CC BY
30
Детская андрология и эндокринология
М.М. Фомина1, И.К. Богатова1, 2, Г.Н. Кузьменко1, И.Г. Попова1_
1 ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России
2 ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России
Для корреспонденции
Фомина Мария Михайловна -аспирант отдела акушерства и гинекологии ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России
Адрес: 153045, Ивановская область, г. Иваново, ул. Победы, д. 20 Телефон: 33-62-63 E-mail: mmkiseleva88@gmail.com
Особенности гормонального статуса девочек-подростков, рожденных недоношенными
Для девочек-подростков, родившихся недоношенными, независимо от срока гестации характерны более высокие уровни сывороточного тестостерона и антимюллерова гормона (АМГ). Чаще отмечены сниженный уровень фолликулостимулирующего гормона, концентрация АМГ более 2,5 нг/мл, поликистозные яичники и гиперандрогения. Для девочек-подростков, рожденных недоношенными с внутриутробной задержкой роста, характерны сниженный овариальный резерв и более низкий сывороточный уровень тестостерона по сравнению с пациентками, родившимися преждевременно без задержки роста.
Ключевые слова: девочки-подростки, недоношенность, гормональный статус, овари-альный резерв
Репродуктив. здоровье детей и подростков. 2016. № 5.С.45-51.
Статья поступила в редакцию: 13.07.2016. Принята в печать: 15.08.2016.
M.M. Fomina1, I.K. Bogatova1, 2, G.N. Kuzmenko1, I.G. Popova1
1 Ivanovo Research Institute of Maternity and Childhood named after V.N. Gorodkov
2 Ivanovo State Medical Academy
Peculiarities of hormonal status of prematurely-born girls at puberty
For prematurely-born girls at puberty regardless of gestational age the higher levels of serum testosterone and AMH, decreased level of FSH, concentration of AMH higher than 2,5 ng/ml and hyperandrogenism are typical. Prematurely-born girls with intrauterine growth retardation are characterized by a decreased ovarian reserve and a low serum testosterone level in comparison with the patients who were born prematurely without this pathology.
Keywords: adolescent girls, prematurity, hormonal status, ovarian reserve
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2016; Vol. 5: 45-51.
Received: 13.07.2016. Accepted: 15.08.2016.
Пубертатный период - критический и важный по последствиям для физиологии и морфологии девочки, ее репродуктивного здоровья. Интерес представляет оценка репродуктивного здоровья подростков в поздней стадии пубертатного периода и их возможности в будущем успешно реализовать детородную функцию [1]. Количество исследований, посвященных изучению репродуктивного здоровья девочек, рожденных недоношенными, невелико [3, 12]. Эта проблема представляется актуальной и своевременной.
Целью настоящей работы явилось определение особенностей гормонального статуса девочек-подростков, рожденных недоношенными.
Материал и методы
Всего обследованы 180 девочек в возрасте 16 лет. Основная группа представлена 120 девочками-подростками, рожденными преждевременно в сроки от 27-й до 36-й недели гестационного периода. В соответствии со степенью недоношенности и незрелости в основной группе выделены 2 подгруппы. Первая подгруппа состояла из 18 девочек-подростков, рожденных в сроки от 27-й до 33-й недели гестации; 2-я подгруппу составили 102 пациентки, рожденные в сроки от 34-й до 36-й недели беременности. Учитывая данные литературы [2, 12] о неблагоприятном влиянии внутриутробной задержки роста плода (ЗРП) на состояние репродуктивной системы в будущем, из основной группы выделена подгруппа из 20 девочек с данной патологией в анамнезе. В контрольную группу включены 60 девочек-подростков, родившихся в срок с нормальной массой тела при рождении.
