CC BY
43
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Особенности гомеостаза железа и оксидативного статуса у беременных с анемией различного генеза
Гасанова Б.М.1, Полина М.Л.2
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Дагестанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 367000, г. Махачкала, Российская Федерация
2 Медицинский центр женского здоровья, 127282, г. Москва, Российская Федерация
Цель - оценить особенности метаболизма железа и феррокинетики беременных с железодефицитной анемией (ЖДА) и анемией хронических заболеваний (АХЗ).
Материал и методы. Обследованы 120 беременных с ЖДА, 68 - с АХЗ, 34 здоровых беременных. Методы исследования. Выполняли общий анализ крови, определяли белки острой фазы воспаления [С-реактивный белок (СРБ), ферритин], общий белок, трансферрин, сывороточное железо, цитокины сыворотки крови [интерлейкин-1р (11_-1р), фактор некроза опухоли-а (TNF-а), интерлейкин-4 (11--4), интерлейкин-10 (11_-10), интерлейкин-8 (11--8), интерферон-у (^-у)], факторы антиоксидантной защиты (каталаза плазмы крови и эритроцитов, сульфгидрильные группы, церулоплазмин) и оксидативного стресса (уровень малонового диальдегида, МДА).
Результаты. Беременных с анемией и высоким инфекционным риском отличает адаптивная реакция перераспределения железа на хроническое воспаление (острофазовые белки воспаления - СРБ, ферритин).
Особенности гомеостаза железа беременных с ЖДА заключаются в истощении эритроидного ростка на фоне умеренной продукции цитокинов (интерлейкинов - 11_-1р, 11_-4, 11_-8, 11_-10 и TNF-a, ^-у) и сбалансированности реакций пероксидации.
Выраженность оксидативного стресса (повышение МДА) при ЖДА уравновешивается увеличением факторов антиоксидантной защиты (каталазы плазмы крови и эритроцитов, сульфгидрильных групп). Рост концентрации СРБ и ферритина при АХЗ сопровождался активацией пула провоспалительных цитокинов с нарушением эритропоэза на фоне депонированного железа.
У всех беременных (100%) с АХЗ отмечалось развитие плацентарной недостаточности, большей перинатальной заболеваемости в сравнении с ЖДА.
Заключение. Антенатальное и перинатальное неблагополучие при дефиците железа детерминировало срыв адаптационно-гомеостатических реакций, обеспечивающих функциональную сохранность фетопла-центарного комплекса.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Гасанова Б.М., Полина М.Л. Особенности гомеостаза железа и оксидативного статуса у беременных с анемией различного генеза // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. С. 20-28. 001: 10.24411/23039698-2020-13003
Статья поступила в редакцию 01.05.2020. Принята в печать 25.07.2020.
Ключевые слова:
анемия железо-
дефицитная,
анемия
хронических
заболеваний,
перинатальная
заболеваемость,
оксидативный
стресс, высокий
инфекционный
риск
Iron homeostasis and oxidative status features among pregnant women with anemia of various genesis
Gasanova B.M.1, 1 Dagestan State Medical University, 367000, MakhahkaLa, Russian
Polina M.L.2 Federation
2 Women's Health Medical Center, 127282, Moscow, Russian Federation
Aim of the study - to evaluate iron metabolism and ferrokinetics features among pregnant women with iron deficiency anemia (IDA) and anemia of chronic diseases (ACD).
Material and methods. 120 pregnant women with IDA, 68 - with ACD, 34 healthy pregnant women were examined within the study.
Research methods: general blood test, proteins of the acute phase of inflammation [C-reactive protein (CRP), ferritin), total protein, transferrin, serum iron, serum cytokines [interleukin-1p (IL-1p), tumor necrosis factor-a (TNF-a], interleukin-4 (IL-4), interleukin-10 (IL-10), interleukin-8 (IL-8), interferon-/ (INF-y)], antioxidant protection factors (catalase of blood plasma and red blood cells, sulfhydryl groups, ceruloplasmin) and oxidative stress (malondialdehyde, MDA).
Results. Pregnant women with anemia and high infectious risk are distinguished by adaptive reaction of iron redistribution to chronic inflammation (acute phase proteins of inflammation - CRP, ferritin).
Iron homeostasis features among pregnant women with IDA include erythroid growth depletion on the background of moderate cytokine production (interleukins - IL-ip, IL-4, IL-8, IL-10 and TNF-a, INF-y) and the balance of peroxidation reactions.
The severity of oxidative stress (increased MDA) in IDA was balanced by the increase in antioxidant protection factors (plasma catalase and red blood cells, sulfhydryl groups). The increase in CRP and ferritin during ACD was accompanied by activation of pro-inflammatory cytokines group, with a violation of erythropoiesis on the background of deposited iron. Pregnant women with ACD were distinguished by the development of placental insufficiency in 100%, greater perinatal morbidity compared to IDA.
Gonclusions. Antenatal and perinatal dysfunction with ID was caused by the failure of adaptive homeo-static reactions, providing the functional safety of the feto-placental complex.
Keywords:
iron deficiency anemia (IDA), anemia of chronic diseases (ACD), perinatal outcomes, oxidative stress, high infectious risk
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Gasanova B.M., Polina M.L. Iron homeostasis and oxidative status features among pregnant women with anemia of various genesis. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2020; 8 (3): 20-8. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13003 (in Russian) Received 01.05.2020. Accepted 25.07.2020
Снижение материнской анемии и предотвращение дефицита железа (ДЖ) - глобальные приоритеты здравоохранения [1]. Неоптимальные запасы железа до беременности и низкая осведомленность о последствиях анемии для матери и плода предваряют печальную статистику: 38% беременных в мире страдают от ДЖ, независимо от социально-экономического статуса [2].
Анемия беременных ассоциируется с риском преждевременных родов, заболеваемостью и ухудшением когнитивного, моторного и социально-эмоционального развития младенцев [3-5]. Маловесность новорожденных отмечают при гемоглобине матерей ниже 11 г/дл, высокий индекс соотношения массы плаценты/младенца - с железодефи-цитной анемией (ЖДА) вследствие нарушения транспорта кислорода, регуляции роста и дифференцировки клеток [6]. Именно поэтому решение проблемы ДЖ должно состояться на дородовом этапе, как и ликвидация недостаточности прочих эссенциальных микронутриентов.
Эксперты ВОЗ (2016) отмечают необходимость приема железосодержащих препаратов (не менее 60 мг/сут) в рамках стратегии предупреждения анемии у матери, послеродового сепсиса, рождения маловесного ребенка и преждевременных родов.
