CC BY
18УДК 616.988.55-055.2-07-085
ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА У ДЕТЕЙ
Махмутов Р. Ф., Голубова Т. Ф., Бобровицкая А. И., Махмутова А. Р.
Кафедра педиатрии и детских инфекций, ГОО ВПО Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, 283003, пр. Ильича, 16, г. Донецк
Для корреспонденции: Махмутов Равил Фаткулислямович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии и детских инфекций, ГОО ВПО Донецкий Национальный медицинский университет им. М. Горького, e-mail: ravil@dkt.dn.ua For correspondence: Makhmutov Ravil Fatkulislyamovich, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Pediatrics and Children's Infections, State Educational Organization Higher Education Donetsk National Medical University name M. Gorky, e-mail: ravil@dkt.dn.ua
Information about authors:
Makhmutov R. F., https://orcid.org/0000-0002-4562-7515 Golubova T. F., https://orcid.org/0000-0001-5419-8612 Bobrovitskaya A. I., https://orcid.org/0000-0001-9041-7165 Makhmutova A. R., https://orcid.org/0000-0002-4993-2728
РЕЗЮМЕ
Изучены особенноси диагностики и опимизация терапии при инфекционном мононуклеозе (65) и аденовирусной инфекции (50) у детей.
Установлено, что расчет показателей расширенной гемограммы (ЛИИ, ЛИИм, ИЛЛ, ИЛГ) можно использовать в качестве индикаторов необходимости проведения экспресс дифференциальной диагностики заболеваний с мононуклеозоподобным синдромом. Для оптимизаци терапии инфекционного мононулеоза у детей следует использовать интерфероны и индукторы их синтеза, осуществляющие контрольно-регулирующие функции, направленные на сохранение клеточного гомеостаза.
Ключевые слова: дети, инфекционный мононуклеоз, диагностика.
DIAGNOSTIC FEATURES AND OPTIMIZATION OF THERAPY OF INFECTIOUS
MONONUCLEOSIS IN CHILDREN
Makhmutov R. F., Golubova T. F., Bobrovitskaya A. I., Makhmutova A. R.
State Educational Organization Higher Education Donetsk National Medical University name M. Gorky
SUMMARY
Particularities of diagnostics and opimization of therapy for infectious mononucleosis (65) and adenovirus infection (50) in children have been studied.
It is established that calculation of the extended hemogram parameters (LII, LIIm, ILL, ILG) can be used as indicators of the need for rapid differential diagnosis of diseases with mononucleosis-like syndrome. To optimize the therapy of infectious mononuleosis in children, interferons and inducers of their synthesis should be used, which perform control and regulating functions aimed at preserving cellular homeostasis.
Key words:children, infectious mononucleosis, diagnostic.
При первом описании инфекционного монону-клеоза Филатов Н.Ф.(1885) отметил большую распространенность данного заболевания и благоприятный прогноз. Однако, до настоящего времени отсутствуют сведения об истинной заболеваемости инфекционным мононуклеозом детей, особенно раннего возраста, а широкий диапазон колебания частоты инфекционного мононуклеоза определяется гипо - и гипердиагностикой [1].
Особенностью Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей Донецкой области является, прежде всего, рост заболеваемости - показатель на 100 тыс. детского населения в последние годы увеличился в 1,5-2,0 раза и составил: 25,36 (2015), 40,47 (2016), 51,13 (2017), недостаточно диагностируется инфекционный мононуклеоз у детей первого года жизни - показатель на 100 тыс. составил 29,7 (2016
г. - 12 случаев) и 17,78 (2017 г. - 7) против 28,10 (2015 г. - 143); многообразие и вариабильность клинических проявлений - помимо основного симптомокомплекса отмечаются экзантема, энантема, поражение сердечно-сосудистой системы. Это затрудняет дифференциальную диагностику с заболеваниями, имеющими подобные клинические проявления, в частности, с аденовирусной инфекцией. Наряду с этим методы лабораторной диагностики Эпштейна-Барр вирусной инфекции (ПЦР и ИФА) в практическом здравоохранении используются недостаточно, чаще применяются в научных исследованиях.
На роль этиологического агента при инфекционном мононуклеозе претендовали стрепто- и стафилококки, дифтерийные и туберкулезные бактерии и вирусы. В 70-х годах ХХ столетия (1964-
2019, том 22, № 4
1965гг.) доказана вирусная природа данного заболевания. Вскоре стало известно, что один и тот же вирус является причиной и других заболеваний, в частности, лимфомы Беркитта и назофарингеаль-ной карциномы [2].
