ОСОБЕННОСТИ БИОХИМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ СОСУДИСТОМ СПАЗМЕ ПОСЛЕ АНЕВРИЗМАТИЧЕСКИХ ВНУТРИЧЕРЕПНЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Особенности биохимических нарушений при сосудистом спазме после аневризматических внутричерепных кровоизлияний

Пашковская И.Д., Нечипуренко Н.И., Ахремчук А.И., Прокопенко Т.А.

Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии, Минск, Беларусь

Pashkovskaya I., Nechipurenko N., Ahremchyk A.I., Prokopenko T

Republican Scientific and Practical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus

Features of biochemical disorders in vascular spasm after aneurysmic intracranial hemorrhages

Резюме. Представлены результаты оценки клинического состояния, выраженности сосудистого спазма и данные биохимических исследований у 27пациентов в остром периоде внутричерепного кровоизлияния на 8,9±2,9 сутки после разрыва артериальной аневризмы. В обследованной группе показано, что тяжесть состояния после кровоизлияния по шкале Ханта - Хесса 2-й степени определялась у 70% пациентов, 3-й - у 22%, вероятность развития вазоспазма по модифицированной шкале Фишера 4-й степени была у 30%, инфаркт мозга развился у 7% пациентов. По данным транскраниальной допплероскопии установлено развитие сосудистого спазма у 52% пациентов с достоверным превышением значения индекса Линдегаарда. При биохимическом исследовании ряда эндотелиаль-ных и воспалительных маркеров в крови у пациентов выявлены дисбаланс про- и антиоксидантной системы, увеличение содержания высокочувствительного С-реактивного белка,, а также повышение концентрации фактора роста эндотелия сосудов A при сохранении нормального уровня стабильных продуктов обмена монооксида азота, что свидетельствует об изменении функциональных свойств эндотелия и запуске механизма активации ангиогенеза при разрыве артериальных аневризм.

Ключевые слова: внутричерепное кровоизлияние, артериальная аневризма, сосудистый спазм, дисфункция эндотелия, биохимические нарушения. Медицинские новости. — 2020. — №1. — С. 26-29.

Summary. The article presents the results of evaluation of clinical condition, severity of vascular spasm and data of biochemical studies in 27 patients in the acute period of intracranial hemorrhage on 8.9±2.9 days after rupture of arterial aneurysm. In the examined group it was shown that the severity of the condition after hemorrhage on the Hunt-Hess scale of the 2nd degree was determined in 70% of patients, the 3rd - in 22%, the probability of developing vasospasm on the modified Fisher scale of the 4th degree was in 30%, brain infarction developed in 7% of patients. Transcranial doppleroscopy revealed the development of vascular spasm in 52% of patients wtth a significant excess of the Lindegaard index. In the biochemical study of a number of blood endothelial and inflammatory markers of patients revealed an imbalance of pro- and antioxidant system, increase of content C-reactive protein, as weli as increasing the concentration of growth factor of vascular endothelium A while maintaining the normal levels of stable metabolites of nitric oxide, which indicates the change in the functional properties of the endothelium and start the mechanism of activation of angiogenesis in arterial aneurysm rupture. Keywords: intracranial hemorrhage, arterial aneurysm, vascular spasm, endothelial dysfunction, biochemical disorders. Meditsinskie novosti. - 2020. - N1. - P. 26-29.

осудистый спазм (СС) является время существует много вопросов по

С основной причиной неблагоприятных последствий у пациентов с разрывами артериальных аневризм (АА) головного мозга. До недавнего времени доминировала точка зрения, что снижение притока крови при СС является основной причиной развития неврологического дефицита и даже инфаркта мозга у пациентов с разрывом АА [1]. Однако последующие исследования показали, что СС был диагностирован у 70% пациентов с суб-арахноидальным кровоизлиянием (сАк) нетравматического генеза, а у 30% из них выявлена клинически значимая ишемия головного мозга [2]. В то же время имеются подтверждения формирования очагов инфаркта мозга при отсутствии СС [3, 4]. Поэтому в настоящее

механизмам развития СС у пациентов с аневризмами и лечения этого состояния, необходимы исследования по оценке вклада воспалительных реакций и дисфункции эндотелия в патогенетическую структуру внутричерепного кровоизлияния (ВЧК) и СС.