Сроки развития ДЖ определяют исходы беременности: потребность в микроэлементе возрастает почти в 10 раз -с 0,8 мг/день в I триместре до 7,5 мг/день в III. ДЖ со второй половины беременности, несмотря на высокую ин-
тенсивность метаболизма и старт фетального кроветворения с 16-20 нед, связывают с менее тяжелыми последствиями для плода [7]. Обеспечение запасом железа беременных с анемией после зачатия, как и отсроченные витаминно-минеральные фармакологические интервенции, ухудшают оксигенацию тканей плаценты и плода [8].
Гипоксия, вызванная ДЖ, сопряжена с развитием не только сидеропенического синдрома, но и плацентарной недостаточности (ПН). Нарушения гомеостаза железа и эритропоэза у беременных с анемией индуцируют универсальный биологический ответ с различной активностью компенсаторно-приспособительных механизмов. Метаболические последствия дисрегуляции экспорта железа в кровоток плода через эпителий синцитиотрофобласта переносчиком ферропортином определяются исходными иммунологическими потенциями организма беременной [9].
Железо необходимо с ранних сроков беременности как основа гемовых белков (гемоглобин и миоглобин) и неге-мовых ферментов, комплекса железо-сера (комплекс Fe-S), регулятор биохимических реакций. ДЖ с зачатия ухудшает энергетический обмен клетки, нарушая транспорт электронов в митохондриальном дыхании, баланс окислительно-восстановительных реакций и синтез ДНК [10]. Опасен как дефицит, так и избыток железа: его лабильная фракция токсична для тканей за счет образования активных форм кислорода [11].
Потенциальные механизмы влияния ДЖ на организм беременной и плода различны в зависимости от генеза анемии,
с развитием гемической и циркуляторной гипоксии, оксидативного стресса (ОС), нарушения системного ответа на воспаление и инфекцию.
Дифференциация генеза анемии с ранних сроков принципиальна с целью пресечения негативных исходов беременности и сохранности когнитивного потенциала плода.
Ключевую роль в подборе тактики лечения определяет тип ДЖ - абсолютный или функциональный, с нарушением распределения на фоне хронических воспалительных заболеваний (кишечника, печени, почек), ожирения [12].
Термин «инфект-анемия», частный случай анемии хронических заболеваний (АХЗ), сформировался для констатации нарушений пролиферации эритроидных предшественников на фоне инфекционного, воспалительного или аутоиммунного процесса, в том числе урогенитальных заболеваний [13]. Риски, связанные с гиподиагностикой ДЖ на фоне системной воспалительной реакции относительно исходов беременности, недооцениваются.
Сложность патофизиологии АХЗ обусловлена иммуно-реактивностью, сокращением жизненного цикла эритроцитов и пролиферативного потенциала [14]. Сопутствующий воспалительный процесс в организме искажает картину метаболизма железа: функциональный дефицит при неизмененном его общем содержании обусловлен секвестрацией в ретикулоэндотелиальной системе [15]. Регуляция метаболических путей железа в организме (поглощение, активность, хранение и экспорт) неотъемлемо связана с активностью врожденных и адаптивных звеньев иммунитета [16].
Следствием иммунной несостоятельности организма при воспалении является развитие обратных ассоциаций между антиинфекционной резистентностью и гомеостазом железа.
Избыточная продукция цитокинов на фоне инфекци-онно-воспалительных заболеваний доказана, обсуждаются механизмы иммунного ответа на депортацию железа в кровоток, как и секвестрацию в макрофагах [17]. Установлена способность IFN y, интерлейкина раннего реагирования на инфекцию путем стимуляции фагоцитоза и внутриклеточного уничтожения патогенов, к регуляции гомеостаза железа за счет экспрессии клеточных железорегуляторных генов [18].
Открытие белка острой фазы гепсидина расширило возможности диагностики генеза анемии с констатацией его более низких значений при беременности и снижения его уровня к III триместру [19]. Ограничение гепсидином включения железа в жизненный цикл патогенов достигается посредством расщепления ферропортина в железоабсорби-рующих энтероцитах и кумулирующих его макрофагах [20].
Субклиническое воспаление предполагает различную в зависимости от антиоксидантного потенциала и редокс-гомеостаза активность макрофагов, предшественников эритроцитов и продукцию эритропоэтина. Универсальная для физиологической беременности (ФБ) активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) объясняется необходимостью накопления стратегических ресурсов железа [21]. Сохранность метаболических резервов матери с анемией и устойчивость плода к гипоксии определяются соотношением факторов про- и антиоксидантной систем [22]. Тесное взаимодействие сигнальных путей регуляции метаболизма железа способствует выбросу гипоксия-индуцируемого фактора, угнета-
ющего экспрессию гепсидина [23]. Гипоксия как индуктор клеточного стресса и повреждения на молекулярном уровне белков, жиров, углеводов и ДНК сопровождается дефицитом ферментов, кофактором которых является железо (каталаза, глутатионпероксидаза и глутатионтрансфераза) [21]. Состоятельность механизмов подавления избытка гидроперекисей влияет на прогноз последствий анемии для эмбриона/плода, плацентарно-плодового взаимодействия.
Расширение представлений о генезе анемии объясняет низкую информативность рутинных гематологических анализов (гемоглобина, фенотипа эритроцитов, сывороточного железа) и необходимость исследований феррокинетики, активности острофазовых реакций воспаления. Диагностическая ценность ферритина признана: ЖДА выставляют при снижении <30 мкг/л, независимо от концентрации гемоглобина и сывороточного железа (СЖ) [10]. Нормальный или повышенный уровень маркера требует исключения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний. Повреждение тканей при воспалении, аутоиммунных реакциях, инфекциях сопровождается ростом концентрации С-реактивного белка (СРБ). Связь протеина с полисахаридами микробов или ли-гандами поврежденных клеток активирует фагоцитоз за счет взаимодействия с Fc-рецепторами [24].
Раскрытие потенциальных механизмов негативного влияния анемии на исходы беременности предполагает уточнение специфики метаболических нарушений, иммунных паттернов и активности процессов пероксидации при каждом варианте ДЖ.
Открытым остается вопрос, позволит ли оценка нарушений метаболизма при прогрессирующем ДЖ беременных предотвратить срыв механизмов компенсации гипоксии плода. Доклиническая диагностика влияния ЖДА и АХЗ на плаценту и плод предполагает анализ ключевых маркеров гомеостаза железа и воспаления и связующих их звеньев -иммунного и оксидативного профиля, особенно в группах с высоким инфекционным риском.
