1122020
№4
https://doi.org/10.29296/2618723X-2020-04-08
Особенности дыхательной системы животных, используемых в доклинических исследованиях, которые необходимо учитывать при моделировании патологий легких
Д.Р. Каргопольцева1, ветеринарный врач, ORCID: 0000-0002-9944-5223; А.Е. Кательникова1, кандидат медицинских наук, руководитель группы специфической токсикологии,
ORCID: 0000-0003-3203-9869; К.Л. Крышень1, кандидат биологических наук, руководитель отдела токсикологии и микробиологии,
ORCID: 0000-0003-1451-7716; Я.А. Гущин2, руководитель отдела гистологии и патоморфологии, ORCID: 0000-0002-7656-991Х 1ООО «Институт доклинических исследований», 188663, Россия, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245;
2НПО «Дом Фармации»,
188663, Россия, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245
Е-mail: [email protected]
Резюме. Дыхательная система является одной из важнейших систем организма, обеспечивающей поступление кислорода из атмосферного воздуха в дыхательные пути, осуществляющие газообмен и выведение углекислого газа обратно в окружающую среду. Заболевания дыхательной системы влияют на жизнь большого числа людей в мире. При планировании исследований по изучению фармакологической активности и токсичности лекарственных препаратов при эндотрахе-альном и ингаляционном путях введения следует принимать во внимание видовые особенности анатомии, микроструктуры и патофизиологических процессов у различных видов животных, в том числе и в сравнении с человеком.
В настоящем обзоре рассмотрены анатомические и гистологические особенности дыхательной системы мышей, крыс, морских свинок, кроликов, свиней и собак, которые используются в биомедицинских исследованиях, и их сравнительная характеристика относительно устройства дыхательной системы у человека. Так, при изучении данных литературы обнаружено, что наибольшее сходство с дыхательной системой человека как по макроскопическим данным, так и на микроскопическом уровне, выявлено у морских свинок и карликовых свиней. Поиск статей, опубликованных на английском языке, осуществляли по базам данных Google Scholar и PubMed (1970-2020), на русском языке - по базе данных научной электронной библиотеки eLIBRARY.RU. Помимо рассмотрения анатомических и гистологических особенностей строения дыхательной системы лабораторных животных, в данный обзор также были включены модели патологий легких, воспроизводимых на перечисленных животных. Так, на мышах и крысах воспроизводят хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), фиброз, воспаление, эмфизему. Мыши определенных линий, как и морские свинки, используются для моделирования бронхиальной астмы. Лабораторных животных также применяют при воспроизведении бактериальных и вирусных болезней дыхательной системы. Таким образом, требуется очень тщательный подход к подбору тест-системы при моделировании заболеваний дыхательной системы. Это необходимо для получения более схожих клинических симптомов и патофизиологических процессов с человеком при тех или иных патологиях легких, что в дальнейшем позволит лучше прогнозировать фармакодина-мические и токсические эффекты лекарственных препаратов в клинической практике.
Ключевые слова: анатомия, гистология, дыхательная система, лабораторные животные.
Для цитирования: Каргопольцева Д.Р., Кательникова А.Е., Крышень К.Л., Гущин Я.А. Особенности дыхательной системы животных, используемых в доклинических исследованиях, которые необходимо учитывать при моделировании патологий легких. Лабораторные животные для научных исследований. 2020; 04: 71-85. https://doi.org/10/29926/2618723X-2020-04-08
Features of the respiratory system of animals used in pre-clinical studies which should be taken account of the modeling lung pathologies
D.R. Kargopoltceva1, Veterinarian, ORCID: 0000-0002-9944-5223;
А.Е. Katelnikova1, PhD, Head of Specific toxicology department, ORCID: 0000-0003-3203-9869;
К-L. Kryshen1, PhD, Head of Toxicology and microbiology department, ORCID: 0000-0003-1451-7716;
Ya.A. Guschin2, Head of Histology and pathomorphology department, ORCID: 0000-0002-7656-991Х
''«Institute of Pre-Clinical Research» Ltd., 188663, Leningradskaya region, Vsevolozhskiy district, Kuzmolovskiy, Zavodskaya st., 3-245, Russia;
2Scientific-Production Organization «HOME OF PHARMACY» JSC, 188663, Leningradskaya region, Vsevolozhskiy district, Kuzmolovskiy, Zavodskaya st., 3-245, Russia
Е-mail: [email protected]
(71
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE №4
Summary. The respiratory system is one of the most important systems of organism, providing oxygen from the air to respiratory tract, carrying out gas exchange and removing carbon dioxide back into the environment. Respiratory system diseases affect at the lives of large numbers of people around the world. Planning studies with assessment of pharmacological activity and toxicity of drugs via endotracheal and inhalation routes of administration it should be considered specific features in anatomy, microstructure and pathophysiological processes in various animal species, including in comparison with humans. This review considers anatomical and histological features of respiratory system of mice, rats, guinea pigs, rabbits, pigs and dogs, which are used in biomedical studies and their comparative characteristics regard to the structure of respiratory system in humans. Studying of literature data, it was found that the most similarity to humans, both at macroscopic and microscopic levels, is in guinea pigs and dwarf pigs. The search for articles published in English was carried in the Google Scholar and PubMed (1970-2020) databases, in Russian - in the scientific electronic library eLIBRARY.RU. In addition to considering anatomical and histological features of respiratory system structure of laboratory animals, this review also included models of lung pathologies reproduced in the animals listed above. So, to modeling chronic obstructive pulmonary disease, fibrosis, inflammation, emphysema mice and rats are used. Mice of certain lines like guinea pigs are used to modeling asthma. Laboratory animals are also used to reproduce bacterial and viral diseases of respiratory system. Thus, a very careful approach to selection of a test system is required for modeling diseases of respiratory system. This is necessary to obtain more similar clinical symptoms and pathophysiological processes with humans in certain lung pathologies, which in the future will make it possible to better predict pharmacodynamic and toxic effects of drugs in clinical practice.
Key words: anatomy, histology, respiratory system, laboratory animals.
For citation: Kargopoltceva D.R., Katelnikova A.E., Kryshen K.L., Guschin Ya.A. Features of the respiratory system of animals used in pre-clinical studies which should be taken account of the modeling lung pathologies. Laboratory Animals for Science. 2020; 04: 71-85. https://doi.org/10/29926/2618723X-2020-04-08
Введение
Дыхание в организме человека и животных представляет собой процесс использования кислорода клетками тканей в биологическом окислении с образованием энергии и конечного продукта дыхания - углекислого газа.
Дыхательная система обеспечивает газообмен между атмосферным воздухом и легкими, в результате кислород из легких поступает в кровь, которая переносит его к тканям организма, а углекислый газ транспортируется от тканей в противоположном направлении [1]. У млекопитающих газообмен происходит в легких, находящихся в грудной клетке, путем сокращения мышц-вдыхателей и выдыха-телей, которые поочередно расширяют и сужают грудную клетку, а вместе с ней и легкие. Это обеспечивает всасывание воздуха через воздухопрово-дящие пути в легкие (вдох) и его обратное выталкивание (выдох). Дыхательная система включает в себя верхние и нижние дыхательные пути. Верхние дыхательные пути - это нос и носовая полость, придаточные носовые полости и гортань (иногда гортань относят к нижним дыхательным путям). Нижняя дыхательная система может быть разделена на две структурные и функциональные части - проводящую и дыхательную. Проводящая часть, которая транспортирует газы в легкие и обратно, включает трахею, бронхи и простирается до терминальных бронхиол. Дыхательная часть состоит из бронхиол, альвеолярных ходов, альвеолярных мешочков и альвеол.
