CC BY
10
Р01: 10.24412/2707-6180-2022-64-130-138 УДК 616.8 МРНТИ 76.29.51
ОСОБЕННОСТИ ЭПИЛЕПТОГЕНЕЗА У ДЕТЕЙ ПРИ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯХ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
М.К. ДОСБОЛОВА, А.И. МАННАПОВА, Д.Н. АЯГАНОВ
Западно-Казахстанский медицинский университет имени Марата Оспанова, Актобе, Казахстан
Аяганов Д.Н. - https://orcid.org/0000-0002-1694-8301; Маннапова А.И. - https://orcid.org/0000-0002-0777-8822; Досболова М.К. - https://orcid.org/0000-0002-2810-4376
Citation/
библиографияльщ сттеме/ библиографическая ссылка:
Dosbolova MK, Mannapova AI, Ayaganov DN. Features of epileptogenesis in children with epileptic encephalopathy. Literature review. West Kazakhstan Medical Journal. 2022;64(3):130-138. DOI: 10.24412/2707-6180-2022-64-130138
Досболова МК, Маннапова АИ, Аяганов ДН. Эпилептикальщ энцефалопатиядаFы балалар
эпилептогенезЫщ ерекшелттерк Эдебиетке шолу. West Kazakhstan Medical Journal. 2022;64(3):130-138. DOI: 10.24412/2707-6180-2022-64-130138
Досболова МК, Маннапова АИ, Аяганов ДН.Особенностиэпилептогенеза удетей при эпилептических энцефалопатиях. Обзор литературы. West Kazakhstan Medical Journal. 2022;64(3):130-138. DOI: 10.24412/2707-6180-2022-64-130138
Features of epileptogenesis in children with epileptic encephalopathy. Literature review
M.K. Dosbolova, A.I. Mannapova, D.N. Ayaganov
West Kazakhstan Marat Ospanov Medical University, Aktobe, Kzakhstan
The article presents a literature review and analysis of materials devoted to the peculiarities of epileptogenesis in children with epileptic encephalopathies. Epileptic encephalopathies are characterized by age-dependent epileptic syndromes. The cause of epilepsy includes genetic, structural, and metabolic factors, while in some cases the cause of epilepsy can be unknown. Epileptogenesis as the pathogenetic essence of these forms of epilepsy consists in the violation of various brain mechanisms that change the balance of excitatory and inhibitory processes with the formation of a systemic organization of inter-neuronal activity. It is known that the regulation of the immune system is carried out by many brain structures and dopaminergic, serotonergic, noradrenergic systems. It is experimentally proved that interleukin 1 (IL-1) causes changes in the activity of neurotransmitter and neuropeptide systems of the brain, leading to a violation of the balance of Pro - and anti-inflammatory cytokines, as a key factor that determines the clinical state of the child's brain. The role of cellular elements of the immune response in epilepsy patients is another issue that requires further study and explanation. In recent years, literature sources have increasingly published works that indicate the involvement of immunological disorders in the implementation of resistance. International literature sources contain data on the use of immunomodulatory therapy based on the assessment of immunological reactivity, where different scholars have obtained different results, which aims to use other forms of treatment. Studies on the effectiveness of anti-inflammatory drugs such as corticosteroids and adrenocorticotropic hormone in the treatment of certain epileptic encephalopathies (West syndrome, Otahara, dravet, Lennox-Gastaut syndrome, Landau-Kleffner syndrome) show that epilepsy has an immune inflammatory component. Therefore, the problem of studying epilepsy is an interdisciplinary one, including a team of neurologists, psychiatrists, geneticists, neonatologists, General practitioners, neurophysiologists, which emphasizes the importance of the problem of preventing early disability of children, since the genetic determinism of the disease and the existing immunological mood in these forms of epilepsy, determine the social significance of this study.
Keywords: epilepsy, epileptogenesis, epileptic encephalopathies, resistant epilepsy, immune response in patients with epilepsy, anti-inflammatory drugs for epilepsy
Эпилептикальщ энцефалопатиядаFы балалар эпилептогенезшщ
ерекшелжтерь Эдебиетке шолу
М.К. Досболова, А.И. Маннапова, Д.Н. Аяганов
Марат Оспанов атындагы Батыс ^аза;стан медицина университета, А;тебе, ^аза;стан
Ма;алада балалардаты эпилептикальщ энцефалопатия кезшдеп эпилептогенез ерекшелшн сипаттайтын материалдарга талдау мен эдебиеттерге шолу келтршген. Эпилептикалы; энцефалопатиялар жас;а тэуелдi эпилептикалы; синдромдармен сипатталады. Эпилепсияныц себептерше генетикалы;,
е
Маннапова А.И.
e-mail: akzhunus.mannapoea@ mail.ru
Received/
Keniu mycmi/ Поступила: 23.11.2021
Accected/ BacbiabiMfü цабыаданды/ Орлнята к иубалкацлл: 11.02.2020
ISSN 2707-6180 (Print) © 2021 The Authors Published by West Kazakhstan Marat Ospanov Medical University
кщ>ылымдык;, метаболизмдак факторлар жатады, кей жагдайларда эпилепсия себептерi белпиз болуы да мумкгн. Эпилептогенезге эпилепсияньщ патогенездiк негiзi ретшде мидагы ;оздырушы жэне тежеушi жуйенгц балансыныц б^зылысы жатады. Наукдстардыц Yштен бiрi емге резистенттi болып келедi жэне мугедектжке экелетш ерте мацызды ас^ынулардыщ дамуына себеп болады. Эпилепсияныц механизмi мен орталы; нерв ЖYЙесiнiн цызметш гылыми зерттеу цоздыргыш жэне тежегiш нейромедиаторлардын дисбалансы теориясыныц ;алыптасуына TYрткi болды. Иммунды; ЖYЙе кызмета кептеген кщ>ылымдар мен дофаминергиялы;, серотонинергиялы;, норадреналинергиялы; ЖYЙелермен реттелетiнi белгiлi. Эилептикалы; белсендiлiктi тежеу ар;ылы нейропротекциядагы цитокиндердiн ролi нейрондардын жагдайына тэуелдi. Тэжiрибе ЖYзiнде дэлелденген жагдай - интерлейкин (ИЛ-1) мидын нейропептидiк ЖYЙесiн, нейротрансмиттердщ белсендiлiгiн езгерту ар;ылы процитокиндер мен ;абынуга ;арсы цитокиндер балансын б^зады. Нэтижесiнде бала миыныц клиникалы; жагдайы езгередi. Эпилепсиямен ауратын нау;астарда иммунды; ЖYЙенiн клеткалы; элементтерiнiн ролi элi де зерттеуд1 ;ажет етедi. Сощы жылдары эдебиеттж деректерде резистенттiлiктiн дамуына иммунды; ЖYЙенщ ;атысы женiнде ж^мыстар жиi жары; керуде. Шет ел эдебиеттерiнде иммунологиялы; реактивтiлiктi багалау негiзiнде TYрлi авторлармен иммуномодульдеушi емдi ;олдану нэтижелерi кездесед^ Нэтижесiнде, емнщ бас;а формаларын ;олдану кезделген. Кейбiр эпилептикалы; энцефалопатияларды (синдром Веста, Отахара, Драве, синдром Леннкоса-Гасто, синдром Ландау-Клеффнера) емдеуде адренокортикотропты гормон мен кортикостероидтар тэрiздi ;абынуга ;арсы к;олданылган ем тиiмдiлiгi туралы ецбектер эпилепсия иммунды ;абыну компонент болып табылатындыгын керсетедi. Сондык;тан, эпилепсия мэселесш зерттеу невролог, психиатр, генетик, неонатолог, жалпы практика дэрiгерi, нейрофизиолог дэр1герлершщ бiрлескен ж^мысын талап етедi. Осы ар;ылы балалардагы ерте MYгедектiктщ алдын алу мэселелерiнiн мацыздылыгын атап керсетед1. Нэтижесiнде, аурудыц генетикалы; непз1 мен эпилепсияныц аталган TYрлерiндегi имуннологиялы; бешмдшж б^л зерттеудщ элеуметтiк мацыздылыгын аныщтайды..