Цель - оценить влияние особенностей метаболизма и феррокинетики беременных с анемией различного генеза (ЖДА и АХЗ) на перинатальные исходы.
Материал и методы
Контингент исследования: беременные с анемией -ЖДА (n=120) и АХЗ («инфект-анемией») (n=68). Здоровые беременные составили группу контроля (n=34).
Критерии включения: одноплодная прогрессирующая беременность, наличие анемии до планирования беременности, информированное согласие женщины на использование биологического материала в научных целях.
Исследуемые в выборке беременных с анемией параметры: показатели общего анализа крови [эритроциты, гемоглобин, MCV, MCH, СЖ (тест-система Iron (Fe) rx-series, RANDOX), общий белок крови, трансферрин, ферритин (тест система ИФА-ферритин (Санкт-Петербург)].
Дифференциацию беременных по группам определяли на основании показателей белков острой фазы (СРБ).
Профиль про- и антиоксидантной активности в сыворотке крови оценивали по параметрам: малонового диаль-
60 50 40 30 20 10 0
Синуситы и болезни верхних дыхательных путей
Болезни органов дыхания
□ Железодефицитная анемия Рис. 1. Хронические заболевания беременных с анемией
Болезни почек □ Анемия хронических заболеваний
Воспалительные болезни женских тазовых органов
дегида (МДА), каталазы эритроцитов и сыворотки крови; сульфгидрильных групп (SH-групп), церулоплазмина (ЦП) с помощью тест-систем.
Содержание цитокинов в сыворотке крови [интерлей-кин-ip (IL-ip), фактор некроза опухоли-а (TNF-а), интер-лейкин-4 (IL-4), интерферон-у (INF-y), интерлейкин-8 (IL-8), интерферон y (INFy)] определяли иммуноферментным методом («Вектор-Бест», Россия).
Статистическую обработку полученных результатов выполняли при помощи программы Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Проверку выборки на соответствие нормальному распределению выполняли с помощью критерия Ша-пиро-Уилка. Методы описательной (дескриптивной) статистики включали оценку среднего арифметического (М), средней ошибки среднего значения (m) - для признаков, имеющих непрерывное распределение; частоту признаков с дискретными значениями. Для выявления различий признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента. Анализ межгрупповых различий по качественным признакам проводили с использованием критерия х2, менее 5 - точного двустороннего теста Фишера. Уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимали при р<0,05.
Результаты
Анализ полученных данных показал сопоставимость пациенток по основным исследуемым признакам. Средний возраст беременных в группе с ЖДА составил 27,6±2,7 года,
АХЗ - 25,6±3,4 года. Соматический анамнез оказался отягощен у большинства беременных с анемией: ЖДА - 83,3%, АХЗ - 88,2%.
Согласно представленным на рис. 1 данным, выборку с высоким инфекционным риском формировали беременные с АХЗ.
Более низкий уровень здоровья женщин с АХЗ определяла высокая частота синуситов и болезней верхних дыхательных путей - в 3 раза выше (р=0,0005), болезней органов дыхания - в 4 (р=0,0008), почек - в 2,6 раза (р=0,0005), хронических сальпингоофоритов и эндометритов - практически в 2 раза (р=0,002).
Течение настоящей беременности женщин с АХЗ чаще осложнялось гестационным пиелонефритом - в 3 раза (р=0,02), обострением хронического пиелонефрита (р=0,003) и других хронических экстрагенитальных заболеваний [дыхательной, пищеварительной системы (р=0,01)], острыми респираторными инфекциями (р=0,02), в отличие от группы с ЖДА (рис. 2).
Частота выявления сонографических маркеров внутриутробного инфицирования плода в группе с АХЗ составила 19,1%, что в 2,5 раза больше, чем беременных с ЖДА (р=0,02).
Гематологические показатели женщин с анемией уступали значениям здоровых беременных (табл. 1).
Лабораторное подтверждение низкой активности эритро-идного ростка крови получено в обеих группах беременных с анемией. Показатели среднего объема эритроцитов (МСТ) и среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН) беременных с ЖДА и АХЗ значимо не отличались, как и среднее значение гемоглобина.
25 20 15 10 5 0
Гестационный Обострение Обострение Острые Сонографические
пиелонефрит хронического хронических респираторные признаки
пиелонефрита экстрагенитальных вирусные инфекции внутриутробных заболеваний инфекций
□ Железодефицитная анемия □ Анемия хронических заболеваний Рис. 2. Заболевания в период беременности женщин с анемией
Таблица 1. Гематологические параметры беременных с анемией различного генеза
Группа n Эритро- Гемоглобин, Средний объем эри- Среднее содержание
циты, г/л троцита, фл, MCV гемоглобина в одном
х1012/л эритроците, пг (МС^
Беременные с анемией и высоким уровнем С-реактивного белка 120 3,37±0,05 96,4±6,4 92,5±1,1 28,4±0,5
Беременные с анемией и нормальным уровнем С-реактивного белка 68 3,44±0,04 100,8±5,4 83,5±1,2 31,3±0,52
Здоровые беременные 34 3,9±0,05 136,6±5,3 98,5±1,4 33,3±0,4
Pi-3=0,03 Pl_2=0,01 p12=0,005 Р 2=0,04
p23=0,005 p13=0,002 p23=0,03 Pi-3=0,03 P2-3=0,02 p±.3=0,03 p2-3=0,001
Исследование метаболизма железа показало низкое содержание сывороточного железа у беременных с анемией ^<0,05) (табл. 2).
Беременных с ЖДА отличал низкий уровень ферритина (<30 мкг/л) и повышенный - трансферрина, в отличие от остальных групп ^<0,05). Содержание общего белка при анемии было снижено, в группе с высоким СРБ - значимо больше ^<0,05).
Функциональный ДЖ подтверждал повышенный или высоконормальный уровень ферритина, индикатор депонирования на фоне системной воспалительной реакции ^<0,05). Уровень трансферрина при АХЗ оказался несколько ниже референсных значений ^<0,05), как и сывороточного протеина ^<0,05).
Исследование иммунных резервов в группе беременных с анемией на фоне хронического воспаления и ЖДА показало вариабельность продукции цитокинов (табл. 3).
Уровень провоспалительных цитокинов женщин с анемией оказался значимо выше в сравнении со здоровыми беременными. Концентрация интерлейкинов 11_-1р, 11_-8, 11_-10 и ^-у, TNF-а беременных с АХЗ достоверно превышала показатели в группе с ЖДА ^<0,05). Беременных с «инфект-анемией» отличал незначительный прирост 11_-4, в отличие от женщин с ЖДА ^<0,05).