Для проведения доклинических исследований лекарственных средств с целью изучения токсич-
ности при эндотрахеальном и ингаляционном введении и оценки фармакологической активности на соответствующих модельных патологиях используют различные виды животных, которые, в свою очередь, имеют различия в строении дыхательной системы, как анатомические, так и гистологические, которые необходимо учитывать, в том числе в сравнении с таковыми у человека.
Статья представляет собой анализ данных литературных источников (1970-2020), входящих в базы данных Google Scholar и PubMed (статьи, опубликованные на английском языке) и научной электронной библиотеки eLIBRARY.RU (статьи, опубликованные на русском языке). Поиск проводили по следующим семантическим полям: анатомия дыхательной системы, животные, мыши, крысы, морские свинки, карликовые свиньи, собаки, патологии легких. В анализ включались публикации, посвященные сравнительной физиологии, анатомии и гистологии верхних и нижних дыхательных путей человека и лабораторных животных, а также моделированию патологий легких у различных видов животных.
Из анализа исключались неопубликованные статьи и результаты клинических исследований.
Мыши
Мыши широко используются в исследованиях патологий легких, например при моделировании повреждения легких с применением солевого раствора, олеиновой кислоты, липополисахарида (LPS), а также на модели повреждения при вдыхании сигаретного дыма [2].
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE № 4
2020
№ 4
Таблица 1.
Сравнительная характеристика легких мышей, крысы и человека [2]
Особенности легких Мыши Крысы Человек
Общий объем легких, мл 1 10 6000
Паренхима, % 18 24 12
Средний линейный перехват альвеол (МИ), мкм 80 100 210
Толщина воздушно-кровяного (аэрогематического) барьера, мкм 0,32 0,38 0,62
Рис. 2. Анатомия (схематичное изображение) легких мыши: Я1 - правая краниальная доля; Я2 - правая медиальная доля; Я3 - правая каудальная доля; Я4 -правая добавочная доля; I. - левая доля |2|
Отмечается, что существуют значительные отличия легочных реакций в ответ на вдыхание токсичных химических веществ у различных линий мышей. Так, например, мыши линии С57БЬ/6 менее чувствительны к острому повреждению легких по сравнению с другими инбредными линиями мышей [2-4]. Поскольку мышиная модель повреждения легких довольно хорошо изучена, данный вид животных может выступать в качестве оптимальной модели для оценки и разработки стратегии лечения повреждения легких.
Особенности дыхательных путей у мышей При изучении дыхательной системы мышей и планировании исследований при моделировании патологий легких следует отметить несколько различий между структурами дыхательных путей человека и мыши (табл. 1) [2, 5]. Мыши в отличие от человека имеют облигатное носовое дыхание и неэффективную фильтрацию дымсодержащего аэрозоля [6]. В легких мыши насчитывается 5 долей: 1 доля в левом легком и 4 в правом (краниальная, медиальная, каудальная и добавочная доли) (рис. 1 и 2) [2, 7]. Однако в некоторых номенклатурах описывается наличие 5
долей в правом легком (добавочная подразделяется на промежуточную и диафрагмальную) [8]. У человека правое легкое разделено на 3 доли - проксимальную, медиальную и дис-тальную, левое легкое имеет проксимальную и дистальную доли.
Легкие мышей имеют сильно моноподиальный характер ветвления дыхательных путей в отличие от легких человека, у которых относительно дихотомический характер ветвления. Терминальные ветви дыхательного дерева ведут непосредственно к альвеолярным ходам [2, 8]. У мышей отсутствуют прекапиллярные бронхолегочные анастомозы. Альвеолы мышей очень малы по сравнению с альвеолами человека - средний линейный перехват альвеолы у мышей составляет 80 мкм, в то время как у человека - 210 мкм. Также имеются отличия в толщине воздушно-кровяного (аэрогема-тического барьера): 0,32 мкм у мышей и 0,62 мкм у людей [9].
Трахея мышей и человека выстлана многорядным столбчатым эпителием. Эпителий трахеи у мышей тоньше, чем у людей. У людей среди популяции клеток, выстилающих трахею, выделяют преимущественно реснитчатые, бока-
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE №4
Рис. 3. Бронхи (бронхиолы) мыши (а) и человека (б). Окраска Руссель-Моват-Пентахром: С - хрящевое кольцо; SG - собственная пластинка слизистой оболочки; ЬР - слизисто-белковые железы; стрелками указаны бокаловидные клетки [8].
ловидные и базальные клетки, тогда как трахея мышей в основном выстлана нереснитчатыми клетками, к которым также относятся секреторные клетки или клетки Клара. Эти клетки выполняют несколько функций, среди которых секреция антимикробных белков для защиты дыхательных путей. У мышей в отличие от человека эпителий проксимальных дыхательных путей поддерживается скудной сетью базальных клеток. У человека собственная пластинка слизистой оболочки включает в себя большое количество лимфатических фолликулов, которые являются частью лимфоидной ткани. У мышей со статусом SPF очень мало лимфатических фолликулов в собственной пластинке слизистой оболочки. Подслизистые железы мышей располагаются в основном в проксимальной части трахеи (ближе к гортани) в пределах первых восьми хрящевых колец. У человека подслизистая оболочка содержит многочисленные слизисто-бел-ковые железы, которые продуцируют слизь.
В главных бронхах мышей в отличие от человека отсутствуют подслизистые железы, а также насчитывается менее 1% бокаловидных клеток в эпителии. Таким образом, количество клеток, продуцирующих слизь, значительно различается между человеком и мышами [2, 7, 10]. Паренхима легких у мышей состоит только из бронхиол, в то время как у человека она включает как бронхи, так и бронхиолы (рис. 3) [2, 8].
Также у мышей нет хорошо развитых респираторных бронхиол (или они вовсе отсутствуют), поэтому дыхательная зона легких у них состоит лишь из альвеолярных ходов и альвеол, в то время как у человека еще имеются респираторные бронхиолы.
Несмотря на описанные различия, на описанные различия, мыши могут выступать в качестве тест-системы для моделирования ХОБЛ I
или II стадии (классификация, описанная Global initiative for Obstructive Lung Disease — GOLD) и демонстрировать симптомы, характерные для человека, страдающего ХОБЛ: воспаление легких с накоплением макрофагов, нейтрофилов и лейкоцитов, медиаторов воспаления легких (цито-кины, хемокины и протеазы), нарушение функции легких, эмфизема, гиперсекреция слизи, утолщение и ремоделирование дыхательных путей за счет накопления воспалительных клеток и метаплазии бокаловидных клеток с сужением, деформацией и закупоркой слизью дыхательных путей, ремоделирование сосудов легких, легочная гипертензия [11]. Однако для моделирования хронического бронхита или III и IV стадии ХОБЛ мыши не подходят, поскольку либо выздоравливают, либо погибают до того, когда можно оценить интересующие параметры [12, 13]. Также мыши могут быть использованы в качестве тест-системы при моделировании астмы, но стоит иметь в виду, что отсутствие обширного легочного кровообращения может оказывать влияние на адгезию и миграцию лейкоцитов и как следствие - на воспаление [14-17]. На мышах можно воспроизвести фиброз легких, которому в большей степени подвержены определенные линии мышей (например, C57BL/6, тогда как линия мышей Balb/c относительно устойчива к развитию данной патологии) [18, 19].