Негiзгi свздер: эпилепсия, эпилептогенез, эпилептжалыц энцефалопатия, резистенттi эпилепсия, эпилепсия ауруындагы иммунды реакция, эпилепсияны цабынуга царсы препараттармен емдеу
Особенности эпилептогенеза у детей при эпилептических энцефалопатиях. Обзор литературы
М.К. Досболова, А.И. Маннапова, Д.Н. Аяганов
Западно-Казахстанский медицинский университет имени Марата Оспанова, Актобе, Казахстан
В статье представлен литературный обзор и анализ материалов, посвященных особенностям эпилептогенеза у детей при эпилептических энцефалопатиях. Эпилептические энцефалопатии характеризуются возрастзависимыми эпилептическими синдромами. Причины эпилепсии включают генетические, структурные, метаболические факторы, тогда как в некоторых случаях причина эпилепсии может быть и неизвестна. Эпилептогенез как патогенетическая сущность данных форм эпилепсии заключается в нарушении различных механизмов мозга, изменяющих баланс возбуждающих и тормозных процессов с формированием системной организации межнейронной активности. Известно, что треть пациентов остается резистентной к лечению, и имеет ранние серьезные осложнения, приводящие к инвалидности. Научный поиск и интенсивные исследования механизма эпилепсии и функции центральной нервной системы привели к формулированию теории о дисбалансе между возбуждающими и тормозными нейромедиаторами. Известно, что регуляция функционирования иммунной системы осуществляется многими мозговыми структурами и дофаминергической, серотонинергической, норадренергической системами. Цитокины, играющие роль в нейропротекции путем ингибирования эпилептической активности, зависят от функционального состояния нейронов. Экспериментально доказано, что интерлейкин 1 (ИЛ-1) вызывает изменения активности нейротрансмиттерных, нейропептидных систем мозга, приводя к нарушению баланса про- и противовоспалительных цитокинов, как ключевого момента, обуславливающего клиническое состояние мозга ребенка. Роль клеточных элементов иммунной реакции у больных эпилепсией является еще одним вопросом, требующим дальнейшего изучения и объяснения. В литературных источниках последних лет все чаще появляются работы,
свидетельствующие о причастности иммунологических нарушений в реализации резистентности. В зарубежных литературных источниках имеются данные о применении иммуномодулирующей терапии на основе оценки иммунологической реактивности, где разными авторами получены различные результаты, что нацеливает на применение других форм лечения. Работы по эффективности противовоспалительных препаратов, таких как кортикостероиды и адренокортикотропный гормон в лечении некоторых эпилептических энцефалопатий (синдром Веста, Отахара, Драве, синдром Леннкоса-Гасто, синдром Ландау-Клеффнера) показывают, что эпилепсия имеет иммунный воспалительный компонент. Поэтому проблема изучения эпилепсии является междисциплинарной, включающей команду неврологов, психиатров, генетиков, неонатологов, врачей общей практики, нейрофизиологов, что подчеркивает значимость проблемы по профилактике ранней инвалидизации детей, так как генетическая детерминированность заболевания и имеющая место иммунологическая настроенность при данных формах эпилепсии, предопределяют социальную значимость данного изучения. Ключевые слова: эпилепсия, эпилептогенез, эпилептические энцефалопатии, резистентная эпилепсия, иммунная реакция у больных эпилепсией, противовоспалительные препараты при эпилепсии
Эпилепсия - одно из грозных заболеваний головного мозга у детей, приводящее к ранней неврологической инвалидности. Заболевание характеризуется повторными неспровоцированными приступами, возникающими в результате чрезмерной нейронной активности и сопровождающимися полиморфизмом клинических проявлений [1-5]. Известно, что не менее одного припадка в течение жизни переносят около 5% населения, а у 20-30% больных заболевание является пожизненным [2, 3]. Эпилепсия в 70% случаев дебютирует в детском и подростковом возрасте. Особенно заболеваемость высока в течение первых месяцев жизни [2, 6, 7]. В 29% случаев эпилепсия дебютирует в возрасте до 3-х лет. Казахстанские исследователи считают, что распространенность эпилепсии в Республике Казахстан составляет 2,3:1 000 [8], тогда как данных о распространенности резистентных форм эпилепсии, в частности эпилептических энце-фалопатий, недостаточно [9, 10]. Известно, что 2030% пациентов с эпилептическими приступами будут в дальнейшем считаться пациентами с резистентной эпилепсией, и по данным большинства авторов, только у 60-80% пациентов удается достигнуть медикаментозной ремиссии [11].
Для эпилептизации мозга большее значение имеют не столько деструктивные изменения, а сколько процессы нарушения межнейронных контактов, где идет срыв гомеостатических механизмов. Существуют 3 варианта эпилептизации нейронов: 1) нарушение мембран или его метаболизма; 2) изменение среды, окружающей нейрон; 3) дефицит процессов ингибирования. Последние данные свидетельствуют, что взаимодействие наследственно обусловленного фактора предрасположенности, фактора повреждающих воздействий и пускового фактора приводит к образованию эпилептического очага задолго до проявления клинического эпилептического приступа. То есть, сформированный эпилептогенный очаг переходит в активный эпилептический очаг, для которого требуется ряд триггерных факторов. За ним следует фаза первичного эпилептического очага в виде груп-
пы нейронов, посылающих чрезмерные нейронные разряды. При микроскопии обнаруживаются выпадения ГАМКергических терминалей [11]. По причине высокой внутриклеточной концентрации хлорида на ранних стадиях онтогенеза, ГАМК играет возбуждающую роль прежде, чем становится ингибиторным медиатором [11]. Эпилептические нейроны склонны к спонтанному пароксизмальному деполяризационному сдвигу мембранного потенциала. Постепенно вовлекаются все новые нейроны в процесс деполяризации за счет открытия потенциал-зависимых каналов, с внутриклеточной гипернатриемией и внеклеточной гиперкалиемией. На данном этапе образования эпилептических систем в процесс вовлекаются подкорковые структуры за счет формирования патологических межнейронных связей, что и объясняет нарушение функционирования антиэпилептической системы, в состав которой входят хвостатое ядро, мозжечок, гипоталамус, ретикулярная формация. Характерно, что самый низкий порог эпилептической готовности имеет гиппокамп. Затем наступает финальная фаза эпи-лептизации головного мозга, которая характеризуется деструктивными изменениями, причиной которых являются повторные эпилептические приступы. Постоянные ритмические колебания потенциала мембраны приводят к нарушению реполяризации нейрона, и клетка постепенно теряет способность поддерживать нормальный градиент ионной концентрации, позволяющий вход в клетку ионов натрия и кальция. Вслед за натрием идет накопление жидкости, усиливающее спонтанную деполяризацию и отек клетки. Немаловажную роль в этом играет и энергетический обмен. Вовлечение и нарушение цикла Кребса со снижением образования АТФ приводит к энергетическому дефициту, следствие чего определяется нехватка натрий-калиевой АТФ-азы, фермента необходимого для переноса ионов через мембрану, что усиливает парок-сизмальный деполяризационный сдвиг. Усиление ок-сидантного стресса, наряду с перекисным окислением липидов,ведет к изменению структуры и функции биологической мембраны, так как перекисное окисление
липидов активирует перекись водорода и на уровне бислоя мембран усиливаются передвижения кальция во внутрь нейрона. Избыток калия стимулирует пролиферацию глии, формируя глиоз,что, в свою очередь ,нарушает нормальную организацию синаптических контактов, тем самым приводя к избыточной генерации потенциалов действия. Помимо синаптических путей передачи в эпилептическом фокусе формируется и эфаптический путь передачи проведения, минуя синапс, за это ответственен избыток калия.