Важнейшими методами оценки выраженности эндотелиальной дисфункции сосудов является определение содержания в крови вазоактивных веществ, а также исследование в крови факторов, повреждающих эндотелий (активные формы кислорода и азота, продукты пе-рекисного окисления липидов, маркеры воспалительной реакции) [5]. Ключевым регулятором ангиогенеза для эндотелио-цитов и высокоспецифическим митоге-ном является фактор роста эндотелия

сосудов (ФРЭС). Он блокирует апоптоз эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, индуцируетпротеиназы,усиливает проницаемость сосудов. Ингибирование активности ФРЭС запускает апоптоз эндотелиоцитов, что снижает образование новых сосудистых коллатералей, усугубляя церебральную ишемию [6, 7].

Среди множества медиаторов, вырабатываемых эндотелиальным слоем, основное значение имеет монооксид азота №), который обеспечивает вазодилататорный эффект [8]. Монооксид азота принимает активное участие в регуляции сосудистого тонуса и кровотока, уровня артериального давления, системной и региональной гемодинамики [9, 10], стимулирует синтез эндотелиального фактора роста и ангиогенез, но тормозит пролифе-

рацию и миграцию гладкомышечных клеток, препятствуя таким образом образованию неоинтимы и гипертрофии сосудов, уменьшает (в небольших концентрациях) или увеличивает (в больших концентрациях) апоптоз, подавляет синтез внеклеточного ма-трикса, поддерживая всем этим нормальную структуру сосудистой стенки [11, 12]. При отсутствии факторов риска развития атеросклероза молекулы N0 идут преимущественно на регуляцию сосудистого тонуса, увеличивая эн-дотелийзависимую вазодилатацию и предупреждая повышение артериального давления. Этот эффект N0 уравновешивает нейрогенную и миогенную вазоконстрикцию.

Однако при разрыве АА с развитием САК, СС и формированием очагов ишемии в условиях ацидоза происходит образование из монооксида азота повышенных количеств активных форм кислорода, в частности пероксинитрита, повреждающего клеточные мембраны, ДНК, блокирующее тканевое митохондриальное дыхание [13]. Наряду с этим при развитии СС снижается концентрация N0 в нейронах и гладкомышечных клетках церебральных артерий, что связано с падением внутриклеточной концентрации АТФ и Ькарнитина [14].

Известно, что нарушенная функция эндотелия приводит к накоплению цитотоксических и провоспалительных веществ в стенке артерии. Воспалительный процесс, характеризующийся активацией и пролиферацией эндоте-лиальных и гладкомышечных клеток, образованием цитокинов и факторов роста, способствует ускорению процесса атеротромботического ремо-делирования сосудов. Наличие и возникновение в головном мозге очагов деструкции в результате разрыва АА обусловливает появление маркеров воспаления в крови. Было показано, что информативность их выше при САК, где разрушение мозговой ткани отсутствует или выражено гораздо меньше, чем при инфаркте мозга и внутримозговых кровоизлияниях, когда присутствует некроз мозговой ткани [15]. Среди лабораторных признаков воспалительных процессов в сосудистой стенке большое значение придают С-реактивному белку (СРБ) [16, 17].

СРБ усугубляет эндотелиальную дисфункцию и повышает тромбогенный потенциал крови за счет торможения синтеза эндотелиального оксида азота, нарушения вазореактивности [18].

Цель исследования - оценить выраженность сосудистого спазма по клиническим шкалам и данным показателей допплеровского сканирования в сопоставлении с особенностями биохимических нарушений у пациентов в остром периоде аневризматического ВЧК.