Профиль беременных с АХЗ отличала продукция цитокинов преимущественно по Т1т1-пути с меньшей реактивностью противовоспалительных маркеров (11--4).
Согласно представленным в табл. 4 данным, продукция свободных радикалов оказалась повышена в группе с АХЗ в сравнении не только со здоровыми, но и с беременными с ЖДА.
Беременных с анемией и высоким СРБ отличал повышенный уровень МДА с умеренным возрастанием маркеров антиоксидантной защиты (каталаза плазмы крови, эритроцитов, сульфгидрильные группы). Уровень церулоплазмина, способного к двойственности в реакциях пероксидации, в группах значимо не отличался.
Плацентарная недостаточность выявлена у всех женщин с АХЗ и у 64,7% - с ЖДА.
Перинатальная заболеваемость в группе с АХЗ превосходила показатели при ЖДА.
Инфекционно-воспалительные болезни как следствие внутриутробного инфицирования (омфалит, конъюнктивит, дакриоцистит, везикулопустулез) имели 14,7% новорожденных от матерей с АХЗ - практически в 3 раза больше, чем с ЖДА ^=0,04), морфофункциональную незрелость - 33,8 и 16,7% соответственно ^=0,01).
Нарушение церебрального статуса вследствие хронической ишемии органов и тканей плода отличало треть детей в группе с АХЗ и вдвое меньше - с ЖДА (32,3 и 17,5% соответственно), однако без значимых отличий ^=0,3). Гипотрофия констатирована у 23,6% всех новорожденных, недоношенными были 8,8%.
Обсуждение
Рутинное исследование показало сопоставимость параметров беременных с анемией (МСН, МСТ, гемоглобин), СЖ, несоответствие уровня гемоглобина и эритроцитов степени ДЖ, как и фетального «повреждения». Эффективность оценки острофазовых белков у беременных, особенно
Таблица 2. Особенности феррокинетики беременных с анемией различного генеза
Группа n Сывороточное Трансферрин, Ферритин, Общий белок,
железо, мкмоль/л г/л мкг/л г/л
Беременные с анемией и высоким уровнем С-реактивного белка 120 6,8±1,4 2,2±0,3 122,5±26,8 64,2±3,8
Беременные с анемией и нормальным уровнем С-реактивного белка 68 7,44±2,7 1,6±0,2 24,2±3,7 72,2±4,2
Здоровые беременные 34 18,9±2,4 2,6±0,3 58,5±8,2 77,3±5,3
pi-3=0,03 p±.2=0,01 p12=0,005 p12=0,005
p2-3=0,005 p13=0,002 Р--Э=0-03 Р--Э=0-03
Р2-Э=0-03 P2-3=0,02 p2-3=0,02
Таблица 3. Особенности цитокинового профиля беременных с анемией различного генеза
Группа п ^-8 1Ь4 ^-10 Т^-а
Беременные с анемией
и высоким уровнем 120 41,4±1,8 53,2±2,4 38,7±3,8 5,6±0,5 16,3±1,7 30,3±2,8
С-реактивного белка
Беременные с анемией
и нормальным уровнем 68 22,8±1,6 41,6±1,7 18,6±1,4 6,8±0,4 8,8±1,3 14,6±1,4
С-реактивного белка
Здоровые беременные 34 18,6±1,3 42,4±3,9 17,6±1,4 4,4±0,6 7,9±0,8 13,4±0,7
Р1-2=0,02 Ри_2=0,03 Р1-2=0,04 Рц_2=0,01 Р1-2=0,002 Р1-2=0,002
Р1-3=0,04 Р13=0,01 р1-3=0,002 р1-3=0,03 р13=0,04 р13=0,04
групп высокого инфекционного риска, обосновывают необходимость расширения диагностического поиска АХЗ. Диагностика нормального или повышенного уровня ферритина и СРБ подтверждала депонирование железа в условиях хронической иммуностимуляции [14]. Повышение белков острой фазы соответствовало концепции биологического ответа на персистенцию инфектов или аутоиммунное воспаление [25]. Нарушение гомеостаза железа и низкий уровень в сыворотке из-за повышенной абсорбции и кумуляции в ретикулоэндотелиальной системе обеспечивалось гиперэкспрессией гепсидина, блокатора трансмембранного белка ферропортина. Секвестрация железа в макрофагах и гепатоцитах отражает защитный механизм, нивелирующий конкуренцию за биологический ресурс между патогенами и организмом беременной.
Ассоциированные с АХЗ нарушения метаболизма сопровождаются стимуляцией инфектами Т-лимфоцитов и макрофагов, триггеров цитокиновой активности [26]. Нарушение гомеостаза железа, депонированного и биологически активного, морфологии эритроцитов отражают функциональный ДЖ при острофазовых реакциях воспаления. Стимуляция избытком провоспалительных цитокинов механизмов удержания железа в макрофагах, подавления дифференцировки и пролиферации эритроидных предшественников сопровождается клеточным повреждением. Подтверждают системную воспалительную реакцию при АХЗ данные о корреляции гепсидина с маркерами воспаления, в частности 11_-6 и СРБ [27].
Изменение биодоступности железа в присутствии нормального уровня СРБ детерминирует функциональную со-
хранность фракции Т1г2 поляризованных цитокинов [28]. Снижение ферритина в материнской сыворотке крови <10 нг/мл в отсутствие инфекции или воспаления соответствует ЖДА и риску развития ДЖ плода [29].
Активация интерлейкинами фагоцитоза и угнетение эри-тропоэза в группе с АХЗ сопровождается избыточной продукцией продуктов ПОЛ - МДА. Превалирование свободноради-кальных реакций следует расценивать как срыв гомеостаза, обусловленный функциональной дефектностью железосодержащих антиоксидантных ферментов [30]. Снижение пула защитных от повреждающего влияния гидроперекисей факторов (каталаза плазмы крови и эритроцитов, тиоловые группы) сопровождалось возрастанием редокс-потенциала клеток [31]. Универсальной моделью клеточного стресса при воздействии агрессивных внутренней среде организма стимулов служит повреждение эритроцитарных мембран, сопровождаемое низкой продукцией каталазы [19]. Ограниченность антиоксидантных ресурсов у беременных с «инфект-анемией» оказалась наиболее значительна за счет эндоинтоксикации, сопряженной с риском гестационных осложнений [32].