Причина эпилепсии включает генетические, структурные, метаболические факторы, тогда как в некоторых случаях причина эпилепсии может быть и неизвестна. Одним из этиологических факторов реализации эпилептического припадка является генетическая наклонность к большей синхронизованности работы нейронов мозга [4]. Дополнительным фактором эпи-лептогенеза является повреждение или врожденные аномалии развития мозговой коры. Частой причиной являются пренатальные и перинатальные вредности, которые могут проявиться дизонтогениями, гипо-плазиями и дисплазиями различных структур мозга. Нарушение миграции нейронов приводит к эктопиям серого вещества, с формированием эпилептического очага. Свою роль вносит и перинатальная патология в реализации эпилептического процесса. Этиологические факторы не ограничиваются только этими факторами. При эпилептических энцефалопатиях возможна роль нейрометаболических заболеваний, туберозного склероза, подострые энцефалопатии, органические церебральные синдромы, а также вышеупомянутая генетическая обусловленность [4]. Эпилептогенез как патогенетическая сущность данных форм эпилепсии, заключается в нарушении различных механизмов мозга, изменяющих баланс возбуждающих и тормозных процессов с формированием системной организации межнейронной активности [12]. Под влиянием некоторых ионов на уровне мембран нейронов происходит нестабильность потенциала покоя в виде избыточной деполяризации. Для генерации импульсов требуются действия возбуждающих нейротрансмиттеров, что в совокупности и определяет характер эпилептического нейрона, являющегося элементарной единицей эпилептической реакции [4]. Следует отметить, что в последнее время уделяется большое внимание в патогенезе эпилепсии патологическому нейрогенезу, где повторные эпилептические припадки приводят к постнатальной пролиферации отдаленных нейронов. Также в зонах мозга, которые подвергаются «возбуждающей бомбардировке», при длительном существовании эпилепсии возникают пластические изменения рецепторов, способствующие их постоянной гипервозбудимости [13].
Группу резистентных форм эпилепсии составляют эпилептические энцефалопатии, характеризующие возрастзависимыми эпилептическими синдромами [9, 14]. Особенностями данных форм эпилептических энцефалопатий являются ранний дебют, индивидуальные клинические варианты течения, подтверждающие
специфическими ЭЭГ паттернами, определяющие этиологическую сущность аболевания. [15-17]. При эпилептических энцефалопатиях эпилептические разряды, детектируемые на ЭЭГ как эпилептиформная активность, приводят к прогрессирующей мозговой дисфункции с устойчивой неврологической, психической и поведенческой симптоматикой [4]. Эпилепсия с лекарственной устойчивостью характеризируются при эпилептических приступах, при которых приступы сохраняются, возможность достижения ремиссии мала, несмотря на возможное применение множества арсеналов антиэпилептических препаратов. То есть, при применении двух адекватных и хорошо переносимых АЭП невозможно достичь стойкой ремиссии по эпилептическим приступам [18]. Столь широкий разброс обусловливается разницей в интерпретации резистентности и по стандартам лечения по разным странам. Ввиду этого, следует различать относительную, условную и абсолютную резистентность. Относительная резистентность также упоминается как псевдорезистентность, которая связана с неправильным дозированием препаратов или обусловлена неблагоприятными социальными и психологическими факторами. Исходя из определения абсолютной резистентности, данное состояние тоже является ситуационным, так как иногда с созреванием головного мозга и возрастом пациента эпилепсия может перейти в курабельную форму. Есть множество факторов, влияющих на резистентность, такие как: правильный диагноз, рациональный выбор препарата, корректная дозировка, регулярность и продолжительность лечения. К ряду факторов, относящихся к биологическим, относятся как сами формы эпилепсии, так и их этиологические предикторы, такие как генетические, дисметаболические, дизонтогенетические и непереносимость препарата пациентом. Например, резистентность ряда форм эпилепсии имеет возрастные зависимости, связанные с особенностями развивающего мозга. Неэффективный в раннем возрасте препарат может оказаться эффективным у того же пациента в более старшем возрасте. Резистентность связана и с генетическими факторами. Становится ясным, насколько важно изучение наследственности при резистентных формах эпилепсии, где можно перечислить достаточное количество наследственных заболеваний, при которых эпилепсия носит некурабельный характер. Например, при синдроме Вольфа-Хиршхорна, Энгельмана, Ретта, а также факоматозы, нейрофибро-матозы, синдром Айкарди, различные формы дисгене-зий мозга в виде лиссэнцефалий, пахигирий. Есть ряд наследственно-дегенеративных заболеваний ЦНС, примером которых могут служить болезнь Унферрих-та-Лундборга, Лафоры. Немалую группу составляют и наследственные болезни обмена веществ, особенно ярко проявляется эпилептический синдром при синдромах MELAS, MERRF, Ли.
Известно, что треть пациентов остается резистентной к лечению и имеет ранние серьезные осложнения, приводящие к инвалидности [19]. При своевременной
диагностике и правильной терапии у 65% пациентов приступы купируются, у 20% становятся редкими и у 15% остаются абсолютно резистентными [10].
