect.
DES-induced clear-cell vaginal carcinoma is encountered in girls and young women aged 7 to 29 years (mean 18 years) at a rate 1 per 1000. Before DES was used there were but very few reports of this carcinoma type in the age group in question [14]. In all reported cases of clear-cell vaginal carcinoma the administration of DES was started in the first half of pregnancy, the shortest duration of treatment being 12 days. As concerns the tumor histogenesis, it was first referred to as mesonephral carcinoma while at present its origin from Muller’s duct is commonly recognized. Tumors due to prenatal DES effect are the only undoubted example of transplacental carcinogenesis in humans.
Almost all women exposed to DES in utero had other vaginal or cervical pathology such as adenosis, cervical ectropion, vaginal or cervical transverse intumescence (“pericervical collar”) consisting of fibrous tissue and coated with glandular epithelium [14]. Males exposed to DES perinatally sometimes develop testicular and prostatic tumors, more often have cryptorchidism, epididymis cysts, spermatogenesis disorders [28].
Experimental evidence of DES ability to induce genital tumors after administration to newborn mice was first reported in 1963 [10] though failed to arouse interest. There were a large number of publications supporting
чаще отмечают крипторхизм, кисты эпидидимиса, аномалии сперматогенеза [28].
Экспериментальные данные о способности ДЭС вызывать опухоли половых органов при его введении новорожденным мышам были впервые опубликованы в 1963 г. [10], но им не придали значения. В последующем эти результаты были подтверждены многократно. У мышей-самок, подвергшихся действию ДЭС in utero, найдены кератинизация, эпидермоидные опухоли и аденокарциномы влагалища; папилломы, лейомиомы, стромальные саркомы шейки матки; лейомиомы, аденокарциномы и стромальные саркомы тела матки [18]. У мышей-самцов после пренатального действия ДЭС обнаружены опухоли яичек из интерстициальных клеток, рак семявыносящих протоков и другая патология половых органов — крипторхизм, очаги некроза, воспаления и рубцевания, гиалиноз артериол, кисты и гранулемы эпидидимиса, рудименты женских половых органов (псевдогермафродитизм) [9, 16, 17].
В эксперименте опухоли у животных, получивших ДЭС в перинатальном периоде, возникают в отличие от человека во второй половине жизни.
2. Трансгеперационпый (мультигеперациопный) канцерогенез
Под этой разновидностью канцерогенеза понимается возникновение опухолей в результате канцерогенного воздействия на мужскую или женскую половые клетки или обе половые клетки до их слияния, т. е. до образования зиготы.
Феномен трансгенерационного канцерогенеза многократно воспроизведен в эксперименте с помощью различных химических канцерогенов и на моделях опухолей разных органов (кожи, легких, печени, нервной системы). Проявляется он в виде учащения (по сравнению с контролем) опухолей, специфических для канцерогена, действовавшего на родителей, или характерных для спонтанного фона, либо нехарактерных ни для канцерогена, ни для спонтанного фона [5, 6, 23].
Трансгенерационный канцерогенез продемонстрирован и в экспериментах с ДЭС, который вводился самке в конце беременности, а родившиеся животные
F, спаривались с контрольными для получения поколения F2, которое действию ДЭС не подвергалось и частота опухолей у которого сравнивалась с таковой у потомков интактных мышей.
В. Walker [31] получил высокую частоту рака эндометрия у не подвергшихся действию ДЭС мышей — потомков самок, на которых ДЭС воздействовал пре-натально. Кроме того, у этих животных возникли опухоли яичника, не индуцируемые ДЭС и не встречающиеся у данной линии мышей спонтанно. Далее было показано, что повышение частоты опухолей сохраняется в двух поколениях мышей, не бывших в прямом контакте с ДЭС [32]. Авторы указывают, что если этот тип канцерогенеза существует и у человека, то полученные результаты могут представить большую проблему, поскольку более 2 млн женщин подверглись действию ДЭС во время беременности и поскольку ДЭС не является единственным эстрогеном, могущим действовать на человека.