В настоящее время доказано, что Эпштейна-Барр вирус повсеместно распространен среди человеческой популяции, им поражено 80-100 % населения земного шара, а также установлено, что инфицирование Эпштейна-Барр вирусом проявляется в виде различных форм в зависимости от возраста. Попадание Эпштейна-Барр вирусной инфекции в детский организм чаще не сопровождается какими - либо симптомами болезни - бессимптомная инфекция или инфекция, протекающая под маской ОРЗ - атипичная форма. Типичным клиническим проявлением острой Эпштейна-Барр вирусной инфекции является инфекционный мононуклеоз. Основной симптомокомплекс заболевания включает ведущие симптомы: лихорадка (93,9 %), по-лиадения, особенно увеличение шейных лимфоузлов (97,8 %), поражение носоротоглотки (99,5 %), увеличение размеров печени и селезенки (93,5 %). Помимо типичных форм инфекционного монону-клеозанаблюдаются атипичные: стертая, бессимптомная, токсическая и токсико-септическая [3; 4].
Первичное попадание Эпштейна-Барр вирусной инфекции в организм детей первых 3-х лет жизни реализуется нередко как острое респираторное заболевание с мононуклеозопеодобным синдромом. В тех случаях, когда Эпштейна-Барр вирус впервые попадает в организм детей старше 3-х лет, подростков, юношей, развивается типичная картина инфекционного мононуклеоза в 45 % случаев. Кроме того, в настоящее временя отсутствует единая концепция патогенеза инфекционного монону-клеоза. В основе патогенетических изменений при данном заболевании лежит лимфопролифератив-ный процесс, следствием которого является увеличение иммунокомпетентных органов и уровня субпопуляций лимфоцитов. При остром инфекционном мононуклеозе 0,001-0,01% циркулирующих В-лимфоцитов инфицированы вирусом. В следующие 12-16 недель количество таких В-лимфоцитов снижается до 0,00001%, однако они не исчезают совсем, а персистируют неопределенно долго, так как Эпштейна-Барр вирус способен размножаться в эпителии ротоглотки, протоков слюнной железы [5; 6; 7; 8].
Особенностью Эпштейна-Барр вируса является свойство делать инфицированные В-лимфоциты способными к неопределенно долгой культивации, а не уничтожать. Патологический процесс во всех перечисленных органах начинается почти одновременно. В ответ на фиксацию вируса на поверхности В-лимфоцита активируются Т-клетки супрессоры, а также естественные киллеры, что тормозит про-
лиферацию и дифференциацию В-лимфоцитов, а также вызывает лизис инфицированных В-лимфоцитов, способствуя выходу вируса в свободную циркуляцию с последующей его элиминацией гуморальными специфическими антителами. Поэтому инфекционный мононуклеоз можно рассматривать как заболевание иммунной системы -доброкачественное системное заболевание.
Выше указаное явилось основанием поиска информативных критериев, которые можно использовать с целью дифференциальной диагностики Эпштейна-Барр вирусной инфекции с другими заболеваниями, вызываемыми.
Цель работы - выявить информативные критерии среди показателей гемограммы и оптимизировать терапию инфекционного мононуклеоза у детей.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Под наблюдением находилось 115 детей (65 больных с Эпштейна-Барр вирусной инфекцией и 50 - с аденовирусной инфекцией при наличии мононуклеозоподобного синдрома) в возрасте от 1 года до 14 лет включительно. Детей в возрасте 1-3 года было 17 (14,8 %), от 3 до 7 лет - 54 (47,0 %), старше 7 лет - 44 (38,2 %). С целью выявления информативных критериев среди показателей гемограммы использованы лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) - соотношение уровней клеток, повышающихся при воспалительных процессах; модифицированный индекс интоксикации (ЛИИм) - соотношение уровня клеток, повышающегося и снижающегося при воспалительных заболеваниях; лимфоцитарно-гранулоцитарный индекс (ИЛГ) - соотношение лимфоцитов и гра-нулоцитов; лимфоцитарно-лейкоцитарный индекс (ИЛЛ) - соотношение числа лимфоцитов к общему количеству лейкоцитов.