Научный поиск и интенсивные исследования механизма эпилепсии и функции центральной нервной системы привели к формулированию теории о дисбалансе между возбуждающими и тормозными нейро-медиаторами [20]. Тем не менее, существует группа, примерно 20-40%, у которых развивается лекарственная устойчивость. Представленная значительная распространенность лекарственной устойчивости наводит на мысль, что у этих форм должны быть другие механизмы резистентности, которые еще остаются нераскрытыми. Представленная теория привлекает острый интерес к возможности того, что происходящие аутоиммунные механизмы могут играть важную роль в эпилептогенезе, так как имеющиеся нарушения в нервной регуляции могут быть вызваны различными иммунологическими сдвигами [21]. Научными данными выявлены конкретные медиаторы, реализующие взаимосвязь между иммунокомпетентными и нервными клетками. При длительном существовании эпилептогенных фокусов в соответствующей области наблюдаются аутоиммунные изменения, специфически блокирующие нормальный синтез ГАМК [22]. Возникающее воспаление в этих зонах играет весьма важную роль в патогенезе эпилепсии. В экспериментальных моделях показано, что медиаторы воспаления обладают проконвульсивными свойствами. В последнее время все чаще появляются работы о взаимосвязи иммунной системы с нервной и другими структурами организма, в том числе и с эпилепсией. Так, гоме-остаз в организме поддерживается нейро-эндокрин-но-иммунной системами [23], что в последние годы подкрепляется концепцией иммунологического фона некоторых видов эпилепсии [24].
Иммунная и нервная системы обладают значительными сходствами, являются основными регуля-торными системами высших организмов, обладают памятью и клетки имеют возможность взаимодействовать с другими клеточными элементами посредством медиаторов. Нарушения иммунного статуса у неврологических больных по своему генезу являются патологией нервной регуляции иммунной системы. По литературным данным, в последнее время уделяется все большее внимание иммунологическим показателям, с помощью которых пытаются решить вопросы прогнозирования течения заболевания, направленности терапии, профилактики осложнений.
Известно, что регуляция функционирования иммунной системы осуществляется многими мозговыми структурами и дофаминергической, серотонинерги-ческой, норадренергической системами. Иммунная система, как одна из наиболее чувствительных и быстро реагирующих на неблагоприятные воздействия систем в организме, принимает участие в саногенезе заболеваний ЦНС [25]. Сам мозг является одним из центральных органов иммунной системы, осуществляющий иммунные функции с помощью лимфоид-ных клеток, микроглии, астроцитов, а также с помо-
щью таких гуморальных факторов, как медиаторы, пептиды, цитокины [26]. Иммунокомпетентные клетки с помощью рецепторного аппарата воспринимают нейрорегуляторные «позывы» при контакте с волокнами нервной системы, при этом показано, что Т и В-лимфоциты, макрофаги на своей мембране несут определенные информационные рецепторы по всем нейрорегуляторным системам, влияющий на иммунный ответ и на секрецию интерлейкинов. Отдельные звенья защитных механизмов иммунитета у детей значительно разнятся от взрослого организма, что также немаловажно с учетом изменения иммуногенеза. Высокий иммуносупрессорный потенциал, обусловленный в основном гормонометаболическими влияниями, предотвращает полноценное развитие иммунного ответа у детей [27]. Головной мозг в норме изолирован от иммунной системы проникновением высокомолекулярных белков и иммунокомпетентных клеток через гематоэнцефалический барьер, организуя автономную иммунную систему, при этом в спинномозговой жидкости содержатся Т- и В-лимфоциты, выполняющие специфические иммунные функции, с локальным иммунным ответом, играющим роль при разных состояниях мозга (гипоксия, отек). В то же время открытие иммуномодулирующих свойств нейропептидов изменило представление о механизмах передачи сигналов от нервной системы к иммунной. Так, в клетках иммунной системы обнаружены рецепторы для нейро-пептидов, доказывающих их участие в реализации эф-фекторного звена нейроиммунного взаимодействия. В то же время в клетках нервной системы были обнаружены рецепторы для иммунопептидов и цитокинов, синтезируемых клетками иммунной системы [28]. В свою очередь, факторы иммунной системы оказывают регулирующее влияние на нервную систему. Так, цитокины регулируют функции иммунной системы и в то же время являются нейрорегуляторами, так как нейрональные и глиальные клетки имеют рецепторы к интерлейкинам.
Цитокины, играющие роль в нейропротекции путем ингибирования эпилептической активности, зависят от функционального состояния нейронов. Высокие концентрации провоспалительных цитокинов были найдены в ликворе у больных эпилепсией. Экспрессия рецепторов цитокинов активируется во время судорог, эпилептического статуса [29]. Несмотря на некоторые данные о роли цитокинов при эпилепсии, имеются много вопросов, требующих дальнейшего изучения и объяснения.
Экспериментально доказано, что интерлейкин 1 (ИЛ-1) вызывает изменения активности нейротранс-миттерных, нейропептидных систем мозга, приводя к нарушению баланса про- и противовоспалительных цитокинов, как ключевого момента, обуславливающего клиническое состояние мозга ребенка. Данную гипотезу подтверждают данные, свидетельствующие о высоких уровнях провоспалительных цитокинов у детей при различных церебральных поражениях [30]. При этом воспалительный ответ в головном мозге приводит к отеку головного мозга с активацией и
высвобождением большого числа цитокинов противовоспалительного и противовоспалительного характера, ответственных за дальнейшие каскадные механизмы воспалительных реакций. Так, в ряде работ показано, что большинство иммунорегуляторных эффектов связано с цитокинами. Существуют убедительные доказательства, что длительные эпилептические приступы, которые приводят к широкому повреждению клеток с последующим неспецифическим воспалением ответственны за избыточную экспрессию ци-токинов. Проблема отека-набухания головного мозга при эпилепсии представляет одну из важных проблем при резистентных и длительных эпилептических приступах. Доказано вовлечение нейроглии при отеке головного мозга, который приводит к гипергидратации астроцитов в виде воспалительной реакции. При таких процессах активизируется патология глиальных клеток с трансформацией в иммунокомпетентные клетки, продуцируя при этом цитокины и другие сигнальные молекулы. Показано, что провоспалительные цитокины способствуют образованию свободных радикалов в мозге, одного из ключевых моментов проявления цитотоксического действия цитокинов, с развитием апоптоза клеток мозга. По данным литературы, иммунная система принимает участие в патогенезе и фармакологической коррекции отека головного мозга при различных патологиях, вместе с тем остаются неизученными вопросы о том, предшествуют ли изменения в иммунной системе манифестации заболевания или являются следствием патологических изменений в мозге, а также какова роль ГЭБ в развитии патологического процесса [31].