Трансгенерационный эффект ДЭС был получен и на другой линии мышей (табл. 1). У этой линии прямое
these results later. Female mice exposed to DES in utero developed vaginal keratinization, epidermoid tumors and adenocarcinomas; cervical papillomas, leiomyomas, stromal sarcomas; endometrial leiomyomas, adenocarcinomas and stromal sarcomas [18]. Male mice exposed to DES perinatally developed testicular tumors of interstitial cell origin, semen duct cancer and other genital pathology such as cryptorchidism, focal necrosis, inflammation and cicatrization, arteriolar hyalinosis, epididymis cysts and granulomas, rudiments of female genitals (pseudohermaphroditism) [9, 16, 17].
Unlike humans, experimental animals exposed to DES in utero develop tumors in the second half of life.
2. Transgeneration (Multigeneration) Carcinogenesis
This is a carcinogenesis type that implies generation of tumors as a result of carcinogenic effect on male or female germ cells or both before their fusion, i.e. zygote formation.
Transgeneration carcinogenesis was many times reproduced experimentally using various chemical carcinogens on a variety of tumor models in different sites (skin, lung, liver, nervous system). The phenomenon manifests itself as more frequent (as compared to control) generation of tumors both specific for the carcinogen acting on parents and for spontaneous background, or for neither [5, 6, 23].
Transgeneration carcinogenesis was demonstrated in experiments with DES which was administered to female animals in late pregnancy and their offspring F, were coupled with control to produce generation F2 not exposed to DES to compare rates of tumors in this generation versus intact mouse offspring.
B. Walker [31] reported of a high frequency of endometrial carcinoma in mice not exposed to DES but born to females having experienced in utero exposure to DES. Besides, these animals developed ovarian tumors not induced by DES and not arising spontaneously in the mouse line tested. It was further demonstrated that the increased tumor rate was also observed in two mouse generations not exposed to DES [32]. Authors of [32] note that if this carcinogenesis type exists in humans these findings present a great problem since more than 2 million women received DES during pregnancy, and DES is not the only estrogen influencing humans.
DES transgeneration effect was observed in another mouse line (table 1). In this line DES induced uterine sarcoma. The same tumor type was detected in a generation not directly exposed to DES, the effect transmission occurring through the male exposed to DES prenatally [26]. In this case (like in the previous one
[31]) the effect resulted in generation of tumors (lymphomas, ovarian neoplasms) not characteristic for DES.
Only genotoxic carcinogens may produce transgeneration carcinogenic effect. Unlike other estrogens DES does have genotoxic potential [19].
The fact of hereditary transmission of tumors in humans is well known. This first of all applies to retinoblastoma, nephroblastoma and other neoplasms that occur due to hereditary transmission at a frequency greater by several orders of magnitude than in general
действие ДЭС вызывает саркомы матки, эти же опухоли возникли и в поколении, не имевшем контакта с ДЭС, причем передача эффекта произошла через самца, подвергшегося пренатальному действию ДЭС [26]. Кроме того, как и в предыдущем случае [31] возникли новообразования (лимфомы, опухоли яичников), не характерные для канцерогенного действия ДЭС.
Трансгенерационный канцерогенный эффект вызывается только генотоксическими канцерогенами. В отличие от других эстрогенов ДЭС обладает генотоксическими свойствами [19].
У человека факт наследственной передачи опухолей хорошо известен. Это в первую очередь ретиноблас-томы, нефробластомы и другие, частота которых при наследственной передаче на несколько порядков выше, чем в общей популяции. Это также определенные семьи, в которых частота опухолей (молочной железы, желудка и др.) может быть на порядок выше, чем в общей популяции. Во всех этих случаях, однако, неизвестен этиологический агент, вызвавший специфическую мутацию, передаваемую через поколения.
Опубликовано значительное число работ, в которых делались попытки установить связь между профессией отцов и развитием опухолей у их детей. Хотя в ряде этих исследований было установлено статистически значимое повышение риска возникновения опухолей (лейкозов, опухолей мозга, гепатобластом, опухолей Вильмса, рабдомиосарком), их общим недостатком была слишком общая информация о профессии отцов (сварщики, механики, фермеры и др.) [22, 23]. Наиболее убедительным, хотя также подвергаемым сомнениям, доказательством трансгенерационного канцерогенеза у человека является сообщение об учащении лейкозов у детей, отцы которых работали на атомном предприятии [11]. Что касается ДЭС, то имеются сообщения о более высокой частоте врожденной неопухолевой патологии матки у внучек женщин, получавших ДЭС во время беременности (связанная с ДЭС проблема третьего поколения [8]).