Предсуществующая беременности анемия определяет различие метаболизма и молекулярно-клеточного микроокружения для эмбриона/плода при едином звене патогенеза - ангиопатии сосудов матки, диагностированной при патоморфологическом исследовании плацентарного ложа [33, 34]. Снижение инвазивного потенциала пула клеток трофобласта на фоне неполноценного ремоделирования спиральных артерий матки определяет неблагоприятные условия для развития эмбриона с ранних сроков беременности [33]. Высокая перинатальная заболеваемость при
Таблица 4. Про- и антиоксидантные факторы в выборках беременных с анемией различного генеза
Группа п Малоновый диальдегид, мкмоль/л Каталаза эритроцитов, мкат/л Каталаза плазмы крови, мкат/л Церулоплаз-мин, мг/л SH-группы, ммоль/л
Беременные с анемией и высоким 120 1,78±0,2 84,2±1,3 33,6±3,4 376,2±14,6 16,1±0,7 уровнем С-реактивного белка
Беременные с анемией и нормальным уровнем С-реактивного белка 68 1,4±0,3 96,4±3,4 44,8±2,8 422,7±17,4 20,6±1,4
Здоровые беременные 34 1,2±0,4 74,7±0,9 15,7±0,5 366,9±13,5 12,4±0,4
Р!_2=0,02 Р13=0,005 р2_3 = 0,01 Р!_2=0,02 Р1-3=0,001 Р 2-3=0,02 Р!_2=0,02 Р1-3=0,001 Р2 3=0,005 Р>0,05 Р13=0,005 Р2-3=0,02
анемии обусловлена хронической гипоксией, отражающей морфофункциональную несостоятельность плаценты. Неблагоприятные антенатальные условия детерминированы нарушением развития ворсинчатого дерева и плацентарного ангиогенеза, нарастание которых к концу беременности определяет ограничение внутриутробного роста и маловес-ность при рождении [35, 36].
Плацента в условиях железодефицита и гипоксии меняет способность к переносимости биохимического стресса. Влияние прогрессирующего ДЖ на состояние плаценты и плода связано с развитием универсальных биологических реакций -клеточного повреждения и метаболического стресса, реализуемых у беременных с АХЗ в большей степени [38].
Возрастание энергетического и окислительно-восстановительного потенциала клеток, чувствительных к ДЖ, представляет механизм компенсации повреждений [30]. Задержка железа в плаценте беременных с ЖДА обеспечивает сохранность реакций фосфорилирования, необходимых для продукции АТФ [37].
Степень дезадаптивных реакций при АХЗ опосредована совокупностью молекулярно-биологических каскадов, модулирующих повреждение плаценты.
Нарушение трофики ранней плаценты при АХЗ развивается на фоне снижения синтеза белка и нарушения транспортных цепочек железа [13]. Объяснением высокой заболеваемости новорожденных от матерей с «инфект-анемией» выступает дефицит железо-регуляторных белков, необходимых для поддержания митохондриального дыхания и защиты плода от потенциально тяжелых последствий плацентарной ишемии [39].
Высокая частота морфофункциональной незрелости новорожденных и инфекционно-воспалительной заболеваемости отражает низкую активность компенсаторно-приспособительных механизмов на молекулярно-клеточном уровне. Полученные данные согласуются с данными, где
средние значения ферментативных и неферментативных антиоксидантов (кроме окисленного глутатиона) беременных с ДЖ линейно снижались с тяжестью анемии [40].
Снижение биологических опций ферментов антиокси-дантной защиты с дисбалансом в сторону свободных радикалов при АХЗ соответствовало изменению фенотипа эритроцитов [31].
Заключение
Принципиальное отличие патогенеза анемий беременных заключается в реактивном изменении эритропоэза и метаболизма железа на фоне хронического воспаления и истинном ДЖ при истощении эритроидного ростка крови.
Последствия влияния гипоксии на плаценту при ДЖ определяет сохранность компенсаторно-приспособительных механизмов. Степень клеточного повреждения плаценты репрезентативна выраженности эндоинтоксикации и оксидативному стрессу.
Молекулярно-клеточная дезорганизация при ЖДА сопровождается оптимизацией энергетических трат за счет усиления продукции антиоксидантных факторов, ограничивающих мембранодеструктивные процессы.
Дисрегуляция фетоплацентарного роста при ДЖ сопровождается нарушением механизмов биосинтеза белка на фоне «кризиса» ангиогенеза, более выраженными нарушениями метаболизма при АХЗ.
Хроническая иммуностимуляция беременных с АХЗ (острофазовые реакции воспаления, Т1т1-вариант цитоки-новой продукции) определяет низкую метаболическую ре-сурсность клетки на фоне оксидативного стресса.
Биологический ответ в организме беременной с ДЖ направлен на ограничение свободнорадикальных процессов, гиперферритинемия при АХЗ представляет врожденную антимикробную защитную стратегию организма.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Гасанова Бахтыкей Мусалавовна (Bakhtykei M. Gasanova) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО ДГМУ Минздрава России, Махачкала, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6871-7102
Полина Мирослава Леонидовна (Miroslava L. Polina) - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог, Медицинский центр женского здоровья, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3883-3967
ЛИТЕРАТУРА
1. Stevens G.A., Finucane M.M., De-Regil L.M., Paciorek C.J., Flaxman S.R., Branca F. et al. Global, regional, and national trends in haemoglobin concentration and prevalence of total and severe anaemia in children and pregnant and non-pregnant women for 19952011: a systematic analysis of population-representative data // Lancet Glob. Health. 2013. Vol. 1. P. e16-e25. DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(13)70001-9
2. Shao J., Lou J., Rao R., Georgieff M.K., Kaciroti N., Felt B.T. et al. Maternal serum ferritin concentration is positively associated with newborn iron stores in women with low ferritin status in late pregnancy // J. Nutr. 2012. Vol. 142. P. 20042009. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.112.162362
3. Daru J., Zamora J., Fernández-Félix B.M., Vogel J., Oladapo O.T., Morisaki N. et al. Risk of maternal mortality in women with severe anaemia during pregnancy and post-partum: a multilevel analysis // Lancet Glob. Health. 2018. Vol. 6, N 5. P. e548-e554. DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(18)30078-0
4. Friedrisch J.R., Friedrisch B.K. Prophylactic iron supplementation in pregnancy: a controversial issue // Biochem. Insights. 2017. Vol. 10. Article ID 1178626417737738. DOI: https://doi.org/10.1177/1178626417737738
5. Wiegersma A.M., Dalman C., Lee B.K., Karlsson H., Gardner R.M. Association of prenatal maternal anemia with neurodevelopmental disorders // JAMA Psy-
chiatry. 2019. Vol. 76, N 12. P. 1-12. DOI: https://doi.org/10.1001/jamapsychi-atry.2019.2309
6. Larsen S., Bjelland E.K., Haavaldsen C., Eskild A. Placental weight in pregnancies with high or low hemoglobin concentrations // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016. Vol. 206. P. 48-52. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.08.039
7. Bencaiova G., Breymann Ch. Mild anemia and pregnancy outcome in a Swiss collective // J. Pregnancy. 2014. Vol. 2014. Article ID e307535. DOI: https://doi. org/10.1155/2014/307535
8. Goodnough L.T. Iron deficiency syndromes and iron-restricted erythropoie-sis // Transfusion. 2012. Vol. 52. P. 1584-1592. DOI: https://doi.org/10.1111/ j.1537-2995.2011.03495.x
9. McArdle H.J., Lang C., Hayes H., Gambling L. Role of the placenta in regulation of fetal iron status // Nutr. Rev. 2011. Vol. 69, suppl. 1. P. S17-S22. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1753-4887.2011.00428.x
10. Camaschella C. Iron-deficiency anemia // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 1832-1843. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMra1401038
11. Geissler C., Singh M. Iron, meat and health // Nutrients. 2011. Vol. 3. P. 283-316. DOI: https://doi.org/10.3390/nu3030283
12. Lopez A., Cacoub P., Macdougall I.C., Peyrin-Biroulet L. Iron deficiency anaemia // Lancet. 2016. Vol. 387. P. 907-916. DOI: https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(15)60865-0
13. Рукавицын О.А. Актуальные вопросы диагностики и лечения анемии при хронических заболеваниях // Клиническая онкогематология. 2012. Т. 5, № 4. С. 296-304.