Экспериментально доказано, что интерлейкин - 1 (ГЬ-1) вызывает изменения активности нейротранс-миттерных, нейропептидных систем мозга, приводя к нарушению баланса про- и противовоспалительных цитокинов. Данную гипотезу подтверждают данные, свидетельствующие о высоких уровнях провоспали-тельных цитокинов у детей при различных церебральных поражениях [32, 33]. При этом воспалительный ответ в головном мозге приводит к отеку головного мозга с активацией и высвобождением большого числа цитокинов провоспалительного и противовоспалительного характера, ответственных за дальнейшие каскадные механизмы воспалительных реакций. Так, в ряде работ показано, что большинство иммуноре-гуляторных эффектов связано с цитокинами. Существуют убедительные доказательства, что длительные эпилептические приступы, которые приводят к широкому повреждению клеток с последующим неспецифическим воспалением, ответственны за избыточную экспрессию цитокинов. Разные исследователи поддержали теорию о нарушении в продукции про-воспалительных цитокинов, являющихся причиной нарушения нейронального гомеостаза, что приводит к клиническим проявлениям приступов. Пик эффект этих цитокинов был отмечен через 6 часов после эпилептического статуса, в то время как увеличение ГЬ-1га было отмечено через 24 ч. после приступа. Интересно, что ГЬ-1га не был произведен в большом избытке, но в
молярном соотношении к ГЬ-1 составил 1:1. Этот результат указывает на решающую роль ГЬ-1га, который путем связывания с ГЬ-1 может ингибировать приступы и подтверждает природный механизм контроля припадков путем изменения соотношения ГЬ-1га / ГЬ-1 в головном мозге [34]. Кроме того, некоторыми исследователями было отмечено снижение уровня ГЬ-1га и соотношения ГЬ-1га / ГЬ-1 у пациентов с лекарственной устойчивостью при эпилепсии. Определение содержания цитокинов в физиологических средах актуально не только для научных исследований, но и для клинического использования. Работы, посвященные определению провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и в цереброспинальной жидкости у пациентов с черепно-мозговой травмой, показали прямую коррелятивную зависимость уровня цитокинов и клинической картины отека. Проблема отека-набухания головного мозга при эпилепсии представляет одну из важных проблем при резистентных и длительных эпилептических приступах. Доказано вовлечение нейроглии при отеке головного мозга, приводящее к гипергидратации астроцитов в виде воспалительной реакции. При таких процессах активизируется патология глиальных клеток с трансформацией в иммуно-компетентные клетки, продуцируя при этом цитокины и другие сигнальные молекулы. Показано, что провос-палительные цитокины способствуют образованию свободных радикалов в мозге, одного из ключевых моментов проявления цитотоксического действия ци-токинов, с развитием апоптоза клеток мозга. Имеется ряд работ, посвященных изучению содержания про-воспалительных и противовоспалительных цитокинов при развитии экспериментального отека мозга у крыс. По данным литературы, иммунная система принимает участие в патогенезе и фармакологической коррекции отека головного мозга при различных патологиях, вместе с тем остаются неизученными вопросы о том, предшествуют ли изменения в иммунной системе манифестации заболевания или являются следствием патологических изменений в мозге, а также какова роль ГЭБ в развитии патологического процесса. Способность клеток ЦНС (микроглия, астроциты) продуцировать ряд цитокинов при индукции их активности Т-лимфоцитами является важным этапом в изучении патогенеза заболеваний нервной системы [35]. В свою очередь, при наличии иммунных нарушений, а именно при увеличении содержания провоспалительных цитокинов, в организме в норме должны синтезироваться противовоспалительные молекулы, примером которого может служить ГЬ-10, который оказывает плеотропное действие, ингибирует провоспалитель-ные цитокины и индуцирует синтез ^А, ^М, IgG [36]. По результатам исследования иммунного статуса детей с резистентными формами эпилепсии, ранее было показано повышение провоспалительных цитокинов наряду со снижением противовоспалительного цито-кина ГЬ-10 [37].
Роль клеточных элементов иммунной реакции у больных эпилепсией является еще одним вопросом, требующим дальнейшего изучения и объяснения. Раз-
личные нарушения в системе клеточного и гуморального звеньев иммунной системы отмечались многими исследователями. Так, некоторыми исследователями [38] приведены данные, свидетельствующие о том, что пароксизмальная активность возникает в результате нарастания очага повышенной возбудимости в головном мозге, которое обусловлено не только нарушениями равновесия и распределения в различных мозговых структурах физических процессов возбуждения и торможения, но и развитием аутоиммунных реакций. Считается, что аутоиммунный процесс в различных анатомических структурах мозга может развиваться неравномерно, определяя избирательность антитело-образования и усиливая локальность эпилептического процесса. Вызванные этим процессом эпилептические приступы со временем могут исчезать по мере созревания головного мозга (усиление нейромедиаторных систем, рецепторов в какой-то степени запрограммированной гибели - апоптоза, налаживанию нейронных связей и их роста), что вполне согласуется с теорией эволюции мозга. Это зависит от степени перенесенной патологии во время внутриутробного развития плода (речь идет о гипоксии и врожденных пороках нервной системы), при которой возможна миграция очагов эпи-лептогенеза в различные направления головного мозга. Это находит подтверждение данной версии в работах некоторых авторов [39].
В литературных источниках последних лет все чаще появляются работы, свидетельствующие о причастности иммунологических нарушений в реализации резистентности. Представленные факты и гипотезы диктуют необходимость практической реализации посредством решения вопросов ранней диагностики и нахождения ранних маркеров резистентности эпилепсии с позиции доказательной медицины [40, 41].
Несмотря на то, что этиологическим фактором при известных формах эпилепсии являются иммунные сдвиги, при некоторых формах эпилепсии остается лишь предположением. Понятие, в котором воспаление способствует эпилептическим припадкам, остается экспериментальным. Все чаще обсуждается гипотеза, что антиэпилептические препараты выступают в роли иммуномодуляторов, а применение противовоспалительной терапии способствуют эффективности лечения. Пусковые механизмы при приступах имеют двунаправленную связь между нервной и иммунной системами. Защита головного мозга от иммунокомпе-тентных клеток осуществляется наличием ГЭБ [42]. Клинические и доклинические доказательства накопились для предположения теории положительной обратной связи между воспалением мозга и эпилеп-тогенезом. За последние 10 лет сложилось понятие концепции эпилептического статуса аутоиммунного происхождения. Актуальные рекомендации по лечению данного состояния основаны на ретроспективных тематических исследованиях и на мнениях экспертов, без конкретизации прогнозирования исходов [43, 44].
В зарубежных литературных источниках имеются данные о применении иммуномодулирующей терапии
на основе оценки иммунологической реактивности, где разными авторами получены различные результаты, что нацеливает на применение других форм лечения [45]. При фармакорезистентной эпилепсии применяются стероиды и АКТГ в силу их иммуносупрессив-ных свойств, которые пополняют клинический опыт при отсутствии рандомизированных и плацебо-кон-тролируемых исследований [46-48]. Особо важную роль играет группа резистентных форм эпилепсии, при которых практикуется использование иммуномодули-рующей терапии, но единых рекомендаций по лечению и эффективности в настоящее время не выработано. В некоторых странах данная методика считается необоснованной, в то время как в других странах ей отдается предпочтение из-за разных механизмов воздействия иммуномодулирующей терапии [49, 50]. Существует мнение, что иммуномодулирующая терапия купирует инфантильные спазмы за счет модулирования цитоки-новой системы.
Работы по эффективности противовоспалительных препаратов, таких как кортикостероиды и адренокор-тикотропный гормон в лечении некоторых эпилептических энцефалопатий (синдром Веста, Отахара, Драве, синдром Леннкоса-Гасто, синдром Ландау-Клеффне-ра) показывают, что эпилепсия имеет иммунный воспалительный компонент [51]. Использование внутривенных иммуноглобулинов при резистентных формах эпилепсий заслуживает дальнейшего изучения, так как режим дозирования и показания к применению остаются не до конца изученными [52].
