CC BY
16
ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ КОМОРБИДНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН
С ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫМ ОСТЕОПОРОЗОМ
Н.В. ИЗМОЖЕРОВА, А.А. ПОПОВ
ФГБОУВО УГМУ Минздрава россии
Цель — оценка переносимости и эффективности фармакотерапии коморбидной кардиоваскулярной патологии у женщин с постменопаузальным ОП.
Материал и методы: в кросс-секционное исследование включены 112 пациенток в возрасте от 49 до 85 лет с постменопа-узальным ОП.
Результаты: Показания к назначению ингибиторов АПФ имели 95 человек (84,8%). С наличием кашля ассоциировались значимо более высокие шансы выявления ИБС и ХСН и тенденция к увеличению частоты множественных остеопоротических переломов. 32 пациенткам с непереносимостью ингибиторов АПФ был назначен валсартан. Через 6 месяцев у 15 женщин были достигнуты целевые цифры АД, у 15 АД стойко снизилось на 30 % от исходного уровня.
Заключение: требуется проведение специальных исследований эффективности терапии ССЗу женщин с посменопаузальным ОП.
Ключевые слова: постменопаузальный остеопороз, коморбидность, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, валсартан.
Развитие постменопаузального остеопо-роза (ОП) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) после наступления менопаузы
J_ § связывают с дефицитом эстрогенов [1, 2, 3]. Помимо менопаузы, ОП и ССЗ имеют ряд общих факторов риска: курение, недостаточную физическую активность, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы [1, 2, 3, 4].
Ранее было показано, что выраженность и распространенность атеросклеротического процесса у лиц с низкими значениями минеральной плотности кости (МПК) значимо выше по сравнению с лицами, имеющими нормальную МПК [4, 5]. Одним из важнейших факторов риска атеросклероза, нуждающимся в фармакологической коррекции, является артериальная гипертензия (АГ) [6]. Общие механизмы формирования ССЗ и ОП изучены недостаточно, но известно, что накопление внутриклеточного кальция стимулирует клеточную пролиферацию, ускоряет развитие структурно-функциональных изменений сосудистой стенки [3, 5]. Атеросклеротическое поражение эндотелия закономерно завершается образованием кальцификата, состоящего из тех же компонентов, что и нормальная кость, солей кальция и фосфата, связанных с гидрок-сиапатитом. Обнаружена повышенная экспрессия костноформирующих факторов, таких как коллаген, остеокальцин, остеопонтин в атеросклеротической бляшке человека. В целом, взаимодействие эндотелия и мезенхимальных клеток, приводящее к сосудистой кальцификации, сходно с клеточными взаимодействиями, лежащими в основе остеогенеза эмбриональной костной ткани [2, 3].
В последнее время были получены данные об увеличении частоты ОП у перенесших инфаркт миокарда [6], что также может рассматриваться как доказательство тесной патогенетической взаимосвязи между ССЗ и ОП [3].
Целью исследования явилась оценка переносимости и эффективности фармакотерапии коморбидной
кардиоваскулярнои патологии у женщин с постменопаузальным ОП.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В проспективное когортное исследование включены 112 пациенток в возрасте от 49 до 85 лет с по-стменопаузальным ОП, диагностированным на основании низких (Т критерий <-2,5 стандартных отклонения) значении минеральнои плотности поясничного отдела позвоночника и/или проксимального отдела бедра, полученных при двухэ-нергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате «Hologic Discovery W QDR» и наличию в анамнезе, как минимум, одного перелома тела позвонка или дистального отдела предплечья, развившегося при минимальной травме [1].
Артериальную гипертензию (АГ) диагностировали согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2013 года [7]. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) диагностировалась на основании «Национальных рекомендаций по диагностике и лечению ХСН» 2013 года [8]. Перенесенные инфаркты миокарда (ИМ) и острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) регистрировали на основании выписных документов. Диагностику нарушений углеводного обмена проводили по результатам перорального двухчасового тест толерантности к глюкозе (ТТГ). [9]. Критериями исключения были прием глюкокортикоидов и наличие тиреотоксикоза в анамнезе. Критерием эффективности антигипертензивной терапии считали достижение целевых уровней артериального давления (АД) и уменьщение функционального класса ХСН [7, 8]
Для оценки значимости различий частот в группах использовали критерий х2. Отношение шансов
Адрес для переписки
А.А. Попов
art_popov@mail.ru
Таблица 1
Частота сердечно-сосудистых заболеваний и стойкой утраты трудоспособности при наличии постменопаузального
остеопороза
Заболевание Частота
АГ (вне зависимости от степени) 91 (81,3%)
АГ 1 степени 11 (9,8%)
АГ 2 степени 30 (26,8%)
АГ 3 степени 50 (44,6%)
ИБС: стенокардия напряжения 40 (35,7%)
Инфаркт миокарда в анамнезе 9 (8,0%)
ОНМК в анамнезе 9 (8,0%)
ХСН (вне зависимости от функционального класса) 57 (50,9%)
ХСН 1 ф.к. 11 (9,8%)
ХСН 2 ф.к. 30 (26,8%)
ХСН 3 ф.к. 14 (12,5%)
ХСН 4 ф.к. 2 (1,8%)
Стойкая утрата трудоспособности 58 (51,8%)
рассчитывали с помощью программного продукта «Ер1са1с 2000, у.1.02».