Количественные данные оценивали на нормальность распределения (тест Шапиро-Уилка). Рассчитывали: среднюю арифметическую (М) и ее стандартную ошибку (т), относительную величину (Р) в % и ее ошибку репрезентативности (т). Для сравнения средних использовали параметрический критерий Стьюдента, так как данные описывались законом нормального распределения, а для сравнения частот (в %) - точный критерий Фишера.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Проанализированы лабораторные тесты у 115 детей: 65 больных с Эпштейна-Барр вирусной инфекцией и 50 - с аденовирусной инфекцией при наличии мононуклеозоподобного синдрома (табл. 1.).
Согласно данным табл. 1, нами установлено, что дифференциальная диагностика данных заболеваний вызывает большие затруднения, так как в периферической крови выявляются лимфоцитоз
Таблица 1
Особенности показателей расширенной гемограммы при вирусных инфекциях у детей (Р±т, %; М±т)
Показатели Эпштейна-Барр вирусная инфекция, п = 65 Аденовирусная инфекция, п = 50
атипичные мононуклеары (%) 12 / 18,5±4,8 5 / 10,0±4,2
общее количество лейкоцитов (Г/л) 14,9±1,6* 8,3±1,4
количество лимфоцитов (%) 38 / 58,5±6,1 28 / 56,0±7,0
лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) 0,35±0,08* 0,54±0,04
ЛИИм-модифицированный индекс 0,31±0,03* 0,45±0,05
ИЛЛ-лимфоцитарно/ лейкцитарный индекс 5,18±0,27* 6,82±0,34
ИЛГ-лимфоцитарно / гранулоцитарный индекс 21,48±1,72* 6,58±1,31
Примечание: * - статистическая значимость различия показателей между группами на уровне р<0,05.
у 38 (58,5±6,1 %) и атипичные мононуклеары у 12 (18,5±4,8 %) детей при Эпштейна-Барр вирусной инфекции; и у 28 (56,0±7,0 %), а атипичные моно-нуклеары у 5 (10,0±4,2 %) детей (р>0,05) - при аденовирусной инфекции, что формально дает основание диагностировать Эпштейна-Барр вирусную инфекцию во всех случаях.
Однако, средний показатель общего числа лейкоцитов значительно выше у детей, имеющих Эпштейна-Барр вирусную инфекцию, и составляет 14,91±1,6 Г/л против 8,3±1,4 Г/л у детей, имеющих аденовирусную инфекцию, то есть увеличен в 1,8 раза у детей с инфекционным мононуклеозом (р<0,05).
Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) более выражен при аденовирусной инфекции -0,54±0,04 ед. против 0,35±0,08 ед. (Эпштейна-Барр вирусная инфекция) и увеличен в 1,5 раза (р<0,05). При этом не учитывалось общее количество лейкоцитов и СОЭ, которые подчеркивают характер воспалительного процесса. Поэтому более приемлемыми и достоверными являются модифицированный индекс (ЛИИм) и показатель соотношения лимфоцитов и лейкоцитов (ИЛЛ), которые составили соответственно: 0,45±0,05 ед. у детей с аденовирусной - инфекцией и 0,31±0,03 ед. - с Эпштейна-Барр вирусной инфекцией; показатель соотношения лимфоциты/лейкоциты (ИЛЛ) -5,18±0,27ед. против 6,82±0,34 ед. при аденовирусной инфекции.
Данные показатели отражают, прежде всего, вирусный характер воспалительного процесса, наиболее выраженный у детей при Эпштейна-Барр вирусной инфекции по сравнению с детьми,
имеющими аденовирусную инфекцию. Различия в показателях гемограммы статистически значимы (р<0,05).
Особенно наглядно данную версию подтверждает лимфоцитарно-гранулоцитарный индекс (ИЛГ), так как данный индекс у детей при Эпштейна-Барр вирусной инфекции значительно выше по сравнению с показателем у детей при аденовирусной-инфекции 21,48±1,7 ед. против 6,58±1,31 ед. (р<0,05).
Следовательно, расчет данных показателей гемограммы можно использовать в качестве индикаторов необходимости проведения экспресс дифференциальной диагностики заболеваний с мононуклеозоподобным синдромом. Усовершенствование существующих методов лечения вирусных инфекций и разработка новых является одной из первоочередных задач здравоохранения. На современном этапе большое внимание уделяется интерферонам и индукторам их синтеза, осуществляющих контрольно-регулирующие функции, направленные на сохранение клеточного гомеостаза.