Материалы и методы

Проведено обследование 27 пациентов в возрасте 49,6±13,7 года (9 мужчин и 18 женщин) с высокой вероятностью развития вазоспазма, госпитализированных на 4-14-е сутки после разрыва АА в нейрохирургические отделения РНПЦ неврологии и нейрохирургии в 2019 году. На момент поступления в стационар у 22 (81%) пациентов развилось САК, у 5 (19%) - разрыв АА привел к сочетанию САК с внутримозговым кровоизлиянием.

Для оценки тяжести состояния пациентов после САК применяли клиническую шкалу Ханта - Хесса; для оценки риска развития церебрального СС при первичной КТ головного мозга использовали модифицированную шкалу Фишера, согласно которой локализованные сгустки крови или диффузное кровоизлияние слоем более 1 мм являлись факторами, в высокой степени предрасполагающими к развитию СС.

Дуплексное сканирование магистральных артерий головы выполняли на ультразвуковом аппарате HD 11 XE (Philips). Оценивали пиковую систолическую скорость кровотока - Vps (см/с) в средней мозговой артерии (СМА) в сегменте М1 и экстракраниальном отделе внутренней сонной артерии (ВСА), вычисляли индекс Линдегаарда (ИЛ):

Индекс Линдегаарда = Vps в СМА / Vps в экстракраниальном отделе ВСА

Биохимические исследования включали определение показателей про- и антиоксидантной системы крови. Концентрацию продуктов, взаимодействующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-П), в плазме крови определяли по методу В.А. Костюка [19]. Активность

супероксиддисмутазы (СОД) в цельной крови определяли по реакции суперок-сидзависимого окисления кверцетина (флавоноид растительного происхождения), протекающей в щелочной среде [20]. Количественное определение концентрации нитратов и нитритов в плазме крови выполняли с помощью реакции Грисса фотометрическим методом [21]. Определение концентрации высокочувствительного СРБ (вчСРБ) проводили на биохимическом анализаторе AU 400 фирмы Olympus. Концентрацию ФРЭС-А в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа ELISA тест-наборами Fine Test производства Wuhan Fine Biotech Co., Ltd (Китай) на иммуноферментном анализаторе BioTek.

Нормальные показатели были получены у 26 практически здоровых лиц в возрасте 59,5±9 года (10 мужчин и 16 женщин).

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием программы STATISTICA 10.0. Сравнительный анализ количественных признаков в группах выполняли с использованием критерия Манна - Уитни (Mann - Whitney test, U-критерий) для данных с распределением, отличным от нормального. Статистически значимыми считали результаты при p<0,05.

Результаты и обсуждение

До нейрохирургического лечения были проанализированы клинические данные 27 пациентов с аневризма-тическим ВЧК, оперированные на 8,9±2,9 сутки после разрыва АА. По данным КТ-ангиографии максимальный размер аневризмы составил 6,5±2,2 мм у этих пациентов. У 10 (37%) человек выявлен разрыв аневризмы СМА, у 4 (15%) - ВСА, у 13 (48%) пациентов - разрыв аневризмы передней мозговой артерии - передней соединительной артерии.

По степени тяжести состояния согласно шкале Ханта - Хесса пациенты распределились следующим образом: у 70% пациентов выявлена 2-я степень тяжести, у 22% - 3-я, в группах по 4% пациентов - 1-я и 4-я степени тяжести. По данным СКТ АГ вероятность развития вазоспазма по модифицированной шкале Фишера была следующая: лишь 10% пациентов - 1-й степени, у 30% -2-й степени, у 30% - 3-й степени и еще

Таблица 1 Систолическая скорость кровотока по СМА, экстракраниальному отделу ВСА и ИЛ у пациентов в сравнении с данными здоровых лиц

Показатель Здоровые лица, п=20, Ме (25%-75%) Пациенты с ВЧК, п=50, Ме (25%-75%) Статистическая значимость различий