14. Ali E.T., Jabbar A.S., Mohammed A.L. A comparative study of interleukin 6, inflammatory markers, ferrition, and hematogicalprofile in rheumatoid arthritis patients with anemia of chronic disease and iron deficiency anemia // Anemia. 2019. Vol. 2019. Article ID 3457347. DOI: https://doi.org/10.1155/2019/3457347.
15. Fraenkel P.G. Understanding anemia of chronic disease // Hematology. 2015. Vol. 2015. P. 14-18. DOI: https://doi.org/10.1182/asheducation-2015.1.14
16. Guo S., Frazer D.M., Anderson G.J. Iron homeostasis: transport, metabolism, and regulation // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2016. Vol. 19. P. 276-281. DOI: https://doi.org/10.1097/MCO.0000000000000285
17. Theurl I., Schroll A., Sonnweber T., Nairz M., Theurl M., Willenbacher W. et al. Pharmacologic inhibition of hepcidin expression reverses anemia of chronic inflammation in rats // Blood. 2011. Vol. 118, N 18. P. 4977-4984. DOI: https://doi. org/10.1182/blood-2011-03-345066
18. Nairz M., Ferring-Appel D., Casarrubea D., Sonnweber T., Viatte L., Schroll A. et al. Iron regulatory proteins mediate host resistance to Salmonella infection // Cell Host Microbe. 2015. Vol. 18. P. 254-261. DOI: https://doi.org/10.1016/j. chom.2015.06.017
19. Kell D.B., Pretorius E. Serum ferritin is an important inflammatory disease marker, as it is mainly a leakage product from damaged cells // Metallomics. 2014. Vol. 6, N 4. P. 748 - 773. DOI: https://doi.org/10.1039/c3mt00347g
20. Ueda N., Takasawa K. Impact of inflammation on ferritin, hepcidin and the management of iron deficiency anemia in chronic kidney disease // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 9. Article ID 1173. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10091173
21. Harris C., Hansen M. Oxidative stress, thiols, and redox profiles // Methods Mol. Biol. 2012. Vol. 889. P. 325-346. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-61779-867-2_21
22. Burton G.J., Jauniaux E. Oxidative stress // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2011. Vol. 25, N 3. P. 287-299. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bpo-bgyn.2010.10.016
23. Peyssonnaux C., Zinkernagel A.S., Schuepbach R.A., Rankin E., Vaulont S., Haase V.H. et al. Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible transcription factors (HIFs) // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117, N 7. P. 1926-1932. DOI: https:// doi.org/10.1172/JCI31370
24. Nakamura K., Ogura K., Nakano H., Naraba H., Takahashi Y., Sonoo T. et al. C-reactive protein clustering to clarify persistent inflammation, immunosuppression and catabolism syndrome // Intensive Care Med. 2020. Vol. 46, N 3. P. 437-443. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-019-05851-3
25. Pieracci F.M., Barie P.S. Diagnosis and management of iron-related anemias in critical illness // Crit. Care Med. 2006. Vol. 34, N 7. P. 1898-1905. DOI: https://doi. org/10.1097/01.CCM.0000220495.10510.C1
26. Gambling L. Effect of iron deficiency on placental cytokine expression and fetal growth in the pregnant rat // Biol. Reprod. 2002. Vol. 66, N 2. P. 516-523. DOI: https://doi.org/10.1095/biolreprod66.2.516
27. Gyarmati B. Serum maternal hepcidin levels 3 days after delivery are higher compared to those measured at parturition // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2011. Vol. 37. P. 1620-1624. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1447-0756.2011.01586.x.
28. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352, N 10. P. 1011-1059. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-856500
29. Bah A., Pasricha S.R., Jallow M.W., Sise E.A., Wegmuller R., Armitage A.E. et al. Serum hepcidin concentrations decline during pregnancy and may identify iron deficiency: analysis of a longitudinal pregnancy cohort in the Gambia // J. Nutr. 2017. Vol. 147, N 6. P. 1131-1137. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.116.245373
30. Altun D., Kurekci A.E., Gursel O., Hacihamdioglu D.O., Kurt I., Aydin A. et al. Malondialdehyde, antioxidant enzymes, and renal tubular functions in children with iron deficiency or iron-deficiency anaemia // Biol. Trace Elem. Res. 2014. Vol. 161, N 1. P. 48-56. DOI: https://doi.org/10.1007/s12011-014-0084-7
31. El-Shimi M.S., El-Farrash R.A., Ismail E.A., El-Safty I.A., Nada A.S., El-Gamel O.A. et al. Renal functional and structural integrity in infants with iron deficiency anaemia: relation to oxidative stress and response to iron therapy // Paediatr. Nephrol. 2015. Vol. 30, N 10. P. 1835-1842. DOI: https://doi.org/10.1007/s00467-015-3122-6
32. Figueiredo A., Gomes-Filho I.S., Silva R.B., Pereira P.P.S., Mata F., Lyrio A.O. et al. Maternal anemia and low birth weight: a systematic review and meta-analy-sis // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 5. Article ID E601. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu10050601
33. Радзинский В.Е., Оразмурадов А.А. Беременность ранних сроков. От пре-гравидарной подготовки к здоровой гестации. 3-е изд., испр. и доп. Москва : Sta-tusPraesens, 2018. 800 с.