Проведение исследования одобрено Этическим комитетом МБУ ЦГКБ №6 г. Екатеринбурга.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Более 80% обследованных страдали АГ, причем доминировала 3 степень, частота которой достигла 44,6%. Кроме того, 35,7% пациенток страдали ИБС, причем 8% из них перенесли инфаркт миокарда. Частота ОНМК также составила 8% (см. табл. 1). У 50% имелись клинические проявления ХСН, главным образом, 2 и 3 функционального класса. Более 50% обследованных имели стойкую утрату трудоспособности.
Показания к назначению ингибиторов ангио-тензин-превращающего фермента имели 95 человек (84,8%). Частота применения препаратов этой группы представлена на рисунке 1.
Среди 62 пациенток, получавших ингибиторы АПФ, 32 женщины предъявляли жалобы на наличие кашля, который стал поводом для отмены препарата [10]. Медиана возраста женщин, имевших кашель на ингибиторы АПФ, составила 66,5 (63,0+74,0), переносивших ингибиторы АПФ — 66,0 (62,0+71,5) года. Следует отметить, что ни в одном случае при наличии кашля не были достигнуты целевые цифры АД и сохранялись явления ХСН. Наиболее часто назначаемым препаратом был эналаприл, его получали 48 пациенток, 8 — лизиноприл, 4 — периндоприл. Страдавшие от кашля получали значимо более высо-
кие дозы препарата (в пересчете на эналаприл) 20,0 (10,0+20,0) мг в сравнении с женщинами, не испытывавшими побочных эффектов — 10,0 (10,0+20,0) мг., р=0,035. По частоте приема в-адреноблокаторов (Х2=0,029, р=0,866) и статинов (х2=0,006, р=0,939) группы не различались.
Появление кашля при применении ингибиторов АПФ ассоциировалось со значимо более высокими шансами выявления ИБС и ХСН. В свою очередь, развитие ИБС и ХСН обусловливало назначение более высоких доз антигипертензивных препаратов. С другой стороны, выявлена тенденция к увеличению частоты ранее перенесенных множественных
Затруднявшиеся ответить;
Основной:
Не получавшие; Основной; 18%
Рисунок 1. Частота применения ингибиторов АПФ у женщин с постменопаузальным остеопорозом.
Таблица 2
Шансы развития сердечно-сосудистых заболеваний, переломов и стойкой утраты трудоспособности при наличии
кашля во время применения ингибиторов АПФ
Заболевание Переносимость ИАПФ ОШ
Кашель Нет кашля
ИБС 24 9 7,00 (2,29-21,41)
ХСН 28 14 8,00 (2,25-28,48)
ИМ+ОНМК (в анамнезе) 9 5 1,97 (0,57-6,70)
Стойкая утрата трудоспособности 26 19 2,51 (0,79-7,98)
Множественные переломы 9 3 3,52 (0,85-14,57)
остеопоротических переломов у пациенток, жаловавшихся на появление кашля при приёме ингибиторов АПФ (табл. 2).
С учётом непереносимости ингибиторов АПФ 32 пациенткам был назначен блокатор рецепторов ангиотензина II валсартан (Диован) в дозе 80—320 мг в сутки. Обеспечение лекарственным препаратом осуществлялось за счёт средств пациенток, женщины, имевшие группу инвалидности, получали препарат по федеральным программам лекарственного обеспечения. Выбор препарата обусловлен зарегистрированным показанием «хроническая сердечная недостаточность».
На рисунке 2 представлена динамика достижения целевых цифр АД в группе женщин, не переносивших ингибиторы АПФ. Через 3 месяца лечения значимое снижение АД наблюдалось у 28 пациенток, а через 6 месяцев у 15 женщин были достигнуты целевые цифры АД, в 15 случаях АД стойко снизилось на 30% от исходного уровня (критерий Мак Нимара, Р<0,001).