Заключение. Таким образом, проблема изучения эпилепсии является междисциплинарной, включающая команду неврологов, психиатров, генетиков, нео-натологов, врачей общей практики, нейрофизиологов, что подчеркивает значимость проблемы по профилактике ранней инвалидизации детей, так как генетическая детерминированность заболевания и имеющая место иммунологическая настроенность при данных формах эпилепсии, предопределяют социальную значимость данного изучения. Раннее выявление предикторов диагностики, включающее клинические, иммунологические и электрофизиологические маркеры резистентных форм эпилепсии у детей раннего возраста, позволят своевременно выявить и проводить профилактику случаев заболевания.
В этой связи изучение этиопатогенетических аспектов резистентных форм эпилепсии у детей раннего возраста является не только архиважной задачей, но и проблемой, нуждающейся в дальнейшем изучении [53]. С точки зрения доказательной медицины стратегия и тактика лечения эпилепсии должны быть основаны на данных исследований с высоким уровнем доказательности. К сожалению, исследований такого рода по отдельным эпилептическим синдромам у детей недостаточно [53, 54]. Поэтому в большинстве случаев в качестве руководства по диагностике до сих пор используются результаты предварительных международных консенсусов специалистов [21].
Список литературы:
1. Гусев ЕИ, Гехт АБ. Эпилепсия: фундаментальные, клинические и социальные аспекты. М.: 2013;874.
Gusev EI, Gekht AB. Epilepsiya: fundamentalnyye. klinicheskiye i sotsialnyye aspekty. Moskva; 2013;874. (In Russ).
2. Гапонова ОВ, Белоусова ЕД. Прогностические критерии инфантильных спазмов. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2011;(3):38-43.
Gaponova OV, Belousova ED. Prognosticheskiye kriterii infantilnykh spazmov. Epilepsiya i paroksizmalnyye sostoyaniya. 2011;(3):38-43. (In Russ).
3. Гусев ЕИ, Гехт АБ. Современная эпилептология. М.: 2011;149c. Gusev EI, Gekht AB. Sovremennaja jepileptologija. M.: 2011;149р. (In Russ).
4. Guerrini R, Filippi T. Neuronal migration disorders, genetics, and epileptogenesis. J Child Neurol. 2005;20(4):287-99. DOI: 10.1177/08830738050200040401. PMID: 15921228.
5. Engelborghs S, D'Hooge R, De Deyn PP. Pathophysiology of epilepsy. Acta Neurol Belg. 2000;100(4):201-13.
6. Понятишин АЕ. Редкие младенческие эпилептические синдромы, включенные в проект новой классификации эпилепсии (ILAE, 2001). Русский журнал детской неврологии. 2011;(3):21-35.
Ponyatishin A.E. Redkie mladencheskie epilepticheskie sindromy, vklyuchennye v proekt novoi klassifikatsii epilepsii (ILAE, 2001). Russkii zhurnal detskoi nevrologii. 2011;(3):21—35. (In Russ).
7. §ah O, Turkdogan D, Kuguk S, Takij G, Asadov R, Ozturk G, Unver O, Ekinci G. Neurodevelopmental Findings and Epilepsy in Malformations of Cortical Development. Turk Arch Pediatr. 2021;56(4):356—365. DOI: 10.5152/TurkArchPediatr.2021.20148.
8. Лепесова ММ, Булегенова МГ, Аяганов ДН, Абасова ГБ, Мыр-залиева БД, Исабекова АА, Казакенова АК, Мендигалиева НН, Худайбердиева ГК, Бисенбаева АА. Обоснование подходов к реализации концепции эволюционирования резистентных форм эпилепсии у детей раннего 99 возраста на основе сравнительного изучения клинико-нейрофизиологических, нейрора-диологических и иммунологических характеристик. Фармация Казахстана. 2014;(11):48-52.
Lepesova MM, Bulegenova MG, Ayaganov DN, Abasova GB, Myrzaliyeva BD, Isabekova AA, Kazakenova AK, Mendigaliyeva NN, Khudayberdiyeva GK, Bisenbayeva AA. Obosnovaniye podkhodov k realizatsii kontseptsii evolyutsionirovaniya rezistentnykh form epilepsii u detey rannego 99 vozrasta na osnove sravnitelnogo izucheniya kliniko-neyrofiziologicheskikh. neyroradiologicheskikh i immunologicheskikh kharakteristik. Farmatsiya Kazakhstana. 2014;(11):48—52. (In Russ).
9. Аяганов ДН, Лепесова ММ, Понятишин АЕ, Абасова ГБ, Исабе-кова А.А. Клинико-параклинические характеристики эпилептических энцефалопатий у детей раннего возраста. Нейрохирургия и неврология Казахстана. 2016;1(42):3-9.
Ayaganov DN, Lepesova MM, Ponyatishin AE, Abasova GB, Isabekova AA. Kliniko-paraklinicheskiye kharakteristiki epilepticheskikh entsefalopatiy u detey rannego vozrasta. Neyrokhirurgiya i nevrologiya Kazakhstan. 2016;1(42):3-9. (In Russ).
10. Аяганов ДН. Клинико-иммунологические аспекты резистентных форм эпилепсии у детей раннего возраста: диссертация на соискание степени доктора философии (PhD). Казахстан. 2016;23—36.
Ayaganov DN. Kliniko-immunologicheskie aspekty rezistentnykh form epilepsii u detei rannego vozrasta: dissertatsiya na soiskanie stepeni doktora filosofii (PhD). Kazakhstan. 2016;23-36.] (In Russ).
11. Nabbout R, Kuchenbuch M, Chiron C, Curatolo P. Pharmacotherapy for Seizures in Tuberous Sclerosis Complex. CNS Drugs. 2021;35(9):965—983. DOI: 10.1007/s40263-021-00835-8. Epub 2021 Aug 21. PMID: 34417984.
12. Гапонова ОВ, Белоусова ЕД. Прогностические критерии инфантильных спазмов. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2011;(3):38-43.
Gaponova OV, Belousova ED. Prognosticheskie kriterii infantil'nyh spazmov. Jepilepsija i paroksizmal'nye sostojanija. 2011;(3):38-43. (In Russ).
13. Мухин КЮ, Петрухин АС, Холин АА. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис Лтд, 2011;679с.
Muhin KJu, Petruhin AS, Holin AA. Jepilepticheskie jencefalopatii i shozhie sindromy u detej. M.: ArtServis Ltd, 2011;679р. (In Russ).
14. Pardo CA, Nabbout R, Galanopoulou AS. Mechanisms of epileptogenesis in pediatric epileptic syndromes: Rasmussen encephalitis, infantile spasms, and febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES). Neurotherapeutics. 2014;11(2):297-310. DOI: 10.1007/s13311-014-0265-2. PMID: 24639375; PMCID: PMC3996116.
15. Barker-Haliski ML, Löscher W, White HS, Galanopoulou AS. Neuroinflammation in epileptogenesis: Insights and translational perspectives from new models of epilepsy. Epilepsia. 2017;(3):39-47. doi: 10.1111/epi.13785. PMID: 28675559; PMCID: PMC5604891.
16. Shandra O, Moshé SL, Galanopoulou AS. Inflammation in Epileptic Encephalopathies. Adv Protein Chem Struct Biol. 2017;(108):59-84. DOI: 10.1016/bs.apcsb.2017.01.005.