Механизм трансгенерационного канцерогенеза неясен. Поскольку в опухолях влагалища, вызванных у женщин действием ДЭС т Шего, при молекулярпо-ге-нетическом анализе обнаружена высокая частота нестабильности микросателлитов ДНК [7], предполагается, что то же самое может произойти при мутациях и в соматической, и в половой клетке [15]. Этим предположительно объясняют [32] факт наследственной передачи в эксперименте опухолей того же гистологического типа, что вызывается и прямым действием ДЭС. Генетическая нестабильность, возможно, объясняет и появление в поколениях опухолей, не характерных для прямого действия канцерогена. Указывается на возможную роль геномного импринтинга [22].
5. Изменение чувствительности к химическим канцерогенам
Воздействие половых гормонов в перинатальном периоде, который считается критическим в формировании гормонального статуса организма, вызывает необратимые изменения в системе гипоталамус — гипофиз, сохраняющиеся на протяжении всей последующей жизни. Неонатальная андрогенизация — эксперимен-
Таблица 1 ТаЫе1
Трансгенерационный канцерогенный эффект ДЭС у мышей линии СВА [27]
DES transgeneration carcinogenic effect on CBA mice [27]
Количество мышей
Поколе- с опухолями
мышей общее матки яичников кроветвор-
рак саркома НОЙ системы
F2mx* 84 2 17** 16** 17**
Контроль Control 108 0 6 9 10
carcinoma sarcoma ovarian lymphomas
Mouse generation total uterine tumors tumors
tumor-bearing
No. of mice
Примечания. * Потомки мышей от скрещивания самцов, подвергшихся пренатальному воздействию ДЭС, и контрольных самок. **р<0,02. Note. *, mouse offspring of males exposed prenatally to DES and control females. **, p < 0.02
population. There are families that develop (breast, gastric etc.) tumors ten-fold more frequently as compared to general population. However, we do not know the etiological factor of the specific mutation transmitted through generations.
There is a vast literature attempting to establish relationship between father’s occupation and tumor occurrence in children. Some of these studies managed to find statistically significant increase in the risk of tumor development (leukemias, brain tumors, hepatoblastomas, Wilms tumors, rhabdomyosarcomas) though their common disadvantage was too general definition of farther’ occupations (welders, engineers, farmers etc.) [22, 23]. The most convincing evidence of transgeneration carcinogenesis in humans is presented in a report [11] of increased frequency of leukemia in children whose fathers worked at atomic energy enterprises. As concerns DES there are publications demonstrating high rate of congenital non-neoplastic uterine pathology in grand-daughters of women receiving DES during pregnancy (DES-related third generation problem [8]).
Mechanism of transgeneration carcinogenesis is unclear. Since vaginal tumors occurring as a result of prenatal exposure to DES demonstrate high frequency of DNA microsatellite instability as discovered by molecular genetic analysis [7] the supposition may be made that the same phenomenon may be a result of mutation both of somatic and germ cells [15]. This may account
[32] for experimental hereditary transmission of tumors of the same histology as those due to direct effect of DES. The genetic instability may also account for occurrence of tumors not specific for direct action of the carcinogen. Genome imprinting may also be involved [22].
3. Alteration of Sensitivity to Chemical Carcinogens
Perinatal exposure to hormones , i. e. at the critical stage of hormonal status formation, causes irreversible
тальный прием в форме введения больших доз андрогена новорожденным животным — вызывает у самок персистирующий эструс, способный влиять на индукцию опухолей химическими канцерогенами. Так, перинатальное воздействие половых гормонов то ускоряло, то замедляло канцерогенез молочной железы, вызванный у крыс 7, 12-диметилбенз-а-антраценом [2, 20, 29, 30].