Крысы
Существуют многочисленные модели на крысах, которые имитируют болезни человека. В том числе крыс используют в качестве модели повреждения легких при вдыхании дыма [2]. Однако для моделирования повреждения легких крыс применяют реже, чем мышей, так как они обладают резистентностью к развитию симптомов ХОБЛ.
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE № 4
Рис. 5. Анатомия (схематичное изображение) легких крысы: R1 - правая краниальная доля; R2 - правая медиальная доля; R3 - правая каудальная доля; R4 -правая добавочная доля; L - левая доля |2|
Рис. 6. Дыхательные бронхиолы мыши (а) и крысы (б): АО - альвеолярные ходы; звездочка - альвеолы; ТВ - терминальная бронхиола; ЯВ - дыхательная бронхиола [8]. Окраска гематоксилином и эозином
Особенности дыхательных путей у крыс Легкие крысы имеют значительные отличия от дыхательных путей человека, что следует учитывать при проведении исследований с моделированием повреждения легких. Крысы, как и мыши, имеют облигатное носовое дыхание [20, 21]. Строение легких крыс сходно со строением легких мышей. Правое легкое крысы включает 4 доли (краниальная, медиальная, каудальная и добавочная), а левое представляет собой 1 большую долю (рис. 4, 5) [2, 8]. Однако в статье В.М. Петренко описывается наличие трех «скрытых» долей в левом легком (краниальная, каудальная и добавочная (околоворотная)), которые срослись под давлением правого легкого и сердца [22, 23]. Также, согласно данным статьям, в легком крысы насчитывается не 4, а 5 долей: краниальная, медиальная, каудальная и две добавочные (в составе каудальной).
Легкие крысы, как и мыши, имеют сильно моноподиальный характер ветвления дыхательных путей. У крыс самая толстая легочная вена и самая тонкая легочная артерия из всех видов грызунов [2, 8].
Конечные бронхиолы в легких крыс имеют диаметр 0,2 мм и длину 0,35 мм, тогда как у человека их ширина 0,6 мм и длина 1,68 мм. Осаждение вдыхаемых частиц размером менее 0,5 мкм очень незначительное как у людей, так и крыс. У крыс осаждение частиц максимально при их размере 1 мкм, а у человека - при размере 2-4 мкм. Процент частиц, вдыхаемых человеком и крысами, также различен. Так, для человека поглощение при вдыхании через рот составляет около 50%, а при носовом дыхании - около 25%, в то время как у крыс - около 5%. У крыс гораздо быстрее очищаются слизистые оболочки, чем у людей;10-50% ча-
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE №4
2020
стиц размером 0,1-7 мкм осаждаются в бронхиальном дереве человека и могут быть обнаружены даже через 24 ч, а у крыс легкие свободны от частиц уже через 6-8 ч. Возможно, это обусловлено локализацией вдыхаемых частиц в легких: у крыс частицы осаждаются в центральной части легких, а у человека в основном - в периферических частях легкого. Средний линейный перехват альвеолы у крыс составляет 100 мкм, в то время как у человека данный показатель 210 мкм. Также имеются отличия в толщине воздушно-кровяного (аэроге-матического) барьера: 0,38 мкм у крыс и 0,62 мкм у людей (см. табл. 1) [2, 9].
У крыс трахея выстлана однорядным столбчатым эпителием. В отличие от мышей у крыс подслизистые железы обнаруживаются в трахее вплоть до бифуркации легких [2, 8, 9]. Отличием эпителиального слоя слизистой оболочки трахеи крыс от человека является практически полное отсутствие бокаловидных клеток, отвечающих за выработку слизистого секрета, а также у них отмечается меньшее количество слизистых желез, которые сконцентрированы в основном в проксимальной части трахеи. У крыс отмечают повышенный мукоцилиарный клиренс, ответственный за местную защиту органов дыхания от внешних воздействий [9]. Дыхательные бронхиолы у крыс появляются через несколько недель после рождения, в то время как у мышей они отсутствуют (рис. 6).
Количество слизистых желез у крыс и других мелких лабораторных животных заметно меньше, чем у более крупных млекопитающих [24]. Несмотря на это, крысы выступают как наиболее часто используемая тест-система при моделировании ХОБЛ, повреждение легких при этом достигается при воздействии сигаретного дыма, липо-полисахарида [25-28]. Наряду с ХОБЛ у животных развиваются эмфизема и воспаление [29-31]. Также у крыс регистрируют развитие фиброза легких при вдыхании сигаретного дыма, который характерен для курильщиков [32].
Морские свинки
Роберт Кох был первым, кто использовал морских свинок в качестве тест-системы для индукции бактериальных инфекций в 1882 г. [33, 34]. С тех пор они используются в качестве лабораторных животных, хотя и не так широко, как крысы и мыши. Дыхательные пути морских свинок, как и у людей, очень чувствительны к аллергенам, в связи с чем они широко применяются в исследованиях аллергических реакций, астмы и экстремального анафилактического шока [2].
Особенности дыхательных путей у морских свинок
Морские свинки обладают довольно большим сердцем, за счет чего у них сравнительно небольшие легкие в отличие от крыс и мышей. Легкие морских свинок разделены на 7 долей. Правое легкое состоит из краниальной, медиальной, каудальной и добавочной долей, левое - из краниальной, медиальной и каудальной долей (рис. 7, 8). Легкие морских свинок имеют дихотомический характер ветвления дыхательных путей, похожий на таковой у человека [2, 22, 35, 36]. Морские свинки имеют облигатное носовое дыхание [37].
|Эпителий трахеи, главных и крупных бронхов у морских свинок выстлан многорядным мерцательным эпителием, который менее развит у мышей и крыс. В верхних дыхательных путях обнаруживаются бокаловидные клетки, клетки Клара и слизистые железы [10, 22]. Сосудистые сплетения в собственной пластинке хорошо выражены, как и у человека. Однако у морских свинок в отличие от мышей, крыс и человека нет слизи-сто-белковых желез в собственной пластинке слизистой оболочки. У человека имеются хорошо развитые бронхиальные железы, в время как у морских свинок они состоят лишь из нескольких аци-нусов (рис. 9) [10, 38, 39].
Нейроэндокринные клетки и нейроэпители-альные тела (нейроэндокринные клетки, организованные в кластеры) у морских свинок расположены по всему эпителию верхних и нижних дыхательных путей, что также характерно для человека [39-41].