34. Апресян С.В. Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях. 2-е изд., перераб. и доп. / под ред. В.Е. Радзинского. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 536 с.
35. Stangret A., Wnuk A., Szewczyk G., Pyzlak M., Szukiewicz D. Maternal hemoglobin concentration and hematocrit values may affect fetus development by influencing placental angiogenesis // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2017. Vol. 30. P. 199-204. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2016.1168395
36. Drukker L., Hants Y., Farkash R., Ruchlemer R., Samueloff A., Grisaru-Granovsky S. Iron deficiency anemia at admission for labor and delivery is associated with an increased risk for caesarean section and adverse maternal and neonatal outcomes // Transfusion. 2015. Vol. 55. P. 2799-2806. DOI: https://doi.org/10.1111/ trf.13252
37. Sangkhae V., Fisher A.L., Wong S., Koenig M.D., Tussing-Humphreys L., Chu A. et al. Effects of maternal iron status on placental and fetal iron homeostasis // J. Clin. Invest. 2020. Vol. 130, N 2. P. 625-640. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI 127341
38. Lin L., Wei Y., Zhu W., Wang C., Su R., Feng H. et al. Gestational diabetes mellitus Prevalence Survey (GPS) study Group. Prevalence, risk factors and associated adverse pregnancy outcomes of anaemia in Chinese pregnant women: a multicentre retrospective study // BMC Pregnancy Childb. 2018. Vol. 18, N 1. P. 111. DOI: https:// doi.org/10.1186/s12884-018-1739-8
39. Haider B.A., Olofin I., Wang M., Spiegelman D., Ezzati M., Fawzi W.W. Anaemia, prenatal iron use, and risk of adverse pregnancy outcomes: systematic review and meta-analysis // Br. Med. J. 2013. Vol. 21. P. 346. DOI: https://doi. org/10.1136/bmj.f3443
40. Tiwari A.K.M., Mahdi A.A., Zahra F., Chandyan S., Srivastava V.K., Negi M.P.S. Evaluation of oxidative stress and antioxidant status in pregnant anaemic women // Indian J. Clin. Biochem. 2010. Vol. 25, N 4. P. 411-418. DOI: https://doi.org/10.1007/ s12291-010-0067-1
REFERENCES
1. Stevens G.A., Finucane M.M., De-Regil L.M., Paciorek C.J., Flaxman S.R., Branca F., et al. Global, regional, and national trends in haemoglobin concentration and prevalence of total and severe anaemia in children and pregnant and nonpregnant women for 1995-2011: a systematic analysis of population-representative data. Lancet Glob Health. 2013; 1: e16-25. DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(13)70001-9
2. Shao J., Lou J., Rao R., Georgieff M.K., Kaciroti N., Felt B.T., et al. Maternal serum ferritin concentration is positively associated with newborn iron stores in women with low ferritin status in late pregnancy. J Nutr. 2012; 142: 2004-9. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.112.162362
3. Daru J., Zamora J., Fernández-Félix B.M., Vogel J., Oladapo O.T., Morisaki N., et al. Risk of maternal mortality in women with severe anaemia during pregnancy and post-partum: a multilevel analysis. Lancet Glob Health. 2018; 6 (5): e548-54. DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(18)30078-0
4. Friedrisch J.R., Friedrisch B.K. Prophylactic iron supplementation in pregnancy: a controversial issue. Biochem Insights. 2017; 10: 1178626417737738. DOI: https://doi.org/10.1177/1178626417737738
5. Wiegersma A.M., Dalman C., Lee B.K., Karlsson H., Gardner R.M. Association of prenatal maternal anemia with neurodevelopmental disorders. JAMA Psychiatry. 2019; 76 (12): 1-12. DOI: https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2019.2309
6. Larsen S., Bjelland E.K., Haavaldsen C., Eskild A. Placental weight in pregnancies with high or low hemoglobin concentrations. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016; 206: 48-52. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ejogrb.2016.08.039
7. Bencaiova G., Breymann Ch. Mild anemia and pregnancy outcome in a Swiss collective. J Pregnancy. 2014; 2014: e307535. DOI: https:// doi.org/10.1155/2014/307535
8. Goodnough L.T. Iron deficiency syndromes and iron-restricted erythro-poiesis. Transfusion. 2012; 52: 1584-92. DOI: https://doi.org/10.111Vj.1537-2995.2011.03495.x
9. McArdle H.J., Lang C., Hayes H., Gambling L. Role of the placenta in regulation of fetal iron status. Nutr Rev. 2011; 69 (1): S17-22. DOI: https://doi.org/10.1111/ j.1753-4887.2011.00428.x
10. Camaschella C. Iron-deficiency anemia. N Engl J Med. 2015; 372: 1832-43. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMra1401038
11. Geissler C., Singh M. Iron, meat and health. Nutrients. 2011; 3: 283-316. DOI: https://doi.org/10.3390/nu3030283
12. Lopez A., Cacoub P., Macdougall I.C., Peyrin-Biroulet L. Iron deficiency anaemia. Lancet. 2016; 387: 907-16. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60865-0
13. Rukavitsyn O.A. Topical issues of diagnosis and treatment of anaemia in chronic diseases. Klinicheskaya onkogematologiya [Clinical Oncohematology]. 2012;
5 (4): 296-304. (in Russian).
14. Ali E.T., Jabbar A.S., Mohammed A.L. A comparative study of interleukin 6, inflammatory markers, ferrition, and hematogicalprofile in rheumatoid arthritis patients with anemia of chronic disease and iron deficiency anemia. Anemia. 2019; 2019: 3457347. DOI: https://doi.org/10.1155/2019/3457347.