Весьма чувствительными к перинатальному воздействию половых гормонов оказались гормонозависимые опухоли и опухолевидные образования (саркомы матки у самок и ангиосаркомы почек у самцов мышей линии СВА, геморрагические кисты и ангиомы яичников у мышей линии СЗНА), вызываемые 1,2-диметилгидра-зином (ДМГ) [24, 25]. В табл. 2 приведены данные о влиянии однократного пренатального введения ДЭС на частоту опухолей матки, вызванных ДМГ у мышей линии СВА[4]. Видно, что частота сарком матки в группе с комбинированным воздействием (73,3%) существенно выше частоты этих опухолей при действии одного ДМГ (42,8%) или при сложении частоты опухолей в группах 1 и 3 (27,2%). В табл. 3 приведены данные о тормозящем влиянии пренатального введения ДЭС на индукцию ДМГ геморрагических кист яичника у мышей линии СЗНА [3]. В данном опыте были использованы две дозы ДЭС, и хорошо видна дозовая зависимость тормозящего действия гормона. В табл. 4 показано модифицирующее действие неонатальной андрогенизации на частоту опухолей, вызываемых ДМГ у мышей линии СВА. Видно резкое усиление сарко-могенеза матки у неонатально андрогенизированных мышей (90% против 9% при введении ДМГ интактным животным). Сходные эффекты были получены при комбинированном воздействии ДМГ и эстрогенов на взрослых животных, но лишь при длительном применении высоких доз гормонов [27].
Во всех приведенных выше примерах модификации канцерогенеза у самок, получивших пренатально ДЭС или неонатально андрогенизированных, эффект можно связывать с имевшейся гиперэстрогенизацией: у большинства животных или имелся персистирующий эструс, или значительное удлинение фазы эструса. Трудно объяснимым является значительное усиление канцерогенеза почек и толстой кишки у неонатально андрогенизированных самцов (см. табл. 4). Сообщается о феминизации неонатально андрогенизированных самцов-крыс [1], нарушении ферментных систем в разных органах [12].
Заключение
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что воздействие половых гормонов в перинатальном периоде вызывает ряд эффектов, не наблюдаемых при их действии на взрослый организм. Это в первую очередь относится к индукции ДЭС светлоклеточного рака влагалища, не возникающего при действии этого гормона на взрослых женщин. Мультигенерационный (трансгенерационный) канцерогенез индуцируется исключительно при перинатальном воздействии ДЭС. Равным образом изменения чувствительности к химическим канцерогенам происходят также лишь в тех случаях, когда гормональные воздействия производились в перинатальном периоде. В какой мере приведенные
Таблица 2 Table 2
Частота опухолей матки у мышей линии СВА, подвергшихся действию ДМГ — одного или в сочетании с пренатальным введением ДЭС [4]
Uterine tumor occurrence in СВА mice exposed to DMH alone or in combination with prenatal administration of DES [4]
Количество мышей
Группа мышей Воздействие всего с опухолями матки
абс. %
1 ДМГ/DMH 35 15 42,8
2 ДЭС + ДМГ DES+DMH ЗО 22* 73,3
3 ДЭС/DES 31 3 9,7
total abs. %
Mouse group Exposure tumor-bearing
No. of mice
Примечание. *p<0,01. Note. *, p < 0.01
changes in hypothalamus-pituitary system that are preserved lifelong. Neonatal androgenization is an experimental technique involving administration of large doses of androgens to newborn animals. It induces persistent estrus in females which may lead to induction of tumors by chemical carcinogens. For instance, perinatal exposure to sex hormones may accelerate or slow down breast carcinogenesis as induced with 7,12-dimethylbenze(a)an-thracene [2, 20, 29, 30] in rats.
Hormone-dependent tumors and tumor-like lesions (uterine sarcoma in female and renal angiosarcoma in male CBA mice, ovarian hemorrhagic cysts and angiomas in C3HA mice) induced with 1,2-dimethylhydrasine (DMH) demonstrated high proneness to hormone per-
ТаблицаЗ Table 3
Частота геморрагических кист яичников у мышей линии СЗНА, подвергшихся действию ДМГ — одного или в сочетании с пренатальным введением ДЭС [3] Occurrence of ovarian hemorrhagic cysts in C3HA mice exposed to DMH alone or in combination with prenatal administration of DES [3]
Группа мышей Воздействие Количество мышей
всего с кистами яичников
абс. %
1 ДМГ/DMH 37 29 78,4
2 0,1 мг/кгДЭС + ДМГ 45 24* 53,3
0.1 mg/kg DES + DMH
3 0,3 мг/кгДЭС + ДМГ 32 14* 43,7
0.3 mg/kg DES + DMH
abs. %
Mouse total
group Exposure with ovarian cysts
No. of mice
Примечание. *p<0,01 по сравнению с группой 1. Note. *, p<0.01 as compared to group 1.
