CC BY
9ГИНЕКОЛОГИЯ
L ЯКУ
Особенности гормональной регуляции энергетического обмена при беременности, осложненной гестозом
Рымашевский А. Н., Шестопалов А. В., Шульга А. С., Кафедра общей и клинической биохимии №2 ГОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития РФ; Бутенко Е. В., Александрова А. А., Гутникова Л. В., Шкурат Т. П., НИИ Биологии ЮФУ, г. Ростов-на-Дону
Гестоз остается одним из самых распространенных осложнений второй половины беременности: данная патология развивается у каждой пятой женщины [2]. У большинства пациенток, перенесших гестоз средней степени тяжести, после родов наблюдается та или иная экстраге-нитальная патология: хроническая патология почек, гипертоническая болезнь, различные эндокринные нарушения [2, 3, 4, 5, 12]. По данным ВОЗ, гестозы являются основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности [5].
Актуальной задачей здравоохранения является своевременное максимально раннее доклиническое выявление социально значимых патологий, к которым в частности относится гестоз, с целью предотвращения осложнений, вызываемых данной патологией, и снижением затрат на лечение [1, 2, 6]. Существующие методы диагностики пока не привели к снижению частоты данной патологии, в связи с чем данная проблема требует дальнейшего изучения.
В настоящее время активно изучается роль гормональной оси грелин-соматотропин-инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), лептина и инсулина в функционировании репродуктивной системы как в норме, так и при патологии. Тем не менее исследования, касающиеся выяснения роли лептина, грелина, гормона роста, инсулина, ИФР-1 в аспекте физиологически протекающей беременности и при осложненном ее течении, фрагментарны и остается много нерешенных вопросов относительно их физиологического и патогенетического значения, диагностической информативности этих показателей.
В связи с вышеизложенным целью данной работы явилось изучение содержания в сыворотке материнской и пуповинной крови при физиологической беременности и гестозе грелина, соматотропина, лептина, инсулина, ин-сулиноподобного фактора роста-1 и белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФРСБ1).
Материалы и методы
Материалом для исследования являлась материнская и пуповинная кровь, взятая на момент родов, что соответствовало 38—40 неделе гестации. В исследование включены беременные с физиологической (группа 1, п=58) и осложненной гестозом (группа 2, п=13) беременностью. Диагностировали гестоз на основании протеинурии и повышения артериального давления после 20 недели гестации более 140/90 мм рт. ст. В выборки не включались женщины,
имевшие ожирение или существенный избыток массы тела (ИМТ>25 кг/м2) до беременности. Группы были сопоставимы по возрасту. Все женщины подписали информированное добровольное согласие на участие в данном исследовании.
Исследование было проведено на автоматическом им-муноферментном анализаторе Alisei (Италия). Концентрацию грелина определяли в плазме крови с использованием тест-систем производства Peninsula Laboratories, LLC (USA), соматотропина и инсулина — DRG (Germany), ИФР-1 и ИФРСБ1 — BioServ (Germany), лептина — DBC (Canada). Полученные результаты обработаны стандартными статистическими методами с применением пакета программ Statistica 6,1.
Результаты исследования и их обсуждение
При физиологической беременности наблюдались более низкие уровни инсулина и лептина в пуповинной крови по сравнению с таковыми в материнской крови.
При гестозе на фоне неизменного уровня инсулина регистрируются разнонаправленные изменения в пуповинной и материнской крови: при статистически значимом повышении лептина в материнской крови на 33,25% отмечается тенденция к снижению лептина в пуповинной крови на 43,04%.
Увеличение уровня лептина в материнской крови в случае беременности, осложненной гестозом, отчасти может объясняться нарастанием концентраций провоспалитель-ных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-4 и TNF-a) [13], усиливающих экспрессию гена лептина, а также увеличением массы лептин-синтезирующей жировой ткани к концу 3-го триместра.
В результате исследования было определено достоверное снижение концентрации грелина в организме матери в группе 2 на 17,86% (р=0,038) при неизмененном уровне этого показателя в пуповинной крови (табл. 1).
Стоит отметить, что значения соматотропина в пуповин-ной крови превышали значения в крови беременных при физиологическом течении более чем в 3,5 раза, а при ге-стозе — почти в 7 раз. В группе 2 выявлялось нарастание средних значений гормона роста плода на 37,44% (р= 0,010), что может быть объяснено активностью соматотропина как стрессорного гормона.