Обследование проводилось в I фазу менструального цикла (на 5-7-й день). Для определения гормонального статуса использовали венозную кровь. С целью изучения состояния гипоталамо-гипофизарно-
яичниковой системы проводилось измерение уровня гормонов крови иммуно-хемилюминесцентным методом: фол-ликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), про-лактин (ПРЛ), эстрадиол (Э2), тестостерон (Т) - с помощью реактивов анализатора «Immulite 1000» фирмы «DBC» (США) на аппарате фирмы «Siemens». С целью оценки состояния овариально-го резерва исследовали уровень анти-мюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови: измерение проводили с помощью реактивов и расходных материалов «Beckman Coulter» иммуноферментным методом на автоматическом ридере «EL 808». Статистическая обработка результатов исследования проводилась по общепринятым методам вариационной статистики после проверки рядов данных на нормальность распределения. В зависимости от типа распределения данных достоверность различий между показателями независимых выборок оценивались по непараметрическим критериям Колмогорова-Смирнова, Манна-Уитни, Вилкоксона или по параметрическому f-критерию Стьюдента (М±т). Статистический анализ осуществлялся в пакете прикладных лицензионных программ Statistica 6.0, Microsoft Office 2007.
Результаты
В табл. 1 представлены данные гормонального обследования пациенток.
Выявлено, что сниженный уровень ФСГ чаще наблюдался у девочек основной группы - 18 (15,0%), чем у подростков контрольной группы - 3 (5,0%) (р<0,01). Повышенный уровень тестостерона отмечен у 48 (40,0%) пациенток, рожденных ранее 37 нед гестации, и лишь у 11 (18,3%) обследованных, рожденных в срок (р<0,01).
Сывороточный уровень тестостерона (рис. 1) у девочек, рожденных преждевременно, был выше, чем у подростков, родившихся в срок: 0,94 (0,53-1,25) и 0,74 (0,50-1,10) нг/мл соответственно (p<0,05).
В то же время у девочек из подгруппы с ЗРП сывороточная концентрация тестостерона была ниже, чем у подростков, родившихся без ЗРП: 0,90 (0,21-1,10) и 0,95 (0,55-1,31) нг/мл соответственно (р<0,05) (рис. 2).
Результаты исследования уровня АМГ в сыворотке крови представлены в табл. 2.
Выявлено, что в группе девочек, рожденных преждевременно, уровень АМГ
был достоверно выше, чем в группе подростков, родившихся в срок: 2,40 (1,54 -3,71) и 1,88 (1,47 - 2,35) нг/мл соответственно (р<0,01) (рис. 3). АМГ более 2,5 нг/ мл наблюдался значительно чащев основной группе - у 58 (48,3%) пациенток, чем в контроль-ной - у 13 (21,7%) обследованных (р<0,001).
Следует отметить, что сывороточный уровень АМГ не имел достоверных разли-
Таблица 1. Содержание гормонов в периферической крови [Ме^-^з)]
Показатель Основная группа (п=120) Контрольная группа (п=60) Р
ФСГ, МЕ/мл 5,17 (4,05-6,16) 5,20 (4,26-6,31) >0,05
<2,8 МЕ/мл, абс.ч.,% 18 (15%) 3 (5,0%) <0,01
>11,3 МЕ/мл, абс.ч.,% 2 (1,7%) 4 (6,7%) >0,05
ЛГ, МЕ/мл 3,83 (2,73-6,11) 3,86 (2,53-5,88) >0,05
<1,5 МЕ/мл, абс.ч.,% 14 (11,7%) 4 (6,7%) >0,05
>11,6 МЕ/мл, абс.ч.,% 9 (7,5%) 4 (6,7%) >0,05
Эстрадиол, пкг/мл 58,00 (47,23-80,03) 54,45 (45,23-74,25) >0,05
<30 пкг/мл, абс.ч.,% 6 (5,0%) 1 (1,7%) >0,05
>160 пкг/мл, абс.ч.,% 3 (2,5%) 3 (5,0%) >0,05
Пролактин, мМЕ/мл 140,50 (98,43-190,30) 135,50 (106,80-240,00) >0,05
>360,4 мМЕ/мл, абс.ч.,% 2 (1,7%) 2 (3,3%) >0,05
Тестостерон, нг/мл 0,94 (0,53-1,25) 0,74 0,50-1,10) <0,05
>0,8 нг/мл, абс.ч.,% 48 (40,0%) 11 (18,3%) <0,01
Примечание. р - коэффициент достоверности разности результатов между показателями основной и контрольной группы.