данные по трансгенерационному канцерогенезу и модификации чувствительности к канцерогенам могут быть перенесены на человека, сказать очень трудно. Перинатальный период является критическим в формировании гормонального профиля и у человека. У животных эффекты перинатальных воздействий проявляются во второй половине жизни, что для человека будет означать 40—50 лет. Приведенные данные можно рассматривать как дополнительное подтверждение известной рекомендации оберегать по возможности беременных женщин и детей раннего возраста от химических, в данном случае гормональных, воздействий. В нашей статье акцент сделан на гормонах, применяемых в лекарственных целях. В последнее десятилетие большое внимание уделяется эстрогенам окружающей среды (к таковым относятся, например, некоторые пестициды, накапливающиеся в жировой ткани и обнаруживаемые даже в материнском молоке), могущим, естественно, действовать, хотя и в малых дозах, на беременных и детей раннего возраста.
ЛИТЕРАТУРА /REFERENCES
1. Кобляков В. А., Попова Н. В., Росси Л. II Вопр. онкол. — 1990. — Т. 36, № 12.— С. 1418—1428.
2. Лазарев Н. И., Ирд Е. А., Смирнова И. О. Экспериментальные модели эндокринных гинекологических заболеваний. — М., 1976.
3. Морозова О. В., Ланко II. С., Поттова С. Н., Турусов В. С. II Вопр. онкол. — 1997.—Т. 43, № 3. — С. 321—323.
4. Труханова Л. С., Ланко Н. С., Морозова О. В. и др. //Рое. онкол. журн. — 1997. — № 4. — С. 35—38.
5. Турусов В. С., Кардеза А., Рибальта Т. II Арх. пат. — 1996.— Вып. 5.— С. 3—13.
6. Турусов В. С., Томатис Л. II Там же. — 1997. — Вып. 5. — С. 3— 12.
7. Boyd J., Takahashi Н., Wagoner S. Е., Jones L. et al. // Canecr. — 1996.—Vol. 77.— P. 507—513.
8. Brahams D. II Lancet. — 1991. — Vol. 337. — P. 785.
9. Bullock В. C., Newbold R. R., McLachlan J. A. II Environ. Hllh Pcr-
speet. — 1988. — Vol. 77. — P. 29—31.