Поэтому нами в комплексной терапии инфекционного мононуклеоза у 56 детей старше 7 лет (основная группа) использовался амиксин 1С -индуктор эндогенного интерферона, оказывающий иммуномодулирующий и противовирусный эффект.
Механизм антивирусного действия данного препарата связан с ингибированием транслокации вирус - специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего угнетается репродукция вирусов. В данной группе мальчиков было 41 (73,2 %) девочек - 15 (26,8 %).
2019, том 22, № 4
Группу сравнения составили 24 больных ин- Результаты клинического мониторинга свиде-
фекционным мононуклеозом аналогичного воз- тельствуют о более легком течении инфекционно-раста и пола, получавших комплексную терапию го мононуклеоза у детей, получавших амиксин 1С без амиксина 1С, из них мальчиков 16 66,7 %, де- (табл. 2.)
вочек 8 33,3 %. _ _
Таблица 2
Клиническая характеристика инфекционного мононуклеоза у детей, получавших амиксин 1С (М±т)
Продолжительность симптомов (в днях) Эпштейна-Барр вирусная инфекция n = 65 Аденовирусная инфекция n = 50
лихорадка 12,5±1,3 14,7±1,3
ангина 12,3±1,9 16,3±1,8
полиадения 29,5±2,4 33,9±3,7
увеличение печени 24,6±1,7 28,3±2,7
увеличение селезенки 15,4±1,8* 21,6±2,1
атипичные мононуклеары 18,7±2,3 22,6±1,5
Примечание: * - статистическая значимость различия показателей между группами на уровне р<0,05.
Длительность лихорадки у детей группы сравнения была более продолжительной (р<0,05) на 2,2±1,2 дня, ангины - на 4,0±1,6, полиадении - на 4,4±0,9, увеличения печени - на 3,7±1,9, увеличение селезенки - на 6,2±1,7 по сравнению с детьми, в терапии которых использовался амиксин 1С (табл. 2.).
Самым характерным признаком инфекционного мононуклеоза по данным гемограммы является наличие атипичных мононуклеаров, которые
выявлялись у всех больных и составили 18,5±4,8% (основная группа) и 22,8±3,2% (группа сравнения).
Особенности общего реактивного потенциала организма у детей при выявлены при изучении таких показателей как нагрузочно-эритроцитарный коэффициент (НЭК), клеточно-фагоцитарный показатель (КФП), иммуно-лимфоцитарный потенциал (ИЛП), аллергическая настроенность организма (АНО) (табл. 3.).
Таблица 3
Общий реактивный потенциал организма при инфекционном мононуклеозе у детей, получавших амиксин 1С
(М±т)
Показатели Эпштейна-Барр вирусная инфекция n = 65 Аденовирусная инфекция n = 50 Условно здоровые дети
НЭК 1,20±0,07* 0,41±0,05* 1,18±0,09 0,64±0,06* 0,5±0,05
КФП 314,2±5,7* 488,3±9,8* 328,6±9,5* 393,4±11,3* 471,2±12,8
ИЛП 703,3±9,4* 621,8±10,2* 714,7±7,8* 657,3±12,1* 618,0±17,8
АНО 456,8±14,1* 347,5±10,5* 440,0±12,1* 399,8±11,4* 337,0±14,9
Примечание: * - статистическая значимость различия показателей между группами на уровне р<0,05.
До назначения амиксина 1С были увеличены такие показатели общего реактивного потенциала как НЭК - в 2,4-2,3 раза; ИЛП 1,2-1,1; АНО в 1,4-1,3 на фоне снижения КФП в 1,5-1,4 раза по сравнению с показателями у здоровых детей (р>0,05). Высокие показатели НЭК свидетельствуют о наличии активного процесса и необходимости проведения противовоспалительной терапии, увеличение АНО указывает на присутствие аллергической настроенности организма.
Снижение КФП у данных детей отражает риск прорыва барьера на пути инфекции, то есть воз-
можность генерализации инфекции. Сохранение ИЛП на уровне показателей у здоровых детей позволяет определить способность организма адекватно ответить на антигенное раздражение.