4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 -0,5
Тестостерон
□ Median
Основная группа
Контрольная группа
■ 25-75% I Мт-Мах
4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 -0,5
Тестостерон
□ Median
Без ЗРП С ЗРП ■ 25-75% I Min-Max
Рис. 1. Сывороточный уровень тестостерона девочек основной и контрольной групп (различия между двумя группами статистически достоверны, р<0,05)
Рис. 2. Сывороточный уровень тестостерона девочек, рожденных недоношенными, с задержкой роста плода (ЗПР) и без него (различия статистически достоверны, р<0,05)
Таблица 2. Сывороточный уровень антимюллерова гормона в периферическом крови [Ме^^3)] _Показатель__Основная группа (п=120)__Контрольная группа (п=60)__р
АМГ, нг/мл__2,40 (1,54-3,71)__1,88 (1,47-2,35)__<0,01
<1,0 нг/мл, абс.ч.,%__9 (7,5%)__2 (3,3%)__>0,05
>2,5 нг/мл, абс.ч.,%__58 (48,3%)__13 (21,7%)__<0,001
Примечание. р - коэффициент достоверности разности результатов между показателями основной и контрольной группы.
АМГ АМГ
Основная группа
Контрольная группа
□ Median ■ 25-75% X Min-Max
Рис. 3. Уровень антимюллерова гормона в сыворотке крови девочек основной и контрольной групп (различия между двумя группами статистически достоверны, р<0,01)
чий у подростков, рожденных в 27-33 нед беременности, и у пациенток, родившихся в 34-36 нед гестации.
Выявлено, что в подгруппе девочек, рожденных преждевременно с ЗРП, уровень АМГ был достоверно ниже, чем у подростков, родившихся без ЗРП: 1,59 (1,00-2,33) и 2,61 (1,82-3,73) нг/мл соответственно (р<0,01) (рис. 4).
АМГ менее 1,0 нг/мл наблюдался значительно чаще в подгруппе девочек, рожденных недоношенными с ЗРП, - у 5 (25,0%) пациенток, чем у обследованных, рожденных без ЗРП, - у 4 (4,0%) девочек (р<0,001).
Обсуждение
По данным зарубежных авторов, сывороточные уровни ЛГ, ФСГ, E2 и АМГ существенно не отличаются у молодых женщин, рожденных с низкой и нормальной массой тела [10]. В нашем исследовании
-2
Рис. 4. Сывороточный уровень антимюллерова гормона девочек, рожденных недоношенными, с задержкой роста плода (ЗПР) и без него (различия статистически достоверны, р<0,01)
сниженный уровень ФСГ чаще наблюдался у пациенток, рожденных недоношенными, чем у обследованных, родившихся в срок (р<0,01). В литературе есть данные, что уровень ФСГ имеет обратную зависимость от концентрации АМГ в сыворотке крови девочек-подростков 15-17 лет, т.е. чем выше уровень АМГ, тем ниже уровень ФСГ, и наоборот [1], что и подтвердилось в нашем исследовании.
Существует мнение, что у девочек с низкой массой тела при рождении наблюдается увеличенный сывороточный уровень АМГ по сравнению с девочками, рожденными с нормальной массой тела [5]. Нам удалось выявить, что в группе девочек, рожденных преждевременно, уровень АМГ был выше, чем в группе подростков, родившихся в срок (р<0,01). АМГ более 2,5 нг/мл наблюдался значительно чаще у пациенток, рож-
22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 -2
22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
□ Median
Без ЗРП С ЗРП ■ 25-75% X Min-Max
денных ранее 37 нед беременности, чем у обследованных, родившихся доношенными (р<0,001). Уровень сывороточного АМГ является точным маркером овари-ального резерва яичников и может применяться вместо подсчета количества антральных фолликулов по УЗИ в качестве диагностического критерия СПКЯ [8]. Таким образом, можно предположить, что у девочек, рожденных недоношенными, чаще наблюдалась фолликулярная насыщенность яичников, характерная для СПКЯ.