17. Dulac OJ, Chiron C. Malignant epileptic encephalopathies in children. Baillieres Clin Neurol. 1996;5(4):765-81.
18. Kaminski RM, Rogawski MA, Klitgaard H. The potential of antiseizure drugs and agents that act on novel molecular targets as antiepileptogenic treatments. Neurotherapeutics. 2014;11(2):385-400. DOI: 10.1007/s13311-014-0266-1. PMID: 24671870; PMCID: PMC3996125.
19. Brodie MJ, Besag F, Ettinger AB, Mula M, Gobbi G, Comai S, Aldenkamp AP, Steinhoff BJ. Epilepsy, Antiepileptic Drugs, and Aggression: An Evidence-Based Review. Pharmacol Rev. 2016;68(3):563-602. DOI: 10.1124/pr. 115.012021. PMID: 27255267; PMCID: PMC4931873.
20. Green JL, Dos Santos WF, Fontana ACK. Role of glutamate excitotoxicity and glutamate transporter EAAT2 in epilepsy: Opportunities for novel therapeutics development. Biochem Pharmacology. 2021;(193):114786. DOI: 10.1016/j. bcp.2021.114786.
21. Vezzani A, Fujinami RS, White HS, Preux PM, Blümcke I, Sander JW, Löscher W. Infections, inflammation and epilepsy. Acta Neuropathol. 2016 Feb;131(2):211-234. DOI: 10.1007/s00401-015-1481-5. Epub 2015 Sep 30. PMID: 26423537; PMCID: PMC4867498.
22. Rana A, Musto AE. The role of inflammation in the development of epilepsy. J Neuroinflammation. 2018 May 15;15(1):144. DOI: 10.1186/s12974-018-1192-7. PMID: 29764485; PMCID: PMC5952578.
23. Alyu F, Dikmen M. Inflammatory aspects of epileptogenesis: contribution of molecular inflammatory mechanisms. Acta Neuropsychiatr. 2017 Feb;29(1):1-16. DOI: 10.1017/neu.2016.47. Epub 2016 Oct 3. PMID: 27692004.
24. Valencia I. Epilepsy in systemic autoimmune disorders. Semin Pediatr Neurol. 2014 Sep;21(3):226-31. DOI: 10.1016/j.spen.2014.07.001. Epub 2014 Jul 31. PMID: 25510945.
25. Howland RHJ. New developments with vagus nerve stimulation therapy. Psuchosoc Nurs Ment Health Serv. 2014;52(3):11-4.
26. Зарубин АА, Михеева НИ, Филиппов ЕС, Белогорова ТА, Ваняр-кина АС, Шишкина АА. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия у новорождённых, рождённых в тяжёлой асфиксии. Acta Biomedica Scientifica. 2017;2(114):95-101.
Zarubin AA, Mikheyeva NI, Filippov ES, Belogorova TA, Vanyarkina AS, Shishkina AA. Gipoksicheski-ishemicheskaya entsefalopatiya u novorozhdennykh. rozhdennykh v tyazheloy asfiksii. Acta Biomedica Scientifica. 2017;2(114):95-101. (In Russ).
27. Маджидова ЕН, Рахимбаева ГС, Азизова РБ. Нейроиммунопа-тогенетические механизмы эпилепсии. Журн. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2014;6(1):15-18.
Madzhidova EN, Rakhimbaeva GS, Azizova RB. Neiroimmunopatogeneticheskie mekhanizmy epilepsii. Zhurn. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya. 2014;6(1):15-18. (In Russ).
28. Пальчик АБ, Федорова ЛФ, Понятишин АЕ. Неврология недоношенных детей. М.: МЕДпресс-информ. 2012;352с.
Pal'chik AB, Fedorova LF, Ponyatishin AE. Nevrologiya nedonoshennykh detei. M.: MEDpress-inform. 2012;352p. (In Russ).
29. Viviani B, Gardoni F, Marinovich M. Cytokines and neuronal ion channels in health and disease. Int. Rev. Neurobiol. 2013;(82):247-263.
30. Закарян АВ, Казарян ГЗ, Закарян ГВ, Мелконян ММ, Овсе-пян ЛМ. Содержание цитокинов и обмен ганглиозидов при
экспериментальном отеке мозга. Биомедицинская химия. 2011;57(4):455—460.
Zakaryan AV, Kazaryan GZ, Zakaryan GV, Melkonyan MM, Ovsepyan LM. Soderzhaniye tsitokinov i obmen gangliozidov pri eksperimentalnom oteke mozga. Biomeditsinskaya khimiya. 2011;57(4):455—460. (In Russ).
31. Li G, Bauer S, Nowak M, Norwood B, Tackenberg B, Rosenow F, Knake S, Oertel WH, Hamer HM. Cytokines and epilepsy. Seizure. 2011 Apr;20(3):249—56. DOI: 10.1016/j.seizure.2010.12.005. Epub 2011 Jan 8. PMID: 21216630.
32. Soltani Khaboushan A, Yazdanpanah N, Rezaei N. Neuroinflammation and Proinflammatory Cytokines in Epileptogenesis. Mol Neurobiol. 2022 Mar;59(3):1724—1743. DOI: 10.1007/s12035-022-02725-6. Epub 2022 Jan 11. PMID: 35015252.
33. Аяганов ДН. Клинико-иммунологическая характеристика резистентных форм эпилепсии у детей раннего возраста. Астана медициналыщ журналы. 2015;(4):152-157.
Ajaganov DN. Kliniko-immunologicheskaja harakteristika rezistentnyh form jepilepsii u detej rannego vozrasta. Astana medicinalyn zhurnaly. 2015;(4):152-157. (In Russ).
34. Kamali AN, Zian Z, Bautista JM, Hamedifar H, Hossein-Khannazer N, Hosseinzadeh R, Yazdani R, Azizi G. The Potential Role of Pro-Inflammatory and Anti-Inflammatory Cytokines in Epilepsy Pathogenesis. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2021;21(10):1760—1774. DOI: 10.2174/187153032099920111620 0940. PMID: 33200702.
35. Аяганов ДН, Лепесова ММ, Абасова ГБ, Булегенова МГ, Исабе-кова АА, Апселенов ЖТ. Иммунологические нарушения при синдроме Веста. Вестник Казахского национального медицинского университета. 2016;(2):110-115.
Ayaganov DN, Lepesova MM, Abasova GB, Bulegenova MG, Isabekova AA, Apselenov ZhT. Immunologicheskiye narusheniya pri sindrome Vesta. Vestnik Kazakhskogo natsionalnogo meditsinskogo universiteta. 2016;(2):110-115. (In Russ).
36. Куликова СЛ, Лихачев СА, Козырева ИВ, Белая СА, Иванов СА, Зайцев ИИ, Савченко МА, Попко РП, Талабаев МВ, Антоненко АИ, Науменко ДВ, Свинковская ТВ, Овсянктна ГИ. Этиология фармакорезистентной эпилепсии у детей: одноцентровое ретроспективное когортное исследование. Неврология Нейрохирургия. Восточная Европа. 2020;10(1):19-29.