УрБ по СМА, см/с 96,5 (86,5-115) 138 (103-198) и=219, р=0,003

УрБ по ВСА, см/с 80,5 (68,5-91) 76 (68-84) и=414, р=0,269

ИЛ 1,20 (1,11-1,30) 1,7 (1,2-2,7) и=195, р=0,001

Таблица 2 Показатели про- и антиоксидантной системы, содержание стабильных продуктов обмена NO, вчСРБ и VEGF-A в крови у пациентов

Показатель Здоровые лица, Ме (25%-75%) Пациенты с ВЧК, Ме (25%-75%) Статистическая значимость различий

ТБК-П, мкмоль/л 1,7 (1,5-2,1) 2,5 (1,9-3,2) и=121, р=0,0004

СОД, Е/мл 105,3 (88,1-123) 89,9 (66,3-112,5) и=199, р=0,050

вчСРБ, мг/л 1,1 (0,5-2,1) 17,5 (12,7-35,9) и=63, р<0,0001

Нитраты и нитриты, мкмоль/л 25,0 (19,5-26,0) 20,0 (17,8-25,5) и=157, р=0,403

ФРЭС-А, пг/мл 53,7 (37,3-66,3) 102,4 (31,3-364,4) и=56, р=0,05

у 30% - 4-й степени. У 7% пациентов на фоне ангиоспазма вследствие разрыва аневризмы развился инфаркт мозга.

По клиническим данным, вероятность развития вазоспазма 4-й степени определялась у 30% пациентов, а инфаркт мозга развился у 7% пациентов.

По данным дуплексного сканирования магистральных артерий головы, у 52% пациентов выявлено повышение Vps по СМА от 130 до 240 см/с, что указывало на развитие сосудистого спазма от легкой до выраженной степени. У остальных 48% пациентов Vps в сегменте М1 СМА была в пределах нормы.

Анализ скоростей кровотока проведен при суммировании показателей Vps в ВСА и СМА и ИЛ на обеих сторонах, так как при разрыве АА определялся диффузный СС с вовлечением сосудов обоих полушарий, где обнаружена аневризма и на интактной стороне. Установлено статистически значимое повышение Vps в сегменте М1 СМА (и=219, р=0,003) и значения ИЛ (и=195, р=0,001) у пациентов с ВЧК относительно данных здоровых лиц (табл. 1).

Следовательно, на момент госпитализации у пациентов на 8,9±2,9 сутки после разрыва АА и развития ВЧК установлено достоверное превышение Vps по СМА и значения ИЛ, что подтверждает наличие у них вазоспазма при выполнении транскраниальной допплерографии.

При биохимическом исследовании крови у пациентов выявлен дисбаланс про- и антиоксидантной системы с возрастанием концентрации ТБК-П (и=121, р=0,0004) на фоне снижения активности СОД (и=199, р=0,050) в крови (табл. 2).

Выявленная активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) может усиливать формирование нейрогенного воспаления, связанного с активацией глиальных клеток, в частности астроци-тов и микроглии в местах повреждения в области разрыва АА и развития ВЧК. Нарастающая воспалительная реакция у пациентов с ВЧК характеризовалась увеличением концентрации вчСРБ почти в 16 раз (и=63, р<0,0001) по сравнению со здоровыми лицами. Высокий уровень вчСРБ в сыворотке крови можно рассматривать как маркер воспалительного процесса в сосудистой стенке, который начинает синтезироваться в ответ на повреждение нервной ткани при ВЧК и одновременно может принимать активное участие в иммунной защите головного мозга (способствует фагоцитозу; увеличивает подвижность лейкоцитов; усиливает функциональную активность Т-лимфоцитов; связывается с фосфоли-пидами поврежденных тканей).

У пациентов установлено возрастание сывороточной концентрации ФРЭС-А (и=56, р=0,05) при относительном сохранении нормальной концентрации стабильных продуктов обмена монооксида азота относительно здоровых лиц. Нарастание в сыворотке крови

пациентов ВЧК уровня ФРЭС-А, являющегося стимулирующим фактором восстановления эндотелиальной выстилки сосудистого русла, подтверждает активацию ангиогенеза. В результате становится возможным поддержание выработки достаточного количества эндотелиального N0, играющего ключевую роль в эндотелиальной регуляции вазодилататорных реакций.