Улучшение функционального класса ХСН наблюдалось у 10 пациенток из 28 после трех месяцев лечения, через шесть месяцев лечения доля таких женщин составила более 50% (критерий Мак Нимара, Р<0,001, см. рисунок 3).
ОБСУЖДЕНИЕ
ОП признан независимым фактором риска ССЗ [3, 6, 11]. В исследовании, охватившем 9700 жен-
100% !
80%
60% ■
40% ■
20% ■
0%
□ Стойко повышенное АД
□ Снижение АД более 30% от исходного
□Достижение целевого АД
щин в возрасте старше 65 лет, снижение МПК на одно стандартное отклонение от нормы сопровождалось увеличением риска преждевременной смерти от ССЗ на 40% в течение последующих 2 лет [11]. Частота фатального геморрагического или ишемического инсульта у пожилых женщин возрастала на 60% при снижении МПК. Эта связь не теряла своей силы и статистической значимости и при использовании мультифакторной модели, включавшей известные предикторы смерти (АГ, сахарный диабет, табакокурение, ожирение). Снижение МПК ассоциировалось с риском развития инсульта в большей степени, чем повышение АД [11]. Таким образом, пациенты с остеопорозом нуждаются в профилактике сосудистых событий в большей степени, чем их ровесники с сохраненной МПК [3].
Для понимания причин и механизмов выявленных зависимостей в кросс-секционном исследовании 2726 женщин в постменопаузе и 2543 мужчин в возрасте 55—74 лет (Тромсё, Норвегия) изучалось состояние сонных артерий и минеральная плотность поясничных позвонков. После уравнивания по возрасту, полу и кардиоваскулярным факторам риска наличие тяжелого поражения сонных артерий значимо коррелировало с низкой костной массой. Относительный риск поражения сонных артерий у лиц с наиболее высокой костной массой значимо снижался и составил 0.51 (0,31—0,83), т.е. сохраненная МПК отражает лучшее состояние здоровья пациента в целом [4]. В связи с этим, в проспективном когортном исследовании оценили взаимосвязь кардиоваскулярного риска, переломов и рака молочной железы. Показано
Исходно 3 месяца 6 месяцев
Критерий МакНимара, р<0,001
Рисунок 2. Динамика достижения целевых цифр АД на фоне применения валсартана.
Критерий МакНимара, р<0,001
Рисунок 3. Динамика функциональных классов хронической сердечной недостаточности.
значимое увеличение частоты кардиоваскулярных событий и рака молочной железы у женщин до 65 лет с предшествовавшими переломами позвонков. После 65 лет риск любого кардиоваскулярного события был в 3,6 раза выше вне зависимости от наличия переломов [11]. Однако в другом крупном исследовании было продемонстрировано, что смертность была ниже у замужних женщин с остеопорозом при высоком социальном статусе [12].
Развитие ОП и ССЗ также объединяет неадекватная хроническая активация ренин-ангиотензин-аль-достероновой и симпато-адреналовой систем, а также эндотелина и вазопрессина [13]. Противостоят им вазодилатирующие, диуретические и ан-типролиферативные факторы — оксид азота, бради-кинин, простациклин и др. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиаль-ных клеток, приводит к снижению синтеза оксида азота и повышению тонуса гладкомышечных клеток. Последствиями такого дисбаланса являются усиление процессов сосудистого ремоделирования, воспалительных реакций в сосудистой стенке и облегчение разрыва бляшки с последующим тромбозом [14].
На остеокластах обнаружены высокоспецифичные рецепторы ангиотензина II, стимуляция которых приводит к ускоренной костной резорбции и включению механизмов вазоконстрикции [14]. Таким образом, существование общих медиаторов патологии костной и сердечно-сосудистой системы можно считать частично доказанным [3]. С этой позиции выявленная непереносимость ингибиторов АПФ у женщин с остеопеническим синдромом также заслуживает внимания.
Данные об эффективности различных групп препаратов, применяемых для лечения АГ и ХСН у женщин, весьма неоднозначны [15]. Хотя ингибиторы АПФ признаны стандартом терапии ХСН, в исследовании CONSENSUS (COoprative North Scandinavian ENalapril Survival Study) смертность у женщин снизилась только на 6% по сравнению с 51% у мужчин [16]. Лишь рамиприл продемонстрировал снижение смертности у женщин после инфаркта миокарда на 32% [17]. В других крупных исследованиях также не получено данных об эффективности ИАПФ у женщин [13, 15, 16]. Поскольку число участниц в этих исследованиях было не велико, не ясно, связано ли такое различие с малочисленностью включенных в исследование пациенток или с наличием половых различий в реализации эффекта ингибиторов АПФ [13].