И у человека, и у морской свинки спазм гладких мышц дыхательных путей при аллергическом воспалении происходит на фоне выделяемых аутокоидов. У людей и морских свинок гиперчувствительность на аллерген в значительной степени обусловлена активацией гистаминовых Н1 и лейкотриеновых суБЬТ1-рецепторов. Также аллергическое воспаление легких у морских свинок соответствует астматическому состоянию человека. Поэтому морские свинки подходят в качестве тест-системы в исследованиях аллергической реакции и астмы [39, 42, 43]. При воспроизведении ХОБЛ симптомы у морских свинок и человека схожи и включают острую нейтрофилию, накопление моноцитов, повышенную сосудистую проницаемость, секрецию слизи, разрушение альвеол, легочную гипертензию. При заражении морских свинок вирусными инфекциями у животных отмечают схожесть патогенеза с людьми [2, 44]. Также преимуществом морских свинок является наличие кашлевого рефлекса [39, 44, 45]. Таким об-
Рис. 8. Анатомия (схематичное изображение) легких морской свинки: R1 - правая краниальная доля; R2 -правая медиальная доля; R3 - правая каудальная доля; R4 - правая добавочная доля; L - левая доля |2|
разом, за счет сходства анатомии и физиологии дыхательной системы с человеком морские свинки часто используются в доклинических исследованиях, связанных с астмой, исследованием аллергических реакций и при воспроизведении ХОБЛ.
Кролики
Филогенетически кролики ближе к людям, нежели грызуны, что отображается анатомическим, физиологическим, генетическим и биохимическим сходством.
Особенности дыхательных путей у кроликов Кролики имеют облигатное носовое дыхание [46]. Грудная полость кролика относительно размера тела довольно мала. Легкие кролика окружены тонкой плеврой. В легких отсутствует или
присутствует плохо развитая междольчатая соединительная ткань. Правое легкое у кроликов разделено на 4 доли (краниальная, медиальная, каудальная и добавочная), левое легкое меньшего размера и разделено на 2 доли (краниальная и каудальная) (рис. 10, 11) [2, 47]. У кроликов относительно узкая трахея делится на 2 главных бронха, которые в свою очередь -на бронхиолы, при этом формируется моноподиальное дыхательное дерево [2, 48].
Эпителий трахеи и главных бронхов кроликов на 50% представлен реснитчатыми, а также бокаловидными клетками (менее распространены, чем в эпителии трахеи человека), клетками Клара и базальными клетками (рис. 12) [2, 49].
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE №4
Рис. 11. Анатомия (схематичное изображение) легких кролика: Я1 - правая краниальная доля; Я2 - правая медиальная доля; Я3 - правая каудальная доля; Я4 -правая добавочная доля; I. - левая доля |2|
Хорошо развитые подслизистые железы у людей располагаются между хрящевыми кольцами трахеи, у кроликов, напротив, подслизистые железы отсутствуют. У кроликов насчитывается 32 порядка бронхов, а у человека - 25. К бронхам 5-го порядка бокаловидные клетки постепенно замещаются клетками Клара. Респираторные бронхиолы у кроликов отсутствуют, в то время как у человека они есть [50, 51]. Эпителий терминальных бронхиол на 50% состоит из реснитчатых клеток и на 50% из клеток Клара. По сравнению с людьми кролики обладают меньшим количеством секреторных клеток в дыхательных путях [2].
Исследования, направленные на изучение реакции дыхательных путей на различные раздражители (гистамин, монофосфат аденозина), показали сходство реакции кроликов с реак-
цией людей, страдающих астмой. Также на модели аллергии у кроликов получены данные по чувствительности к противоастматическим препаратам (бета-адреномиметики, кортикосте-роиды, ингибиторы фосфодиэстеразы и тео-филлин) [48, 52]. Кроме того, у кроликов наблюдаются схожие с человеком повреждения дыхательных путей, особенно верхних дыхательных путей, при вдыхании дыма. К ним относятся слущивание некротизированных эпителиальных клеток, воспалительная реакция, обструкция дыхательных путей, отек. Однако при выборе кролика в качестве тест-системы для моделирования повреждения легких сигаретным дымом стоит учитывать, что у них отсутствует кашлевой рефлекс [2, 53]. Таким образом, кролики подходят для моделирования ряда легочных заболеваний.
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE № 4
Рис. 13. Препарат легких свиньи: а - трахея; б - бифуркация легких; в - левое легкое; г - правое легкое; д - трахейный бронх для правой краниальной доли легкого |59|
R1
R4
Рис. 14. Анатомия (схематичное изображение) легких свиньи: - правая краниальная доля; к2 - правая медиальная доля; - правая каудальная доля; -правая добавочная доля; I - левая доля |2|
Карликовые свиньи
Все больше и больше заболеваний легких изучается и моделируется на свиньях, что связано со сходством строения их дыхательной системы с человеческой [54]. Свиньи довольно часто используются в качестве тест-системы для моделирования респираторных заболеваний, вызванных Bordetella pertussis [55], вирусом гриппа, Mycobacterium tuberculosis [56], Pseudomonas aeruginosa [57] и Staphylococcus aureus [58].
Особенности дыхательных путей у карликовых свиней
Верхние дыхательные пути свиней и человека анатомически схожи. Так, по своему анатомическому строению лимфатическое глоточное кольцо (кольцо Вальдейера) у человека наиболее близко с таковому у карликовых свиней. Также у свиней есть миндалины в отличие от мелких грызунов [54, 59]. Свиньи могут осуществлять как носовое, так и ротовое дыхание, а мыши, крысы, морские свинки и кролики нет [60].
Правое легкое свиньи разделено на 4 доли (краниальная, медиальная, каудальная и добавочная), а левое - на 2 (краниальная и каудальная) (рис. 13, 14). Краниальнее бифуркации отделяется трахейный бронх для правой краниальной доли легкого. Дыхательное дерево легких свиньи имеет мо-ноподиальный характер ветвления в отличие от
человека [2, 61, 62]. Легкие свиней окружены толстой плеврой с хорошо развитой междольчатой соединительной тканью. Терминальные бронхиолы у свиней относительно длинные и делятся на 2 или 3 короткие бронхиолы, за которыми следуют альвеолы [63].
Микроструктура эпителия легких у свиней похожа на таковую человека. Верхние дыхательные пути выстланы многорядным мерцательным эпителием. Эпителий трахеи представлен реснитчатыми, базальными и секреторными клетками с распределенными между ними бокаловидными клетками. Как и у людей, у свиней наблюдаются хорошо развитые подслизистые железы, что является важным критерием при моделировании му-ковисцидоза и воспалительных процессов в легких. По направлению к дистальным участкам бронхиального дерева многорядный мерцательный эпителий замещается на нереснитчатый призматический. Большая часть дыхательных путей (от носовой полости до начала дыхательных бронхиол) покрыта слизью, продуцируемой бокаловидными и секреторными клетками. Начиная с терминальных бронхиол к альвеолярной части бокаловидные клетки замещаются на клетки Клара [2, 62, 64].
Наиболее широко карликовые свиньи используются в качестве тест-системы при моделировании кистозного фиброза, который подобен проявлениям муковисцидоза у людей [65-68].
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE № 4
R4
Рис. 15. Анатомия (схематичное изображение) легких собаки: - правая краниальная доля; Я2 - правая медиальная доля; Я3 - правая каудальная доля; R4 -правая добавочная доля; .1 - левая краниальная доля; .2 -левая каудальная доля |2|
Рис. 16. Эпителий трахеи собаки: С - реснитчатые клетки; М - бокаловидные клетки; В - базальные клетки |2|
Собаки
Особенности дыхательных путей у собак
Анатомическое строение легких у собаки схоже с таковым у кроликов. Правое легкое состоит из краниальной, медиальной, каудальной и добавочной долей, а левое - из краниальной и каудальной (рис. 15) [2, 69, 70].