Анализ уровня ИФР-1 в материнской и пуповинной крови статистически значимых изменений не выявил, однако в организме матери обнаруживались существенноболее высокие
Таблица 1
Уровни исследуемых показателей в пуповинной и материнской крови (38—40 недель)
Исследуемые показатели Материнская кровь, M±m Пуповинная кровь, M±m
Физиологическая беременность [естоз Физиологическая беременность [естоз
Инсулин, мкМЕ/мл 12,17±0,85 11,67±1,74 8,05±0,60 7,72±0,57
Лептин, нг/мл 26,43±2,43 39,59±4,94* 12,85±1,26л 7,32±1,18л*
Гормон роста, нг/мл 2,53±0,15 2,17±0,34 9,29±0,83л 14,85±2,57л*
Грелин, нг/мл 0,28±0,01 0,23±0,03* 0,26±0,02 0,19±0,04
Лептин/грелин 107,34±11,68 239,52±63,58* 69,98±9,73л 64,90±17,81л
ИФР-1, нг/мл 255,73±15,28 296,28±31,24 77,17±4,41л 63,89±5,92л
ИФРСБ1, нг/мл 101,96±8,78 124,05±19,58
Примечание: * - статистически значимые различия (р<0,05) в сравнении с физиологической беременностью; л - статистически значимые различия (р<0,05) в сравнении с материнской кровью.
www.akvarel2002.ru
№3(30) • 2012
ГИНЕКОЛОГИЯ
цифры этого показателя, чем в пуповинной крови. Белок, связывающий ИФР-1, в материнской крови не изменялся.
В настоящее время появилось достаточно сведений относительно дисбаланса цитокинов в материнской и пуповинной крови в динамике беременности, осложненной гестозом [13]. Опубликованные результаты исследований [13, 14] показывают, что в динамике развития беременности, осложненной среднетяжелой и тяжелой формами гестоза, возникает выраженный дисбаланс цитокинов (нарастание концентраций ИЛ-1, ИЛ-4 и ТЫР-а), обнаруживаемый в пуповинной и материнской крови. Провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли (ТЫР-а), ИЛ-1 и бактериальные ли-пополисахариды, активируют синтез мРНК лептина в жировой ткани, тем самым увеличивая его концентрацию. Определяемое повышение уровня лептина материнской крови может быть объяснено тем, что этот гормональный фактор рассматривается в качестве одного из ключевых элементов системы регуляции энергетического метаболизма, роста и развития плода [9]. Повышаясь при патологическом течении беременности, гиперлептинемия, вероятно, является адаптационным резервным механизмом, направленным на сохранение беременности. Отдельные исследования указывают на то, что лептин через активацию эндотелиального ОЬ-рецептора генерирует ростовый сигнал через тирозинки-назные пути и стимулирует ангионеогенез [7]. Это может указывать на существенную роль данного адипокина, учитывая его физиологические эффекты, на процессы пролиферации и ангионеогенеза, в поддержании жизнедеятельности плода при осложненных вариантах течения беременности.
Помимо этого, уровень лептина отражает энергетические резервы организма в виде депо жировой ткани. Во время беременности наблюдаются положительный энергетический баланс и увеличение объема потребляемой пищи, необходимого для сохранения энергетических запасов матери. Жировая масса является основным определяющим фактором, стимулирующим синтез лептина. Потеря массы жировой ткани связана с понижением циркулирующих уровней рассматриваемого цитокина и увеличением темпов потребления калорий и запасания энергии. В результате исследования была показана положительная корреляция между уровнем лептина и весом беременной. Аналогичным образом, определяя лептин как регулятор метаболических процессов, можно предположить, что уменьшение концентрации данного гормона в пуповинной крови косвенно свидетельствует о снижении энергетических депо в организме плода. В первую очередь это связано с уменьшением запасов жировой ткани, возникающим на фоне относительного дефицита транспорта нутриентов через фетоплацентарный комплекс при гестозе. Как следствие — снижена и продукция лептина, основным местом синтеза которого являются адипоциты.
Уменьшение уровня грелина в ходе нашего исследования в материнской крови на фоне гиперлептинемии можно объяснить с позиции реципрокных взаимосвязей между лептином и грелином. Ранее в отдельных работах уже освещалось прямое ингибирующее влияние лептина на экспрессию грелина [11].
Нарастание уровня гормона роста в пуповинной крови может быть расценено как механизм поддержания долженствующих значений глюкозы крови, основного энергетического субстрата организма, в условиях гипоксии плода и относительного дефицита потока питательных веществ через фетоплацентарный барьер, имеющих место при гестозе.