15. Fraenkel P.G. Understanding anemia of chronic disease. Hematology. 2015; 2015: 14-8. DOI: https://doi.org/10.1182/asheducation-2015.1.14
16. Guo S., Frazer D.M., Anderson G.J. Iron homeostasis: transport, metabolism, and regulation. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2016; 19: 276-81. DOI: https://doi. org/10.1097/MCO.0000000000000285
17. Theurl I., Schroll A., Sonnweber T., Nairz M., Theurl M., Willenbacher W., et al. Pharmacologic inhibition of hepcidin expression reverses anemia of chronic inflammation in rats. Blood. 2011; 118 (18): 4977-84. DOI: https://doi.org/10.1182/ blood-2011-03-345066
18. Nairz M., Ferring-Appel D., Casarrubea D., Sonnweber T., Viatte L., Schroll A., et al. Iron regulatory proteins mediate host resistance to Salmonella infection. Cell Host Microbe. 2015; 18: 254-61. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.chom.2015.06.017
19. Kell D.B., Pretorius E. Serum ferritin is an important inflammatory disease marker, as it is mainly a leakage product from damaged cells. Metallomics. 2014;
6 (4): 748 - 73. DOI: https://doi.org/10.1039/c3mt00347g
20. Ueda N., Takasawa K. Impact of inflammation on ferritin, hepcidin and the management of iron deficiency anemia in chronic kidney disease. Nutrients. 2018; 10 (9): 1173. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10091173
21. Harris C., Hansen M. Oxidative stress, thiols, and redox profiles. Methods Mol Biol. 2012; 889: 325-46. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-61779 -867-2_21
22. Burton G.J., Jauniaux E. Oxidative stress. Best Pract Res Clin Obstet Gyn-aecol. 2011; 25 (3): 287-99. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2010.10.016
23. Peyssonnaux C., Zinkernagel A.S., Schuepbach R.A., Rankin E., Vaulont S., Haase V.H., et al. Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible transcription factors (HIFs). J Clin Invest. 2007; 117 (7): 1926-32. DOI: https://doi.org/10.1172/ JCI31370
24. Nakamura K., Ogura K., Nakano H., Naraba H., Takahashi Y., Sonoo T., et al. C-reactive protein clustering to clarify persistent inflammation, immunosuppression and catabolism syndrome. Intensive Care Med. 2020; 46 (3): 437-43. DOI: https:// doi.org/10.1007/s00134-019-05851-3
25. Pieracci F.M., Barie P.S. Diagnosis and management of iron-related anemias in critical illness. Crit Care Med. 2006; 34 (7): 1898-905. DOI: https://doi. org/10.1097/01.CCM.0000220495.10510.C1
26. Gambling L. Effect of iron deficiency on placental cytokine expression and fetal growth in the pregnant rat. Biol Reprod. 2002; 66 (2): 516-23. DOI: https:// doi.org/10.1095/biolreprod66.2.516
27. Gyarmati B. Serum maternal hepcidin levels 3 days after delivery are higher compared to those measured at parturition. J Obstet Gynaecol Res. 2011; 37: 1620-4. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1447-0756.2011.01586.x.
28. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005; 352 (10): 1011-59. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-856500
29. Bah A., Pasricha S.R., Jallow M.W., Sise E.A., Wegmuller R., Armitage A.E., et al. Serum hepcidin concentrations decline during pregnancy and may identify iron deficiency: analysis of a longitudinal pregnancy cohort in the Gambia. J Nutr. 2017; 147 (6): 1131-7. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.116.245373
30. Altun D., Kurekci A.E., Gursel O., Hacihamdioglu D.O., Kurt I., Aydin A., et al. Malondialdehyde, antioxidant enzymes, and renal tubular functions in children with iron deficiency or iron-deficiency anaemia. Biol Trace Elem Res. 2014; 161 (1): 48-56. DOI: https://doi.org/10.1007/s12011-014-0084-7
31. El-Shimi M.S., El-Farrash R.A., Ismail E.A., El-Safty I.A., Nada A.S., El-Gamel O.A., et al. Renal functional and structural integrity in infants with iron deficiency anaemia: relation to oxidative stress and response to iron therapy. Paediatr Nephrol. 2015; 30 (10): 1835-42. DOI: https://doi.org/10.1007/s00467-015-3122-6
32. Figueiredo A., Gomes-Filho I.S., Silva R.B., Pereira P.P.S., Mata F., Lyrio A.O., et al. Maternal anemia and low birth weight: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2018; 10 (5): E601. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10050601
33. Radzinskiy V.E., Orazmuradov A.A. Pregnancy of early terms. From pregravid preparation to healthy gestation. 3rd ed. correct. and suppl. Moscow: Status Prae-sens, 2018: 800 p. (in Russian).
34. Apresyan S.V. Pregnancy and childbirth in extragenital diseases. 3rd ed. revised and additional. In: V.E. Radzinskiy. Moscow: GEOTAR-Media, 2015: 536 p. (in Russian).
35. Stangret A., Wnuk A., Szewczyk G., Pyzlak M., Szukiewicz D. Maternal hemoglobin concentration and hematocrit values may affect fetus development by influencing placental angiogenesis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2017; 30: 199-204. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2016.1168395
36. Drukker L., Hants Y., Farkash R., Ruchlemer R., Samueloff A., Grisaru-Granovsky S. Iron deficiency anemia at admission for labor and delivery is associated with an increased risk for caesarean section and adverse maternal and neonatal outcomes. Transfusion. 2015; 55: 2799-806. DOI: https://doi.org/10.1111/trf.13252
37. Sangkhae V., Fisher A.L., Wong S., Koenig M.D., Tussing-Humphreys L., Chu A., et al. Effects of maternal iron status on placental and fetal iron homeostasis. J Clin Invest. 2020; 130 (2): 625-40. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI127341
38. Lin L., Wei Y., Zhu W., Wang C., Su R., Feng H., et al. Gestational diabetes mellitus Prevalence Survey (GPS) study Group. Prevalence, risk factors and associated adverse pregnancy outcomes of anaemia in Chinese pregnant women: a multicentre retrospective study. BMC Pregnancy Childb. 2018; 18 (1): 111. DOI: https:// doi.org/10.1186/s12884-018-1739-8.
39. Haider B.A., Olofin I., Wang M., Spiegelman D., Ezzati M., Fawzi W.W. Anaemia, prenatal iron use, and risk of adverse pregnancy outcomes: systematic review and metaanalysis. Br Med J. 2013; 21: 346. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.f3443
40. Tiwari A.K.M., Mahdi A.A., Zahra F., Chandyan S., Srivastava V.K., Negi M.P.S. Evaluation of oxidative stress and antioxidant status in pregnant anaemic women. Indian J Clin Biochem. 2010; 25 (4): 411-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s12291-010-0067-1