Механизмы развития и разрыва мешотчатых аневризм остаются достаточно спорными. Известен ряд доказательств, указывающих на роль как воспалительных процессов, так и аномального ангиогенеза, которые могут быть связаны с ростом АА [22, 23]. Молекулы факторов роста, в том числе ФРЭС, связываются на поверхности эндотелиальных клеток, составляющих внутреннюю оболочку сосудов, со специальными белковыми структурами - рецепторами, после чего инициируется каскад биохимических событий: клетки эндотелия начинают интенсивно делиться и запускают синтез ферментов - металлопроте-иназ, которые расщепляют обволакивающий эндотелий внеклеточный матрикс и оболочку сосудов. Через образовавшиеся отверстия эндоте-лиальные клетки выходят наружу и мигрируют. При недостатке кислорода выработка ФРЭС и других факторов роста усиливается [24].

Полученные нами результаты согласуются с данными, полученными в работе [25], где показано, что концентрации фактора Виллебранда (маркер гибели эндотелиальных клеток), метал-лопротеиназы-9 и ФРЭС в сыворотке крови не были повышены у пациентов с аневризматическим САК и в отдельной когорте пациентов с ишемическим инсультом. Повышение концентраций фактора Виллебранда, металлопротеи-назы-9 и ФРЭС наблюдали у пациентов с наличием церебрального вазоспазма после САК. Авторы предполагают, что эти метаболиты могут играть определенную роль в патогенезе церебрального вазоспазма при аневризматиче-ских САК.

В работе [26] авторы определяли концентрации медиаторов воспаления в плазме и спинномозговой жидкости (СМЖ) у пациентов после аневриз-матического САК с определением их

связи с клиническим исходом САК и отсроченным ишемическим неврологическим дефицитом. Они определяли широкий спектр цитокитов и хемоки-нов: интерлейкины (^)-1а, 11-1 в, 11-4, 11=6, И=8, 11=10, 11=15, 11=17, 11=18, МСР-1, ФРЭС и фактора некроза опухоли а у пациентов на 1-3-й, 5-й, 7-й и 9-й дни. Было показано, что уровни всех исследованных цитокинов, за исключением 11=1 а, в СМЖ были значительно выше при САК по сравнению с контролем в первые семь дней после разрыва АА. И, наоборот, 11=17 демонстрировал снижение. Уровни 11=6 и И=8 в плазме крови были выше, а 11=1 а ниже, чем в контроле в большинстве временных точек. Все провоспалительные медиаторы демонстрировали стойкое повышение уровня в СМЖ по сравнению с плазмой, за исключением 11=1 а и 1Ь18, которые следовали противоположной тенденции. Авторами установлено, что воспалительная реакция после САК достигала пика на 5-7-й день после разрыва АА и оставалась в значительной степени компартмен-тированной в ЦНС.

Таким образом, у пациентов в остром периоде аневризматического ВЧК на 8,9±2,9 сутки после разрыва АА, где у 52% пациентов имеются ультразвуковые признаки СС, установлена эндотели-альная дисфункция, характеризующаяся дисбалансом про- и антиоксидантной системы, увеличением содержания вчСРБ, а также усилением выработки ФРЭС-А при компенсаторном сохранении нормального уровня стабильных продуктов обмена монооксида азота, что приводит к изменению функциональных свойств эндотелия и запускает механизм активации ангиогенеза.

Выводы:

1. Установлены особенности клинического состояния пациентов в остром периоде аневризматического ВЧК

на 8,9±2,9 сутки после разрыва АА: тяжесть состояния по шкале Ханта -Хесса 2-й степени была у 70% пациентов, 3-й - у 22%, вероятность развития вазоспазма по модифицированной шкале Фишера 4-й степени определялась у 30% пациентов, инфаркт мозга развился у 7% пациентов.