По мнению ряда авторов, повышенный сывороточный уровень тестостерона в подростковом возрасте может предвещать синдром поликистоза яичников (СПКЯ) в зрелом возрасте. Необходимо установить, связан ли он с физиологической незрелостью организма или зарождающейся болезнью [7, 9]. Гиперандрогения -наиболее достоверный критерий СПКЯ в подростковом возрасте [4]. Есть мнение, что функциональная яичниковая ги-перандрогения является одной из форм СПКЯ в подростковом возрасте [11]. По нашим данным, сывороточное содержание тестостерона у девочек, рожденных преждевременно, было выше (р<0,05), гипер-андрогения отмечена чаще (р<0,01), чем у подростков, родившихся в срок. У девочек, рожденных преждевременно с ЗРП, концентрация этого гормона была ниже, чем у подростков, родившихся без ЗРП (р<0,05), что совпадает с данными литературы [2]. Таким образом, недоношенность значительно влияет на формирование гиперандрогении в подростковом возрасте.
Следует отметить, что у подростков, рожденных недоношенными с ЗРП, уровень АМГ был достоверно ниже, чем у пациенток, родившихся без ЗРП (р<0,01); у них чаще отмечен уровень АМГ менее 1,0 нг/мл (р<0,001). Таким образом, мы подтверждаем данные литературы, что у девочек, рожденных с ЗРП, чаще наблюдается сниженный овариальный резерв [2, 12]. Данные о повышенном АМГ в группе подростков, родившихся недоношенными, несмотря на данные, полученные для девочек, рожденных с ЗРП, позволяют сделать вывод, что недоношенность значительно влияет на формирование фолликулярной активности яичников. Однако существует мнение, что АМГ применим в качестве маркера овариального резерва яичников только у женщин в возрасте 25 лет и старше [6].
Выводы
Для девочек-подростков, родившихся недоношенными, независимо от срока гестации характерны: более высокий сывороточный уровень тестостерона, АМГ; у них чаще отмечены сниженный уровень ФСГ, концентрация АМГ более 2,5 нг/мл и гиперандрогения. Таким образом, для них характерен высокий овариальный резерв (формирующийся СПКЯ).
Для девочек-подростков, рожденных недоношенными с внутриутробной задержкой роста, характерны сниженный овариальный резерв (АМГ менее 1 нг/мл) и более низкий сывороточный уровень тестостерона, чем у пациенток, родившихся без задержки роста.
Сведения об авторах
ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России:
Фомина Мария Михайловна - аспирант отдела акушерства и гинекологии E-mail: mmkiseleva88@gmail.com
Богатова Ирина Константиновна - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отдела акушерства и гинекологии; профессор кафедры акушерства, гинекологии
и медицинской генетики ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России E-mail: ikbogatova@mail.ru
Кузьменко Галина Николаевна - доктор медицинских наук, заведующая клинико-диагностической лабораторией, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической биохимии и генетики E-mail: kuzmenko_gnk@mail.ru
Попова Ирина Геннадьевна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории клинической биохимии и генетики E-mail: i_g_popova@mail.ru
Литература
1. Буралкина Н.А., Уварова Е.В. Овариальный резерв у здоровых девочек-подростков // Педиатрическая фармакология. 2010. Т. 7, № 5. С. 38-43.
2. Гончарова С.В. Особенности формирования репродуктивного потенциала у девочек-подростков, родившихся с задержкой внутриутробного развития : автореф. дис. канд мед. наук. Челябинск, 2011. 26 с.
3. Матковская Л.И. Особенности физического и полового развития девочек-подростков, родившихся недоношенными : автореф. дис. канд. мед. наук. Челябинск, 2006. 23 с.
4. Catteau-Jonard S., Cortet-Rudelli C., Richard-Proust C., Dewailly D. Hyperandrogenism in adolescent girls // Endocr. Rev. 2012. Vol. 22. Р. 181-193.
5. Kerkhof G.F., Leunissen R.W., Willemsen R.H., de Jong F.H., et al. Influence of preterm birth and small birth size on serum anti-Mullerian hormone levels in young adult women // Eur. J. Endocrinol. 2010. Vol. 163 (6). Р. 937-944.
6. Lie Fong S., Visser J.A., Welt C.K., de Rijke Y.B., Eijkemans M.J., et al. Serum anti-Mullerian hormone levels in healthy females: a nomogram ranging from infancy to adulthood // J. Clin. Endocrinol Metab. 2012; Vol. 97(12): 4650-4655.