10. Dunn Т. B., Green A. W. II J. natl. Cancer Inst. — 1963.—Vol. 31.—
P. 425—455.
11. Gardner M. J. II Environ. HUh PcrspccL — 1991. — Vol. 94. — P. 5— 7.
12. Ghraf R., Hoff H. G., Lay E. R., Schrieffers H. II J. Endocrinol. — 1975, —Vol. "67.— P. 317—326.
13. Herbst A. L., Ulfeder H., Poskanzer P. C. //New Engl. J. Med. — 1971, —Vol. 284.— P. 878—881.
14. Kurzman R. J. II Carcinogenic hormones /Ed. С. H. Lingcman. — Berlin, 1979, —P. 151—174.
15. Loeb L. A. // Cancer Res. — 1991. — Vol. 51, —P. 3075—3079.
16. Newbold R. R., Bullock В. C., McLachlan J. A. II Ibid. — 1985.— Vol. 45.— P. 5145—5150.
17. Newbold R. R., Bullock В. C., McLachlan J. A. II J. Urol. — 1987. — Vol. 138.— P. 1146—1450.
18. McLachlan J. A., Newbold R. R., Bullock В. С. II Canecr Res.— 1980, —Vol. 40.— P. 3988—3999.
19. Moorthy B., Liehr J., Randerath E., Randeralh К. II Carcinogcncsis. — 1995.— Vol. 16.— P. 2643—2648.
20. Purnell D. М. II Am. J. Pathol. — 1989. — Vol. 99. — P. 463^174.
21. Smirnova I. O., Turusov V. S. //Carcinogenesis. — 1988. — Vol. 9. — P. 1927—1929.
22. Tomalis L., Narod S., Yamasaki И. // Ibid. — 1992. — Vol. 13. — P. 145—151.
Таблица 4 Table 4
Частота опухолей, индуцированных ДМГ, у контрольных или неонатально андрогенизированных мышей линии СВА [21]
Occurrence of DMH-induced tumors in control CBA mice and in CBA mice experiencing neonatal androgenization [21]
Количество мышей
Группа мышей Воздействие Пол с опухолями
всего матки почек толстой кишки
1 ДМГ DMH 9 cf 22 28 2 0 7 2 9
2 Андрогениза-ция + ДМГ Androgenization + DMH 9 O’ ЗО 28 27* 0 22* 6 20*
total uterus kidney colon
Mouse group Exposure Sex with tumor of
No. of mice
Примечание. *p< 0,005 по сравнению с группой 1. Note. *, p < 0.005 as compared to group 1.
inatal action [24,25]. Table 2 summarizes findings on effect of a single prenatal administration of DES on occurrence of DMH-induced uterine tumors in CBA mice [4]. As seen, the rate of uterine sarcoma in mice exposed to the combined effect (73.3%) is higher as compared to the effect of DMH (42,8%) alone or than the total of tumor percentages in groups 1 and 3 (27.2%). Table 3 demonstrates inhibition of DMH-induced ovarian hemorrhagic cysts in C3HA mice due to prenatal administration of DES [3]. In this experiment DES was administered at two doses and the hormonal inhibitory effect was apparently dose-dependent. Table 4 demonstrates modifying effect of neonatal androgenization on DMH-induced tumor occurrence in CBA mice. There is a sharp rise in the rate of uterine sarcoma in mice experiencing neonatal androgenization (90% vs 9% after DMH administration to intact mice). Similar effects were observed after combined administration of DMH and estrogens in adult animals, though in long-term high-dose treatment courses only [27].
In all examples mentioned above the carcinogenesis modifications in females experiencing prenatal exposure to DES or neonatal exposure to androgens may be related to existing hyperestrogenization: most animals had persistent or considerably prolonged estrus. The cause of significant increase in renal and colonic carcinogenesis in males subjected to neonatal androgenization is unclear (see table 4). There are reports of feminization of male rats undergoing neonatal androgenization [1], disorder in enzyme systems of various sites [12].
Conclusion
These data are evidence of the fact that perinatal exposure to sex hormones results in changes not observed after a similar exposure of adult organisms. This mainly applies to DES induction of clear-cell vaginal carcinoma not occurring in adult women under the effect of this
23. Tomatis L. //Jap. J. Canccr Res. — 1994. — Vol. 85. — P. 443—454.
24. Turusov V. S., Lanko N. S., Krutovskikh V. A., Parfenov Yu. D. // Carcinogenesis. — 1982. — Vol. 3. — P. 603—608.
25. Turusov V. S., Chemeris G. Yu., Parfenov Yu. D. II Ibid. — 1985.— Vol. 6.— P. 325—331.
26. Turusov V. S., Trukhanova L. S., Parfenov Yu. D.. Tomatis L. //Int. J. Canecr. — 1992. — Vol. 50. — P. 131—135.
27. Turusov V. S., Morozova О. V., Samoilov D. V. II Canccr Lett. — 1994, —Vol. 83.— P. 51—58.
28. Vessey M. P., Fairweather D., Norman-Smith B., Buckley F. A. //Br. J. Obstct. Gynecol. — 1983. — Vol. 90.— P. 1007—1017.
29. Yoshida H., Kadola A., Fukunishi R., Malsumoto К. II J. natl. Canccr Inst. — 1980. — Vol. 64.— P. 1105—1112.
30. Yoshida H., Fukunishi R. II GANN. — 1981. — Vol. 72. — P. 315— 317.
31. Walker В. E. II J. natl. Canccr Inst. — 1984. — Vol. 73. — P. 133— 140.
32. Walker В. E., Haven М. I. II Carcinogenesis. — 1997. — Vol. 18. — P. 791—793.
Поступила 24.07.97 / Submitted 24.07.97
© Коллектив авторов, 1998 УДК 616.992.28:616.155.392
H. С. Багирова, О. М. Дронова, М. А. Волкова
ОСОБЕННОСТИ ГРИБКОВЫХ ИНФЕКЦИЙ У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ
НИИ клинической онкологии
За последние годы достигнуты большие успехи в лечении больных гемобластозами. Увеличились частота и продолжительность ремиссий, а также средняя продолжительность жизни этих больных. Инфекционные осложнения, однако, продолжают оставаться важной проблемой при этих заболеваниях [27,43]. Проблема грибковых инфекций в последние годы приобрела особую актуальность ввиду значительного увеличения случаев инвазивных микозов у больных гемобластозами [33].