Собаки, как и люди, могут осуществлять дыхание через носовую и ротовую полости [71]. Легкие собак окружены тонкой плеврой, имеющей множество лимфатических сосудов [2]. Трахея собак раздваивается на 2 бронха, которые далее моноподиально разветвляются на более мелкие бронхиолы [2, 70]. После нескольких бифуркаций бронхиолы переходят в дыхательные бронхиолы, а затем в альвеолярные мешочки.
Эпителий, выстилающий поверхность трахеи и бронхов, у собак больше похож на человеческий, нежели у кроликов и грызунов (рис. 16). У собак хорошо развиты секреторные клетки и железы. Терминальные и дыхательные бронхиолы состоят из клеток Клара и небольшого количества реснитчатых клеток (<5%) [2, 72]. По всей слизистой оболочке нижних дыхательных путей у собак обнаруживаются бронхиальные слизистые железы [73]. Свойства слизи и механизмы очистки легких ближе к таковым у людей, чем у более мелких животных. Данное сходство важно при моделировании повреждения легких при вдыхании дыма.
При моделировании патологии легких при вдыхании дыма в течение месяца у собак наблюдаются пролиферация бокаловидных клеток в нижних дыхательных путях, воспалительная инфильтрация, гиперсекреция слизи и повышенное отложение коллагена в паренхиме легких, что характерно для хронического бронхита у человека. Также еще одним преимуществом собак является наличие кашлевого рефлекса, который является одним из основных клинических признаков ХОБЛ. Помимо этого, при более длительном вдыхании сигаретного дыма (годы) у собак происходят патологические изменения, напоминающие эмфизему человека [2, 74, 75].
Заключение
Таким образом, требуется очень тщательный подход к подбору тест-систем при моделировании заболеваний дыхательной системы. Это необходимо для получения более схожих клинических симптомов и патофизиологических процессов при тех или иных патологиях легких, которые наблюдаются у человека, что в дальнейшем позволит лучше прогнозировать фарма-кодинамические и токсические эффекты лекарственных препаратов в клинической практике. В табл. 2 и 3 обобщены основные отличительные особенности дыхательной системы, преимущества и недостатки различных тест-систем при моделировании патологий легких.
2020
№4
Таблица 2.
Основные отличительные особенности дыхательной системы различных видов животных
Показатель Вид
человек мыши крысы морские свинки кролики карликовые свиньи собаки
Дыхание Носовое и ротовое Облигатное носовое Облигатное носовое Облигатное носовое Облигатное носовое Носовое и ротовое Носовое и ротовое
Число долей в правом легком 3 4(5) 4(5) 4 4 4 4
Число долей в левом легком 2 1 1(3) 3 2 2 2
Характер ветвления дыхательных путей Дихотомический Моно-подиальный Моно-подиальный Дихотомический Моно-подиальный Моно-подиальный Моно-подиальный
Слизистая оболочка трахеи:
реснитчатые клетки + + + + + + +
бокаловидные клетки + - - + + + +
клетки Клара (секреторные клетки) - + + + + + +
Слизистая оболочка бронхов:
бокаловидные клетки + - - + + + +
клетки Клара (секреторные клетки) + + + + + + +
слизистые и подслизистые железы + - - - - + +
Кашлевой рефлекс + - - + - + +
Примечание. (-) — отсутствуют или выражены незначительно; (+) — обнаруживаются.
Таблица 3.
Основные отличительные особенности дыхательной системы различных видов животных
Вид животных Преимущества Недостатки
Мыши - Различные реакции на повреждение легких; - сравнительно низкие затраты на содержание; - обилие видоспецифичных реагентов. - Воспроизведение III и IV стадии (тяжелые) ХОБЛ невозможно; - незначительное количество подслизистых желез; - моноподиальный характер ветвления дыхательных путей; - облигатное носовое дыхание; - небольшое сходство анатомии и микроструктуры дыхательных путей с человеком.
Крысы - Большая площадь поверхности легких по сравнению с другими грызунами; - фиброз легких при вдыхании сигаретного дыма. - Моноподиальный характер ветвления дыхательных путей; - облигатное носовое дыхание; - небольшое сходство анатомии и микроструктуры дыхательных путей с человеком; - практически полное отсутствие бокаловидных клеток; - незначительное количество слизистых желез; - повышенный мукоцилиарный клиренс.
Морские свинки - Аллергическое воспаление легких у морских свинок соответствует астматическому состоянию человека; - наличие кашлевого рефлекса; - реакция на вдыхание сигаретного дыма близка к человеку. - Сложность осуществления интратрахеального введения, обусловленная низкой небной занавеской; - недостаток иммунологических маркеров ХОБЛ.
Кролики - Сходство реакции кроликов на введение раздражителей с реакцией людей, страдающих астмой; - более схожее строение дыхательной системы с человеком по сравнению с грызунами; - возможность проведения более длительных исследований. - Моноподиальный характер ветвления дыхательных путей; - отсутствие кашлевого рефлекса; - состав слизи при воспалении отличается от человека.
Карликовые свиньи - Массовые коэффициенты внутренних органов близки к человеку; - сходство анатомии и микроструктуры дыхательных путей с человеком. - Моноподиальный характер ветвления дыхательных путей; - сложность осуществления интратрахеального введения, обусловленная узкой ротовой полостью; - высокая стоимость содержания.
Собаки - Наличие кашлевого рефлекса; - большая ротовая полость, что облегчает интратрахеальное введение; - более схожее строение дыхательной системы с человеком по сравнению с грызунами. - Моноподиальный характер ветвления дыхательных путей; - недостаток видоспецифичных реагентов; - высокая стоимость содержания.
©
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE №4
2020
№4
Вклад авторов Д.Р. Каргопольцева - идея исследования, поиск литературы, написание текста статьи;
А.Е. Кательникова - поиск литературы, редактирование текста статьи
К.Л. Крышень - поиск литературы, редактирование текста статьи
Я.А. Гущин - поиск литературы, редактирование текста статьи
Authors' contributions D.R. Kargopoltceva - idea of research, literary data collection, writing of the text.
А.Е. Katelnikova - literary data collection, editing of the text.
КХ. Kryshen - literary data collection, editing of the text.
JA. Guschin - literary data collection, editing of the text.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Conflict of interest The authors declare no conflict of interest.
Литература:
1. Ткаченко Б.И. Нормальная физиология человека // М.: Медицина. - 2005. - 879 с. [Tkachenko B.I. Normal'naya fiziologiya cheloveka // M.: Medicina. - 2005. - 879 s. (In Russ.)]
2. Reczyska K., Tharkar P., Kim S.Y., Wang Y., Pamu a E., Chan H.K., Chrzanowski, W. Animal models of smoke inhalation injury and related acute and chronic lung diseases // Advanced drug delivery reviews. - 2018. - Vol. 123. - P. 107-134. DOI: 10.1016/j.addr.2017.10.005.