Вероятно, среди пациентов с тяжелой комбинированной патологией, нуждающихся в получении максимальных доз ИАПФ, частота кашля может существенно превышать таковую в общей популяции. Данные о частоте кашля при применении ИАПФ существенно варьируют: средняя частота составляет 15% (от 5 до 35%), что может быть связано с различным контингентом пациентов, показаниями к применению и используемыми дозами препаратов [17, 18]. В ряде исследований было показано, что прием p-адреноблокаторов и иАПФ ассоциировался с более высокой МПК, причем этот феномен более типичен для женщин, чем для мужчин [17, 19, 20].
Прирост МПК на фоне терапии, вероятно, связан с опосредованным влиянием на костный метаболизм в результате регуляции кровотока в капиллярах костных каналов, так и прямым воздействием на рецепторы остеобластов и уменьшение продукции ими медиаторов, стимулирующих костную резорбцию [18, 19].
В обследованной группе практически все пациентки имели ХСН с сохраненной фракцией выброса, развившуюся на фоне тяжелой АГ. В связи с чем блокаторы рецепторов ангиотензина II могут рассматриваться как препараты выбора в ситуации обсуждаемой коморбидности, учитывая их лучшую переносимость [8]. Ранее при сравнительном анализе влияния ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II на частоту остеопоретических переломов после учета доз принимаемых препаратов различий по влиянию на клинически значимые выявлено не было [20].
Таким образом, частота перенесенных сердечно-сосудистых событий и, следовательно, актуальность эффективной медикаментозной терапии у женщин с тяжелым постменопаузальным остеопорозом превышает таковые в общей популяции, а переносимость ингибиторов АПФ и достижение клинически значимых эффектов требует больших усилий врача и пациентки. В настоящей работе мы не оценивали влияние длительной терапии иАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II на МПК. Для улучшения результатов терапии ССЗ у женщин с посмено-паузальным ОП требуется проведение специальных исследований, в процессе проведения которых будут учтены физиологические особенности и наличие со-четанной соматической патологии.
ВЫВОДЫ
1. Пациентки с постменопаузальным остеопорозом имеют высокую частоту сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, ИБС и ХСН.
2. Прием пациентками с остеопорозом ингибиторов АПФ сопровождается развитием сухого кашля более чем в 50% случаев.
3. Назначение валсартана в средних терапевтических дозах позволило достичь целевых цифр АД и уменьшить клинические проявления ХСН.
4. Для выработки тактики ведения женщин в постменопаузе с коморбидной патологией необходимо проведение специальных исследований. Исследование запланировано по инициативе авторов и не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
ДЕКЛАРАЦИЯ О ФИНАНСОВЫХ И ДРУГИХ ВЗАИМООТНОШЕНИЯХ
Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования, сборе и обработке первичной информации и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью. Декларируется отсутствие конфликта интересов.
PHARMACOTHERAPY OF CARDIOVASCULAR COMORBIDITIES IN OSTEOPOROTIC POSTMENOPAUSAL WOMEN
Izmozherova NV, Popov AA
Ural State Medical University, Ekaterinburg, Russia
SUMMARY
Aim: to assess tolerability and efficacy of cardiovascular comorbidities pharmacotherapy in osteoporotic postmenopausal women.
Methods: cross-sectional study included 112 osteoporotic postmenopausal women aged from 49 to 85.
Results: 95 persons (84.8%) had indications for angio-tensine-convertising enzyme inhibitors (ACEI) prescription. Cough was associated with significantly higher odds of coronary heart disease, congestive heart failure and a trend to multiple bone fractures. Valsartan was initiated in 32 coughing patients. Target blood pressure level was reached in 15 women. In 15 cases blood pressure levels decreased by 30% of baseline level.
Conclusion: efficacy of cardiovascular diseases in osteoporotic postmenopausal women treatment needs to be assessed in specially designed clinical trials.
Key words: postmenopausal osteoporosis, comorbidity, angiotensine-convertising enzyme inhibitors, valsartan
ЛИТЕРАТУРА
1. Клинические рекомендации по профилактике и ведению больных с остеопорозом. Издание 2-ое, дополненное / под редакцией проф. О.М. Лесняк; коллектив авторов Алексеева Л.И. [и др.]; Российская ассоциация по остеопорозу. — Ярославль: ИПК «Литера», — 2016. — 24 с.