Делая попытку объяснить обнаруженные сдвиги сомато-тропина материнской крови, уместно привести результаты одного исследования, в ходе которого было установлено, что сахарный диабет и депривация пищи приводят к уменьшению мРНК рецепторов к соматостатину 1, 2 и 3-го типа в гипофизе примерно на 80% по сравнению с контрольными животными, получающими нормальное питание [8]. Эти экспериментальные данные четко показывают взаимосвязь количества рецепторов к соматостатину с состоянием обмена
веществ. В условиях фетоплацентарной недостаточности, что имеет место при гестозе, отмечается дефицит нутриен-тов, поступающих к плоду из материнского кровотока. Предположительно, в этом случае также будет снижаться сома-тостатиновая активность в организме плода, способствуя релизингу соматотрофами гипофиза гормона роста.
Интересно отметить, что в ходе эксперимента в пуповинной крови на фоне повышения уровня гормона роста концентрация его посредника — инсулиноподобного фактора роста-1 не изменялась. Мы полагаем, что наблюдаемое нарушение прямой взаимосвязи между этими двумя гормонами можно в некоторой мере объяснить модуляцией сен-ситивности рецепторного аппарата клеток фактором тканевой гипоксии, отмечаемым при гестозе. В подтверждение данной гипотезы примечательно исследование [10], показавшее, что TNF-a, экспрессия гена которого повышается при гестозе [3], стимулирует тирозин-киназную активность рецепторов к инсулиноподобному фактору роста.
В целом, большую часть детектируемых нами гормональных сдвигов в материнской и пуповинной крови можно охарактеризовать как универсальные адаптационно-компенсаторные изменения нейроэндокринной системы плода и беременной, направленные на поддержание го-меостаза и процессов гестации.
Исследование выполнено на оборудовании Центра коллективного пользования «Высокие технологии» в рамках госконтракта 16.552.11.7024.
Литература
1. Кузьмин В. Н. Гестоз у беременных. Вопросы диагностики и акушерской тактики // Лечащий врач. — 2003. — №9. — С. 70—74.
2. Кулаков В. И., Фролова О. Г., Токова З. З.. Пути снижения материнской смертности в РФ // Акушерство и гинекология. — 2004. — №2. — С. 3—6.
3. Медвинский И. Д., Зислин Б. Д., Юрченко Л.Н. Концепция развития полиорганной недостаточности на модели гестоза // Анестезиология и реаниматология. — 2000. — №3. — С. 48—52.
4. Репина М. А. Гестоз как причина материнской смертности // Журнал акушерства и женских болезней. — 2000. — Том XLIX: выпуск 3. — С. 50—54.
5. Репина М. А. и др. Современные подходы к коррекции нарушений дисфункции почек у беременных женщин // Журнал акушерства и женских болезней. — 2004. — T. I_III. — Вып. 2. — С. 48—54.
6. Филимончикова И. Д., Чижова Г. В. Новые подходы к ранней диагностике и профилактике гестоза // Акушерство и гинекология. — 2005. — №1. — С. 46—48.
7. Bajoriaa R., Soorannac S. R., Warda B. S. Prospective Function of placental leptin at maternal-fetal interface // Placenta. — 2002. — Vol. 23. — P. 103—115.
8. Berelowitz M., Xu Y., Song J., Bruno J. F. Regulation of somatostatin receptor mRNA expression // Ciba Found. Symp. — 1995. — 190: 111—22.
9. Wiznitzer A. et al. Cord leptin level and fetal macrosomia // Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 96. — P. 707—713.
10. Delafontaine P., Yao-Hua Song; Yangxin Li. Expression, Regulation and Function of IGF-1, IGF-1R and IGF-1 Binding Proteins in Blood Vessels // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. — 2004. — Vol. 24. — P. 435—443.
11. Lippl F. et al. Direct effect of leptin on gastric leptin secretion // Horm. Metab. — 2005. — Vol. 37. — P. 123—125.
12. Dufour P., Subtil D., Puech F. Hupertension in pregnancy. Diagnosis, coplications, treatment // Rev. Prat. — 2000. — Vol. 11. — P. 1231—1237.
13. Heikkinen J., Mottonen M., Pulkki K. Cytokine levels in midtrimester amniotic fluid in normal pregnancy and in the prediction of preeclampsia // Scand. J. Immunol. — 2001. — Vol. 53. — №3. — P. 310—314.
14. Grill S. et al. Potential markers of preeclampsia: review // Reprod. Biol. Endocrinol. — 2009. — Vol. 14 — №7. — P. 70—78.
M
№3(30) • 2012
www.akvarel2002.ru