3. Jacob S., Deyo D.J., Cox R.A., Traber D.L., Hawkins H.K. Assessment of lung inflammation in a mouse model of smoke inhalation and burn injury: strain-specific differences // Toxicology Mechanisms and Methods. - 2008. - Vol. 18, No 7. - P. 551-559. DOI: 10.1080/15376510802251993.
4. Котельников В.Н., Слабенко Э.В., Заяц Ю.В., Гельцер Б.И. Экспериментальные модели хронической обструк-тивной болезни легких: методические подходы и обоснование выбора // Российский физиологический журнал им. ИМ Сеченова. - 2018. - Т. 104. - №. 4. - С. 396-411. [Kotel'nikov V.N., Slabenko E.V., Zayac YU.V., Gel'cer B.I. Eksperimental'nye modeli hronicheskoj obstruktivnoj bolezni legkih: metodicheskie podhody i obosnovanie vybora // Rossijskij fiziologicheskij zhurnal im. IM Sechenova. - 2018. - T. 104. - №. 4. - S. 396-411. (In Russ.)]
5. Irvin C.G., Bates J.H.T. Measuring the lung function in the mouse: the challenge of size // Respiratory research. -2003. - Vol. 4, No 1. - P. 1. DOI: 10.1186/rr199.
6. Bruun C.S., Jensen L.K., Leifsson P.S., Nielsen J., Cirera S., J rgensen C.B., Fredholm M. Functional characterization of a porcine emphysema model // Lung. - 2013. - Vol. 191, No 6. - P. 669-675. DOI: 10.1007/s00408-013-9504-2.
7. Hyde D.M., Hamid Q., Irvin C.G. Anatomy, pathology, and physiology of the tracheobronchial tree: emphasis on the distal airways // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2009. - Vol. 124, No 6. - P. 72-77. DOI: 10.1016/j.jaci.2009.08.048.
8. Treuting P.M., Dintzis S.M., Liggitt D., Frevert C.W. Comparative anatomy and histology: a mouse and human atlas. - Academic Press, 2011. - 552 p.
9. Frhlich E., Salar-Behzadi S. Toxicological assessment of inhaled nanoparticles: role of in vivo, ex vivo, in vitro, and in silico studies // International journal of molecular sciences. - 2014. - Vol. 15, No 3. - P. 4795-4822. DOI: 10.3390/ijms15034795.
10. Wright J.L., Cosio M., Churg A. Animal models of chronic obstructive pulmonary disease // American journal of physiology-lung cellular and molecular physiology. -2008. - Vol. 295, No 1. - P. 1-15. DOI: 10.1152/ ajplung.90200.2008.
11. Vlahos R., Bozinovski S. Preclinical murine models of chronic obstructive pulmonary disease // European journal of pharmacology. - 2015. - Vol. 759. - P. 265-271. DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.03.029.
12. Vlahos R., Bozinovski S. Recent advances in pre-clinical mouse models of COPD // Clinical science. - 2014.
- Vol. 126, No 4. - P. 253-265. DOI: 10.1042/CS20130182.
13. Ghorani, V., Boskabady, M. H., Khazdair, M. R., & Kianmeher, M. Experimental animal models for COPD: a methodological review // Tobacco induced diseases. -2017. - Vol. 15, No 1. - P. 1-13. DOI: 10.1186/s12971-017-0130-2.
14. Bischoff S.C. Role of mast cells in allergic and non-allergic immune responses: comparison of human and murine data // Nat Rev Immunol. - 2007. - Vol. 7, No 2. - P. 93-104. DOI: 10.1038/nri2018.
15. Schmit D., Le D.D., Heck S., Bischoff M., Tschernig T., Herr C., Bals R. Allergic airway inflammation induces migration of mast cell populations into the mouse airway // Cell Tissue Res. - 2017. - Vol. 369, No 2. - P. 331-340. DOI: 10.1007/s00441-017-2597-9.
16. Andersson C.K, Mori M., Bjermer L., Lofdahl C.G., Erjefalt J.S. Novel site-specific mast cell subpopulations in the human lung // Thorax. - 2009. - Vol. 64, No 4. - P. 297-305. DOI: 10.1136/thx.2008.101683.
17. Mullane K., Williams M. Animal models of asthma: reprise or reboot? // Biochemical pharmacology. - 2014. -Vol. 87, No 1. - P. 131-139. DOI: 10.1016/j.bcp.2013.06.026.
18. Walkin, L., Herrick, S. E., Summers, A., Brenchley, P. E., Hoff, C. M., Korstanje, R., & Margetts, P. J. The role of mouse strain differences in the susceptibility to fibrosis: a systematic review // Fibrogenesis & tissue repair. - 2013.
- Vol. 6, No 1. - P. 18. DOI: 10.1186/1755-1536-6-18.
19. Rydell-Trm nen K., Johnson J. R. The applicability of mouse models to the study of human disease // Mouse Cell Culture. -2019. - P. 3-22. DOI: 10.1007/978-1-4939-9086-3 1._
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE № 4
2020
20. Петренко В. М. Анатомия легких у белой крысы // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2013. - №. 10-3. - С. 414-417. [Petrenko V. M. Anatomiya legkih u beloj krysy // Mezhdunarodnyj zhurnal prikladnyh i fundamental'nyh issledovanij. - 2013. - №. 10-3. - S. 414-417. (In Russ.)]
21. Matute-Bello G., Frevert C.W., Martin T.R. Animal models of acute lung injury //American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2008. - Vol. 295, No 3. - P. L379-L399. DOI: 10.1152/ajplung.00010.2008.
22. Tanner L., Single A.B. Animal models reflecting chronic obstructive pulmonary disease and related respiratory disorders: translating pre-clinical data into clinical relevance // Journal of innate immunity. - 2020. -Vol. 12, No 3. - P. 203-225. DOI: 10.1159/000502489.
23. Петренко В.М. Строение и топография непарной вены и грудного протока у человека и белой крысы с позиций эмбриогенеза // Фундамент. исследов-я. -2009. - № 10. - С. 46-47. [Petrenko V.M. Stroenie i topografiya neparnoj veny i grudnogo protoka u cheloveka i beloj krysy s pozicij embriogeneza // Fundament. issledov-ya. - 2009. - № 10. - S. 46-47. (In Russ.)]
24. Chen X., Liu Q., Wang D., Feng S., Zhao Y., Shi Y., Liu Q. Protective effects of hydrogen-rich saline on rats with smoke inhalation injury // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2015. - Vol. 2015. DOI: 10.1155/2015/106836.
25. Kozma R.D.L.H., Alves E.M., Barbosa-de-Oliveira V.A., Lopes F.D.T.Q.D.S., Guardia R.C., Buzo H. V., Ribeiro-Paes M.J.D.O. A new experimental model of cigarette smoke-induced emphysema in Wistar rats // Jornal Brasileiro de Pneumologia. - 2014. - Vol. 40, No 1. - P. 46-54. DOI: 10.1590/S1806-37132014000100007.