Использование амиксина 1С в комплексной терапии инфекционного мононуклеоза способствовало нормализации всех показателей общего реактивного потенциала в то время как у детей, где амиксин 1С в комплексной терапии не использовался, показатели общего реактивного потенциала организма - НЭК, КФП и АНО не достигли уровня здоровых детей (р>0,05).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в ходе проведенного анализа, с учетом клинических наблюдений и результатов лабораторных исследований, доказана более выраженная эффективность комплексной терапии с применением амиксина у детей при инфекционном мононуклеозе по сравнению с детьми, получавшими комплексную терапию без амиксина 1С: отмечалось более легкое течение инфекционного мононуклеоза и сокращение сроков лечения на 5,6±1,9 дней.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Карпухина О.А. Клиническая характеристика и дифференциальная диагностика заболеваний, протекающих с мононуклеозоподобным синдромом у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Волгоград: 2013. Доступно по: https://rusneb.ru/cata log/000199_000009_005533183/. Ссылка активна на 11.1.2019.
2. Крамарь Л.В., Карпухина О.А., Арова А.А. Клинико-иммунологическая характеристика моно-нуклеозо- подобного синдрома у детей. Вестник ВолгГМУ 2012; 1(41): 88-90.
3. Карпухина O.A., Крамарь Л.В., Арова А.А. Этиологическая структура н клинико-лаборатор-ная характеристика мононуклеозоподобного синдрома у детей. Фундаментальные исследования. 2012;7(1):92-95.
4. Карпухина O.A., Арова А.А., Крамарь Л.В., Алюшин А.М. «Клинические маски» инфекционного мононуклеоза. Пути терапевтической коррекции. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2011;2:26-31.
5. Мартынова Г.П. Клинико-лабораторная характеристика инфекционного мононуклеоза у детей. Лечение профилактика. Научно-практический медицинский журнал. 2015;4:29-35.
6. Фаткулина Г.Р., Анохина В.А., Джафарова А.Н. Диссеминированные герпетические инфекции у детей на современном этапе. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015;60(5):174-178.
7. Фаткулина Г.Р., Анохин В.А., Шайдуллина А.Х., Гарипова И.Д., Айбатова Г.И. Мононуклео-зоподобный синдром у детей. Росийский Вестник перинатологии и педиатрии. 2016;61(5):132-135. doi:10.21508/1027-4065-2016-61-5-132-135.
8. Karrera U., Nadalb D. Epstein-Barr-Virus und infektiose Mononukleose. Schweiz Med Forum. 2014; 11: 226-232. doi:10.5167/uzh-96029.
REFERENCES
1. Karpuhina O.A. Clinical characteristic and differential diagnostics of the diseases proceeding with a mononucleosis-like syndrome at children: Avtoref.
dis____kand. med. nauk. Volgograd: 2013. Dostupno po:
https://rusneb.ru/catalog/000199_000009_005533183/. Ssylka aktivna na 11.1.2019. (in Russ).
2. Kramar4 L.V., Karpukhina O.A., Arova A.A. Clink- immunological characteristic mononucleosis similar syndrome at children. Vestnik VolgGMU. 2012;1(41):88-90(in Russ).
3. Karpukhina O.A., Kramar4 L.V., Arova A.A. Etiological structure and clinical laboratory characteristic of a mononucleosis similar syndrome at children. FundamentaPny'e issledovaniya. 2012; 7 (1): 92-95 (in Russ).
4. Karpukhina O.A., Arova A.A., Kramar4 L.V., Alyushin A.M. «Clinical masks» infectious mononucleosis. Ways of therapeutic correction. Volgogradskij nauchno-mediczinskij zhurnal. 2011; 2: 26-31 (in Russ).
5. Marty4 nova G.P. Clinic experimental characteristic of an infectious mononucleosis at children. Treatment prevention. Nauchno-prakticheskij mediczinskij zhurnal. 2015; 4: 29-35 (in Russ).
6. Fatkulina G.R., Anokhina V.A., Dzhafarova A.N. Disseminate herpetic infections at children at the present stage. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii. 2015;60(5):174-178 (in Russ).
7. Fatkulina G.R., Anokhin V.A., Shajdullina A.Kh., Garipova I.D., Ajbatova G.I. Mononucleosis similar syndrome at children. Rosijskij Vestnik perinatologii i pediatrii. 2016; 61(5): 132-135 (in Russ). doi:10.21508/1027-4065-2016-61-5-132-135.
8. Karrera U., Nadalb D. Epstein-Barr-Virus und infektiose Mononukleose. Schweiz Med Forum. 2014; 11: 226-232.doi:10.5167/uzh-96029.