G. Bodey [13] на основании многолетнего опыта выделил следующие предрасполагающие к развитию микозов факторы: хроническое истощение, голодание; адренокортикостероидная терапия; антибиотикотера-пия; дефицит количества Т-клеток или их функций; дефицит количества нейтрофилов или их функций; гипергликемия, ацидоз; парентеральное питание; обширные хирургические вмешательства; гемобластозы; снижение функций или количества макрофагов или моноцитов; повреждение анатомических барьеров — кожи и слизистых оболочек алиментарного канала; повреждение тканей вследствие предшествующей бактериальной инфекции.
Клинические [13, 33], рентгенологические [33, 39], культуральные [11, 30, 32, 34, 50], серологические [1, 13, 33, 38] данные порой не дают достоверных результатов, и часто только при аутопсии можно поставить диагноз грибковой инфекции [11].
При гемобластозах до 85% всех микозов вызваны дрожжеподобными грибами рода Candida (чаще всего
С. albicans и С. tropicalis) и плесневыми грибами рода Aspergillus (чаще всего A. fumigatus и A. flava) [12, 32,
hormone. Multigeneration (transgeneration) carcinogenesis is caused only by perinatal exposure to DES. Similarly, sensitivity to chemical carcinogens changes only as a result of perinatal exposure to hormones. It is difficult to say to what extent these findings concerning transgeneration carcinogenesis are applicable to humans. Perinatal period is a critical phase in formation of hormonal profile in humans. Effects of the perinatal exposure in animals become evident in the second half of life which for man is 40-50 years of age. These data may be considered a supplementary support of the recommendation to avoid if possible exposure of pregnant women and small children to chemical and, as in our case, hormonal carcinogens. This paper focuses on hormonal drugs. Over the last decade much attention has been paid to environmental estrogens (including some peptides accumulated in fat tissue and penetrating even in breast milk) that may naturally act though at small doses on pregnant women and small children.
N. S. Bagirova, O. M. Dronova, M. A. Volkova
CHARACTERISTICS OF MYCOSIS IN PATIENTS WITH HEMATOLOGY MALIGNANCIES
Research Institute of Clinical Oncology
There was a great progress in treatment for hematology malignancy as increase in frequency and duration of remission and mean life time. Infectious complications are still a great problem in cancer patients [27, 43]. The problem of fungal infection became of much importance due to increased rate of invasive mycosis in hematology malignancy patients [33].
Basing on his many-year experience G. Bodey [13] specified the following risk factors of mycosis: chronic cachexia, fasting; adrenocorticosteroid therapy; antibiotic therapy; T-cell deficiency or dysfunction; neutrophil deficiency or dysfunction; hyperglycemia; acidosis; parenteral nutrition; wide surgical interventions; hematology malignancy; macrophage or monocyte deficiency or dysfunction; failure of alimentary channel anatomical barriers such as skin and mucosa; tissue lesion due to previous bacterial infection.
Clinical [13, 33], x-ray [33, 39], cultural [11, 30, 32, 34, 50], serological [1, 13, 33, 38] findings are sometimes misleading and the diagnosis of fungal infection is made by autopsy only [11].
Yeast-like fungi from the Candida family (mainly
C. albicans and C. tropicalis) and molds from the Aspergillus family (mainly A. fumigatus and A. flava) account for up to 85% of all mycoses in patients with hematology malignancies [12,32,35,48]. By cooperative findings 58% of all mycoses discovered by autopsy were due to Candida spp., and 30% due to Aspergillus spp. [11]. The Candida spp. are currently about 10% of all pathogens found in patients with circulation infections in large clinics worldwide [33].