26. Su J., Li J., Lu Y., Li N., Li P., Wang Z., Liu X. The rat model of COPD skeletal muscle dysfunction induced by progressive cigarette smoke exposure: a pilot study // BMC Pulmonary Medicine. - 2020. - Vol. 20. - P. 1-13. DOI: 10.3325/cmj.2016.57.363
27. Van Helden H.P.M. Kuijpers W.C., Steenvoorden D., Go C., Bruijnzeel P.L.B., Van Eijk M., Haagsman H.P. Intratracheal aerosolization of endotoxin (LPS) in the rat: a comprehensive animal model to study adult (acute) respiratory distress syndrome // Experimental lung research. - 1997. - Vol. 23, No 4. - P. 297-316. DOI: 10.3109/01902149709039228.
28. Кательникова А.Е., Крышень К.Л., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Экспериментальные модели острого бронхита на животных // Лабораторные животные для научных исследований. - 2019. - №. 1. - С. 127-151. [Katel'nikova A.E., Kryshen' K.L., Makarova M.N., Makarov V.G. Eksperimental'nye modeli ostrogo bronhita na zhivotnyh // Laboratornye zhivotnye dlya nauchnyh issledovanij. - 2019. - №. 1. - S. 127-151. (In Russ.)] DOI: 10.29296/2618723X-2019-01-10.
29. Wright J.L., Churg A. Animal models of cigarette smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease // Expert review of respiratory medicine. - 2010. - Vol. 4, No 6. - P. 723-734. DOI: 10.1586/ers.10.68
30. Nikota J. K., Stmpfli M. R. Cigarette smoke-induced inflammation and respiratory host defense: Insights from animal models // Pulmonary pharmacology & therapeutics. - 2012. - Vol. 25, No 4. - P. 257-262. DOI: 10.1016/j.
pupt.2012.05.005.
31. Mercer P.F., Abbott-Banner K., Adcock I.M., Knowles R. G. Translational models of lung disease // Clinical Science. - 2015. - Vol. 128, No 4. - P. 235-256. DOI: 10.1042/CS20140373.
32. Zhu F., Qiu X., Wang J., Jin Y., Sun Y., Lv T., Xia Z. A rat model of smoke inhalation injury // Inhalation toxicology.
- 2012. - Vol. 24, No 6. - P. 356-364. DOI: 10.3109/08958378.2012.673179.
33. Cambau E., Drancourt M. Steps towards the discovery of Mycobacterium tuberculosis by Robert Koch, 1882 // Clinical Microbiology and Infection. - 2014. - Vol. 20, No 3.
- P. 196-201. DOI: 10.1111/1469-0691.12555.
34. Padilla-Carlin D.J., McMurray D.N., Hickey A.J. The guinea pig as a model of infectious diseases // Comparative medicine. - 2008. - Vol. 58, No 4. - P. 324-340.
35. Schreider J. P., Hutchens J. O. Morphology of the guinea pig respiratory tract // The Anatomical Record. -1980. - Vol. 196, No 3. - P. 313-321. DOI: 10.1002/ ar.1091960307.
36. Yarto-Jaramillo E. Respiratory system anatomy, physiology, and disease: guinea pigs and chinchillas // Veterinary Clinics: Exotic Animal Practice. - 2011. - Vol. 14, No 2. - P. 339-355. DOI: 10.1016/j.cvex.2011.03.008.
37. Shomer N. H., Holcombe H., Harkness J. E. Biology and diseases of guinea pigs // Laboratory Animal Medicine.
- Academic Press, 2015. - P. 247-283. DOI: 10.1016/B978-0-12-409527-4.00006-7.
38. Choi H.K., Finkbeiner W.E., Widdicombe J.H. A comparative study of mammalian tracheal mucous glands // Journal of anatomy. - 2000. - Vol. 197, No 3. - P. 361372. DOI: 10.1046/j.1469-7580.2000.19730361.x.
39. Canning B. J., Chou Y. Using guinea pigs in studies relevant to asthma and COPD // Pulmonary pharmacology & therapeutics. - 2008. - Vol. 21, No 5. - P. 702-720. DOI: 10.1016/j.pupt.2008.01.004.
40. Adriaensen D., Brouns I., Pintelon I., De Proost I., & Timmermans, J. P. Evidence for a role of neuroepithelial bodies as complex airway sensors: comparison with smooth muscle-associated airway receptors // Journal of Applied Physiology. - 2006. - Vol. 101, No 3. - P. 960-970. DOI: 10.1152/japplphysiol.00267.2006.
41. Weichselbaum M., Sparrow M.P., Hamilton E.J., Thompson P.J., Knight D.A. A confocal microscopic study of solitary pulmonary neuroendocrine cells in human airway epithelium // Respiratory Research. - 2005. - Vol. 6, No 1.
- P. 115. DOI: 10.1186/1465-9921-6-115.
42. Крышень К.Л., Кательникова А.Е., Мужикян А.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Регуляторные и методические аспекты изучения аллергизирующих свойств новых лекарственных средств на этапе доклинических исследований // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2018. - Т. 8. - №. 1. [Kryshen' K.L., Katel'nikova A.E., Muzhikyan A.A., Makarova M.N., Makarov V.G. Regulyatornye i metodicheskie aspekty izucheniya allergiziruyushchih svojstv novyh lekarstvennyh sredstv na etape doklinicheskih issledovanij // Vedomosti Nauchnogo centra ekspertizy sredstv medicinskogo primeneniya. - 2018. - I. 8. - №. 1. (In Russ.)]
2020
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE № 4
43. Ellis J.L., Undem B.J. Role of peptidoleukotrienes in capsaicin sensitive sensory fibre mediated responses in guinea pig airways // The Journal of Physiology. - 1991. -Vol. 436, No 1. - P. 469-484. DOI: 10.1113/jphysiol.1991. sp018561.
44. Canning B.J., Mori N., Mazzone S.B. Vagal afferent nerves regulating the cough reflex // Respiratory physiology & neurobiology. - 2006. - Vol. 152, No 3. - P. 223-242. DOI: 10.1016/j.resp.2006.03.001.
45. Ito K., Sawada Y., Kamei J., Misawa M., Iga T. Toxicodynamic analysis of cough and inflammatory reactions by angiotensin-converting enzyme inhibitors in guinea pig // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1995. - Vol. 275, No 2. - P. 920-925.
46. Johnson-Delaney C. A., Orosz S. E. Rabbit respiratory system: clinical anatomy, physiology and disease // Veterinary Clinics: Exotic Animal Practice. - 2011. - Vol. 14, No 2. - P. 257-266. DOI: 10.1016/j.cvex.2011.03.002.
47. Kozma C., Macklin W., Cummins L.M., Mauer R. Anatomy, physiology and biochemistry of the rabbit // The biology of the laboratory rabbit. - 1974. - Vol. 12, No 1. - P. 55-58.
48. Kamaruzaman N.A., Kardia E., Kamaldin N.A., Latahir A.Z., Yahaya B.H. The rabbit as a model for studying lung disease and stem cell therapy // BioMed research international. - 2013. - Vol. 2013. DOI: 10.1155/2013/691830.
49. Hilding D.A., Hilding A.C. Electron microscopic observations of nasal epithelium after experimental alteration of airflow // Annals of Otology, Rhinology & Laryngology. - 1970. - Vol. 79, No 3. - P. 451-460. DOI: 10.1177/000348947007900304.