2. Скрипникова И.А., Оганов Р.Г., Остеопороз и сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом у женщин постменопаузального периода: общность поведенческих и социальных факторов риска. Остеопороз и остеопатии 2009; 2; 5—9.
3. . Debby den Uyl., Mike T. Nurmohamed, Lilian HD van Tuyl., et. al. (Sub)clinical cardiovascular disease is associated with increased bone loss and fracture risk; a systematic review of the association between cardiovascular disease and osteoporosis. Arthritis Res Ther 2011, 13:R5.
4. Jacobsen B.K., Jorgensen L., Joakimsen O. et al. Low bone mineral density is related to echogenic carotid artery plaques: a population-based study. Am. J. Epidemiol. 2004; 160(6): 549-56.
5. Сопоставление уровней маркеров атеросклероза и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний с минеральной плотностью кости у женщин примено-паузального периода и раннего течения естественной постменопаузы. Е.Ю. Майчук, Т.В. Митрохина, И.В. Воеводина, А.В. Передерко, С.В. Юренева. Проблемы женского здоровья. 2016, № 3, т. 11 с. 35-44.
6. Magnus J.H. Relationship between bone mineral density and myocardial infarction in US adults. Osteoporos. Int. 2005; 12: 2053 - 2062.
7. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies
and by invited experts). European Heart Journal (2012) 33, 1635-1701
8. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностикеи лечению ХСН (четвертый пересмотр) Журнал Сердечная Недостаточность. Том 14, № 7 (81), 2013 г (National recommendations PRAS cardiology and internal medicine on diagnostics and treatment of chronic heart failure (fourth revision) Journal of Heart Failure. Volume 14, No. 7 (81), 2013).
9. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 7-й выпуск. -М.: УП ПРИНТ; 2015. — 168 с.
10. Dicpinigaitis P.V. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129 (1 Suppl): 169S-173S.
11. Silverman S.L., Delmas P.D., Kulkarni P.M. et al. Comparison of fracture, cardiovascular event, and breast cancer rates at 3 years in postmenopausal women with osteoporosis. J. Am. Geriatr. Soc. 2004; 52 (9): 1543-1548.
12. Rutledge T., Matthews K., Li-Yung Lui et al. Social Networks and Marital Status Predict Mortality in Older Women: Prospective Evidence From the Study of Osteoporotic Fractures (SOF). Psychosomatic Medicine. 2003; 65: 688—694.
13. Risk of Osteoporotic Fractures With Angiotensin II Receptor Blockers Versus Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors in Hypertensive Community-Dwelling Elderly. Butt DA, Mamdani M, Gomes T, Lix L, Lu H, Tu K; Hypertension Outcome, Surveillance Team J Bone Miner Res. 2014 Nov;29(11):2483-8.
14. Effect of angiotensin II receptor blocker, olmesartan, on turnover of bone metabolism in bedridden elderly hypertensive women with disuse syndrome. Aoki M, Kawahata H, Sotobayashi D, Yu H, Moriguchi A, Nakagami H, Ogihara T, Morishita R. Geriatr Gerontol Int. 2015 Aug;15(8):1064-72.
15. White H.D., Aylward P.E., Huang Z. et al. VALIANT Investigators. Mortality and morbidity remain high despite captopril and/or Valsartan therapy in elderly patients with left ventricular systolic dysfunction, heart failure, or both after acute myocardial infarction: results from the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT). Circulation. 2005; 112(22):3391-3399.
16. The CONCENSUS. Trial Study Group. N. Engl. J. Med. 1987; 316: 1429-1435
17. Shekelle P.G., Rich M.W., Morton S.C. et al. Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status: a meta-analysis of major clinical trials. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41 (9): 1529-1538.
18. Morice A.H., Kastelik J.A. Cough 1: Chronic cough in adults. Thorax, 2003; 58:901-907.
19. Скрипникова И.А. Изучение плейотропных эффектов В-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ на костную ткань/ И.А. Скрипникова, К.Е. Собченко, Э.С. Абирова, В.Е. Новиков, Т.В. Попкова, И.С. Дыды-кина, В.А. Выгодин, А.В. Смирнов. Остеопороз и осте-опатии.2014.— 1. С. 3 — 7.
20. H. Lynn, T.Kwok, S.Y. Wong, J. Woo, P.C.Leung. Angiotensin converting enzyme inhibitor use is associated with higher bone mineral density in elderly Chinese. Bone 2006;34(4): 584-588.