References
1. Buralkina, N.A., Uvarova E.V. Ovarian reserve of healthy adolescent girls. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2010; Vol. 7 (5): 38-43. (in Russian)
2. Goncharova S.V. Features of formation of the reproductive potential of adolescent girls who were born with intrauterine growth retardation: Diss. Chelyabinsk, 2011: 26 p. (in Russian)
7. Nader S. Hyperandrogenism during puberty in the development of polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. 2013. Vol. 100 (1). P. 39-42.
8. Pigny P., Jonard S., Robert Y., Dewailly D. Serum anti-Mullerian hormone as a surrogate for antral follicle count for definition of the polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91 (3). P. 941-945.
9. Rosenfield R.L., Ehrmann D.A., Littlejohn E.E. Adolescent polycystic ovary syndrome due to functional ovarian hyperan-drogenism persists into adulthood // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100 (4). P. 1537-1543.
10. Sadrzadeh-Broer S., Kuijper E.A., Van Weissenbruch M.M., Lambalk C.B. Ovarian reserve in young women with low birth weight and normal puberty: a pilot case-control study. Gynecol Endocrinol. 2011. Vol. 27 (9). P. 641-644.
11. Siklar Z., Ocal G., Adiyaman P., Ergur A., Berberoglu M. Functional ovarian hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome in prepubertal girls with obesity and/or premature pubarche. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 20 (4). P. 475-481.
12. Verkauskiene R., Petraitiene I., Albertsson Wikland K. Puberty in children born small for gestational age. Horm. Res. Paediatr. 2013. Vol. 80 (2). P. 69-77.
3. Matkovskaya L.I. Features of physical and sexual development of adolescent girls born preterm: Diss. Chelyabinsk, 2006: 23 p. (in Russian)
4. Catteau-Jonard S., Cortet-Rudelli C., Richard-Proust C., Dewailly D. Hyperandrogenism in adolescent girls. Endocr Dev. 2012; Vol. 22: 181-93.
5. Kerkhof G.F., Leunissen R.W., Willemsen R.H., de Jong F.H., Visser J.A., Laven J.S., Hokken-Koelega A.C. Influence of preterm
birth and small birth size on serum anti-Mullerian hormone levels in young adult women. Eur J Endocrinol. 2010; Vol. 163 (6): 937-44.
6. Lie Fong S., Visser J.A., Welt C.K., de Rijke Y.B., Eijkemans M.J., Broekmans F.J., Roes E.M., Peters W.H., Hokken-Koelega A.C., Fauser B.C., Themmen A.P., de Jong F.H., Schipper I., Laven J.S. Serum anti-Mullerian hormone levels in healthy females: a nomogram ranging from infancy to adulthood. J Clin Endocrinol Metab. 2012; Vol. 97 (12): 4650-5.
7. Nader S. Hyperandrogenism during puberty in the development of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2013; Vol. 100 (1): 39-42.
8. Pigny P., Jonard S., Robert Y., Dewailly D. Serum anti-Mullerian hormone as a surrogate for antral follicle count for definition of the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2006; Vol. 91 (3): 941-5.
9. Rosenfield R.L., Ehrmann D.A., Littlejohn E.E. Adolescent polycystic ovary syndrome due to functional ovarian hyperan-drogenism persists into adulthood. J Clin Endocrinol Metab. 2015; Vol. 100 (4): 1537-43.
10. Sadrzadeh-Broer S., Kuijper E.A., Van Weissenbruch M.M., Lambalk C.B. Ovarian reserve in young women with low birth weight and normal puberty: a pilot case-control study. Gynecol Endocrinol. 2011; Vol. 27(9): 641-4.
11. Siklar Z., Ocal G., Adiyaman P., Ergur A., Berberoglu M. Functional ovarian hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome in prepubertal girls with obesity and/or premature pubarche. J Pediatr Endocrinol Metab. 2007; Vol. 20 (4): 475-81.
12. Verkauskiene R., Petraitiene I., Albertsson Wikland K. Puberty in children born small for gestational age. Horm Res Paediatr. 2013; Vol. 80 (2): 69-77.