Kulikova SL, Likhachev SA, Kozyreva IV, Belaya SA, Ivanov SA, Zaytsev II, Savchenko MA, Popko RP, TalabayevMV, Antonenko AI, Naumenko DV, Svinkovskaya TV, Ovsyanktna GI. Etiologiya farmakorezistentnoy epilepsii u detey: odnotsentrovoye retrospektivnoye kogortnoye issledovaniye. Nevrologiya Neyrokhirurgiya. Vostochnaya Evropa. 2020;10(1):19-29. (In Russ).
37. Лепесова ММ, Булегенова МГ, Аяганов ДН, Абасова ГБ, Мыр-залиева БД, Исабекова АА, Казакенова АК, Мендигалиева НН, Худайбердиева ГК, Бисенбаева АА. Обоснование подходов к реализации концепции эволюционирования резистентных форм эпилепсии у детей раннего возраста на основе сравнительного изучения клинико-нейрофизиологических, нейрорадиологиче-ских и иммунологических характеристик. Фармация Казахстана. 2014;(11):48—52.
Lepesova MM, Bulegenova MG, Ajaganov DN, Abasova GB, Myrzalieva BD, Isabekova AA, Kazakenova AK, Mendigalieva NN, Hudajberdieva GK, Bisenbaeva AA. Obosnovanie podhodov k realizacii koncepcii jevoljucionirovanija rezistentnyh form jepilepsii u detej rannego vozrasta na osnove sravnitel'nogo izuchenija kliniko-nejrofiziologicheskih, nejroradiologicheskih i immunologicheskih harakteristik. Farmacija Kazahstana. 2014;(11):48-52. (In Russ).
38. Закарян АВ, Казарян ГЗ, Закарян ГВ, Мелконян ММ, Овсе-пян ЛМ. Содержание цитокинов и обмен ганглиозидов при экспериментальном отеке мозга. Биомедицинская химия. 2011;57(4):455—460.
Zakarjan AV, Kazarjan GZ, Zakarjan GV, Melkonjan MM, Ovsepjan LM. Soderzhanie citokinov i obmen gangliozidov pri jeksperimental'nom oteke mozga. Biomedicinskaja himija. 2011;57(4):455-460. (In Russ).
39. Белоусова ЕД, Яблонская МИ, Тагирова МК, Куликова СЛ, Лихачев СА. Иммунообусловленные эпилепсии у детей. Россиский вестник перинаталогии и педиатрии. 2015;60(5):26-32.
Belousova ED, Yablonskaya MI, Tagirova MK, Kulikova SL, Likhachev S.A. Immunoobuslovlennyye epilepsii u detey. Rossiskiy vestnik perinatalogii i pediatrii. 2015;60(5):26-32. (In Russ).
40. Панина ЮС, Дмитриенко ДВ, Сапронова МР. Клинический случай ранней диагностики аутоимунной эпилепсии. Доктор.ру. 2019;1(156):10-13.
Panina YuS, Dmitriyenko DV, Sapronova MR. Klinicheskiy sluchay ranney diagnostiki autoimunnoy epilepsii. Doktor.ru. 2019;1(156):10—13. (In Russ).
41. Brandtzaeg P. The mucosal immune system and its integration with the mammary glands. J. Pediatr. 2010;156 (2):8-15.
42. Воронова АВ. Иммуноглобулины и стероиды в лечении детей с резистентными формами эпилепсии (научный обзор и личные наблюдения). Международный неврологический журнал. 2014;5(67):11—18.
Voronova .V. Immunoglobuliny i steroidy v lechenii detey s rezistentnymi formami epilepsii (nauchnyy obzor i lichnyye nablyudeniya). Mezhdunarodnyy nevrologicheskiy zhurnal. 2014;5(67):11—18. (In Russ).
43. Горелик ЕЮ, Скрипченко НВ, Лапин СВ, Вильниц АА, Скрипченко ЕЮ, Астапова АВ, Марченко НВ, Войтенков ВБ, Мошникова АН. Аутоиммунный энцефалит, ассоциированный с антителами к глутаматдекарбоксилазе, в педиатрической праткике. Практическая медицина. 2020;3(18):75-81.
Gorelik EYu, Skripchenko NV, Lapin SV, Vilnits AA, Skripchenko EYu, Astapova AV, Marchenko NV, Voytenkov VB, Moshnikova AN. Autoimmunnyy entsefalit. assotsiirovannyy s antitelami k glutamatdekarboksilaze. v pediatricheskoy pratkike. Prakticheskaya meditsina. 2020;3(18):75-81. (In Russ).
44. Quek AML, Britton JW, McKeon A, So E, Lennon VA, Shin C et al. Autoimmune epilepsy: clinical characteristics and response to immunotherapy. Arch. Neurol. 2012;69(5):582-93. DOI: 10.1001/ archneurol.2011.2985
45. Bektaj Ö, Jacobson L, Tutkak H, Karagöl S, Lang B, Clover L, Vincent A, Deda G. Epilepsy and autoimmunity in pediatric patients. Neuropediatrics. 2015 Feb;46(1):13-9. DOI: 10.1055/s-0034-1389895. Epub 2014 Oct 7.
46. Wu Y, Liu A, Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. Autoimmune factors and epilepsy]. 2017 Dec 28;42(12):1452-1457. DOI: 10.11817/j.issn.1672-7347.2017.12.015.
47. Holzer FJ, Seeck M, Korff CM. Autoimmunity and inflammation in status epilepticus: from concepts to therapies. Expert Rev Neurother. 2014 Oct;14(10):1181-202. DOI: 10.1586/14737175.20 14.956457.
48. Majoie HJ, Rijkers K, Berfelo MW, Hulsman JA, Myint A, Schwarz M, Vles JS. Vagus nerve stimulation in refractory epilepsy: effects on pro- and anti-inflamattory cytokines in peripheral blood. Neuroimmunomodulation. 2011;18(1):52-6.
49. Kramme C, Bien CG. Immunvermittelte Epilepsien und Enzephalopathien [Immune-mediated epilepsy and encephalopathy]. Nervenarzt. 2013 Apr;84(4):442-9. German. DOI: 10.1007/s00115-012-3605-7.
50. Leary LD. Autoimmune Epilepsy in Children: Unraveling the Mystery. Pediatr Neurol. 2020 Nov;112:73-77. DOI: 10.1016/j. pediatrneurol.2020.03.016.
51. Suleiman J, Dale RC. The recognition and treatment of autoimmune epilepsy in children. Dev Med Child Neurol. 2015 May;57(5):431-40. DOI: 10.1111/dmcn.12647. Epub 2014 Dec 8. PMID: 25483277.
52. Bhatia S, Schmitt SE. Treating Immune-Related Epilepsy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018 Feb 14;18(3):10. DOI: 10.1007/s11910-018-0821-y. PMID: 29445957.
53. Hermann BP, Jones JE, Jackson DC, Seidenberg M. Starting at the beginning: the neuropsycholog- ical status of children with new-onset epilepsies. Epileptic Disord. 2012;14:1684-1694.
54. Ramm-Pettersen A, Selmer KK, Nakken KO. Glu- cose transporter protein type 1 (GLUT-1) deficiency syndrome. Tidsskr Nor Laegeforen. 2011;6:828-831.