50. Ramchandani R., Bates J.H.T., Shen X., Suki,B., Tepper R.S. Airway branching morphology of mature and immature rabbit lungs // Journal of Applied Physiology. - 2001. - Vol. 90, No 4. - P. 1584-1592. DOI: 10.1152/jappl.2001.90.4.1584.
51. Hislop A., Muir D. C.F., Jacobsen M., Simon G., Reid L. Postnatal growth and function of the pre-acinar airways // Thorax. - 1972. - Vol. 27, No 3. - P. 265-274.
52. Keir S., Page C. The rabbit as a model to study asthma and other lung diseases // Pulmonary pharmacology & therapeutics. - 2008. - Vol. 21, No 5. - P. 721-730. DOI: 10.1016/j.pupt.2008.01.005.
53. Thorning D.R., Howard M.L., Hudson L.D., & Schumacher R.L. Pulmonary responses to smoke inhalation: Morphologic changes in rabbits exposed to pine wood smoke // Human pathology. - 1982. - Vol. 13, No 4. - P. 355-364. DOI: 10.1016/s0046-8177(82)80225-6.
54. Meurens F., Summerfield A., Nauwynck H., Saif L., Gerdts V. The pig: a model for human infectious diseases // Trends in microbiology. - 2012. - Vol. 20, No 1. - P. 50-57. DOI: 10.1016/j.tim.2011.11.002.
55. Elahi S., Holmstrom J., Gerdts V. The benefits of using diverse animal models for studying pertussis // Trends in microbiology. - 2007. - Vol. 15, No 10. - P. 462-468. DOI: 10.1016/j.tim.2007.09.003.
56. Khatri M., Dwivedi V., Krakowka S., Manickam C., Ali A., Wang L., Lee C.W. Swine influenza H1N1 virus induces
acute inflammatory immune responses in pig lungs: a potential animal model for human H1N1 influenza virus // Journal of virology. - 2010. - Vol. 84, No 21. - P. 1121011218. DOI: 10.1128/JVI.01211-10.
57. Gil O., D az I., Vilaplana C., Tapia G., D az J., Fort M., Domingo M. Granuloma encapsulation is a key factor for containing tuberculosis infection in minipigs // PloS one. -2010. - Vol. 5, No 4. - P. e10030. DOI: 10.1371/journal. pone.0010030.
58. Luna C.M., Sibila O., Agusti C., Torres, A. Animal models of ventilator-associated pneumonia // European Respiratory Journal. - 2009. - Vol. 33, No 1. - P. 182-188. DOI: 10.1183/09031936.00046308.
59. Identification and Prevention of the Sick or Compromised Nursery Pig // Pork information Gateway. 2014. - URL: https://porkgateway.org/wp-content/ uploads/2015/07/identification-of-the-sick-or-compromised-pig1.pdf (дата обращения 10.2020).
60. Horter D. C., Yoon K. J., Zimmerman J. J. A review of porcine tonsils in immunity and disease //Animal health research reviews. - 2003. - Т. 4. - №. 2. - С. 143-155. DOI: 10.1079/ahr200358.
61. Nakakuki S. Bronchial tree, lobular division and blood vessels of the pig lung // Journal of Veterinary Medical Science. - 1994. - Vol. 56, No 4. - P. 685-689. DOI: 10.1292/jvms.56.685.
62. Judge E.P., Hughes J.L., Egan J.J., Maguire M., Molloy E.L., O'Dea S. Anatomy and bronchoscopy of the porcine lung. A model for translational respiratory medicine // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2014. - Vol. 51, No 3. - P. 334-343. DOI: 10.1165/ rcmb.2017-0096ST.
63. Kurmi O.P., Semple S., Simkhada P., Smith W.C.S., Ayres J.G. COPD and chronic bronchitis risk of indoor air pollution from solid fuel: a systematic review and metaanalysis // Thorax. - 2010. - Vol. 65, No 3. - P. 221-228. DOI: 10.1136/thx.2009.124644.
64. Choi W.I., Syrkina O., Kwon K., Quinn D.A., Hales C.A. JNK activation is responsible for mucus overproduction in smoke inhalation injury // Respiratory research. - 2010. -Vol. 11, No 1. - P. 1-8. DOI: 10.1186/1465-9921-11-172.
65. Meyerholz D. K. Lessons learned from the cystic fibrosis pig // Theriogenology. - 2016. - Vol. 86, No 1. - P. 427-432. DOI: 10.1016/j.theriogenology.2016.04.057.
66. Olivier A.K., Gibson-Corley K.N., Meyerholz D.K. Animal models of gastrointestinal and liver diseases. Animal models of cystic fibrosis: gastrointestinal, pancreatic, and hepatobiliary disease and pathophysiology // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2015. - Vol. 308, No 6. - P. G459-G471. DOI: 10.1152/ajpgi.00146.2014.
67. Rogers C.S., Stoltz D.A., Meyerholz D.K., Ostedgaard L.S., Rokhlina T., Taft P.J., Kabel A. C. Disruption of the CFTR gene produces a model of cystic fibrosis in newborn pigs // Science. - 2008. - Vol. 321, No 5897. - P. 1837-1841. DOI: 10.1126/science.1163600.
68. Stoltz D.A., Meyerholz D.K., Pezzulo A.A., Ramachandran S., Rogan M.P., Davis G.J., Nelson G.A. Cystic fibrosis pigs develop lung disease and exhibit
2020
defective bacterial eradication at birth // Science translational medicine. - 2010. - Vol. 2, No 29. - P. 29ra31-29ra31. DOI: 10.1126/scitranslmed.3000928.
69. Kimmel E.C., Still K.R. Acute lung injury, acute respiratory distress syndrome and inhalation injury: an overview // Drug and chemical toxicology. - 1999. - Vol. 22, No 1. - P. 91-128. DOI: 10.3109/01480549909029726
70. Choi W.I., Syrkina O., Kwon K., Quinn D.A., Hales C.A. JNK activation is responsible for mucus overproduction in smoke inhalation injury // Respiratory research. - 2010. -Vol. 11, No 1. - P. 1-8. DOI: 10.1186/1465-9921-11-172
71. Hecht S.S. Carcinogenicity studies of inhaled cigarette smoke in laboratory animals: old and new // Carcinogenesis. - 2005. - Vol. 26, No 9. - P. 1488-1492. DOI: 10.1093/ carcin/bgi148.
72. Zwicker G.M., Filipy R.E., Park J.F., Loscutoff S.M., Ragan H.A., Stevens D.L. Clinical and pathological effects of cigarette smoke exposure in beagle dogs // Archives of pathology & laboratory medicine. - 1978. - Vol. 102, No 12.
- P. 623
73. Takenaka S., Heini A., Ritter B., Heyder, J. Morphometric evaluation of bronchial glands of beagle dogs // Toxicology letters. - 1996. - Vol. 88, No 1-3. - P. 279-285. DOI: 10.1016/0378-4274(96)03750-2.
74. Liang G.B., He Z.H. Animal models of emphysema // Chinese Medical Journal. - 2019. - Vol. 132, No 20. - P. 2465. DOI: 10.1097/CM9.0000000000000469.
75. Radostits O.M., Mayhew, I.G., Houston D.M. Veterinary clinical examination and diagnosis. - WB Saunders, 2000.
- 800 p.
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE №4