2. По данным ТКДГ при оценке Vps по сегменту М1 СМА у пациентов установлено развитие СС у 52% пациентов; у 48% пациентов Vps в М1-сегменте СМА была в пределах нормы. В группе пациентов на 8,9±2,9 сутки после разрыва АА установлено достоверное превышение Vps по СМА (и=219, р=0,003) и значения ИЛ (и=195, р=0,001) относительно здоровых лиц.

3. При биохимическом исследовании у пациентов установлен дисбаланс про- и антиоксидантной системы с возрастанием концентрации ТБК-П (и=121, р=0,0004) на фоне снижения активности СОД (и=199, р=0,05), увеличение концентрации вчСРБ (и=63, р<0,0001) по сравнению со здоровыми лицами. Метаболические нарушения развивались наряду с дисфункцией эндотелия, что проявлялось в возрастании концентрации ФРЭС-А (и=56, р=0,05) при сохранении уровня стабильных продуктов монооксида азота, характеризующих функциональное состояние эндотелия и активацию ангиогенеза при разрыве АА.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Крылов В.В., Гусев С.А., Гусев А.С. // Нейрохирургия. - 2000. - №3. - С.4-13.

2. Kassell N.I1, Sakasi T, Colohan A.RT, et al. // Stroke. - 1985. - Vol.16, N4. - P.562-572.

3. Vergouwen M.D., Vermeulen M., Coert B.A., et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2008. - Vol.28. -P.1761-1770.

4. Bosche B., Graf R., Ernestus R.I., et al. // Ann. Neurol. - 2010. - Vol.67, N5. - P.607-617.

5. Starke R.M., Chalouhi N., Ali M.S., et al. // Curr. Neurovasc. Res. - 2013. - Vol.10. - P.247-255.

6. Frosen J., Tulamo R., Paetau A., et al. // Acta Neuropathol. - 2012. - Vol.123, N6. - P.773-786.

7. Фатеева В.В., Воробьева О.В. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2017. - №4. - С.107-111.

8. Зозуля Ю.А., Сенько Л.Н., Цимейко О.А., Мороз В.В. // Укр. нейрохирур. журнал. - 2003. -№3. - С.4-12.

9. Farad FM., Heistad K.K. // Physiol. Rev. - 1998. -Vol.78, N1. - P.53-97.

10. Власов Т.Д. и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2002. - №6. - С.66-72.

11. Cooke J.P., Losordo D.W. // Circulation. - 2002. -Vol.105. - P.2133-2135.

12. Vermeersch P., Nong Z., Stabile E. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2001. -Vol.21. - P.1604-1615.

13. Hahn B.H., Vellimana A.K., Zhou M.L., et al. // Neurosurgery. - 2012. - Vol.70, N1. - P.178-186.

14. Крылов В.В., Калинкин А.А., Петриков С.С. // Неврологический журнал. -2014. - №5. - С.4-11.

15. Семак А.Е., Борисов А.В., Карнацевич Ю.С., Жегалик А.В.. Амельченко А.А. // Медицинские новости. - 2003. - №5. - С.11-15.

16. Bermudez E.A., Rifai N., Buring J., et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2002. - Vol.22. -P.1668-1673.

17. Dow C.A., Templeton D.L., Lincenberg G.M., Greiner J.J., Stauffer B.L., DeSouza C.A. // Life Sci. -2016. - Vol.15, N159. - P.66-70. - doi: 10.1016/j. lfs.2015.12.030

18. Devaraj S., Singh U., Jialal I. // Clin. Chem. -2009. - Vol.55, N2. - P.229-238.

19. Костюк В.А., Потапович А.И. // Вопр. мед. химии. - 1987. - №3. - С.115-118.

20. Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалева Ж.В. // Вопр. мед. химии. - 1990. - Т.36, №2. - С.88-91.

21. Веремей И.С., Солодков А.П. Восстановление NO2 в NO3 цинковой пылью в присутствии аммиачного комплекса сульфата меди: Сб. научных трудов. - Витебск, 1999. - С.274-277.

22. Chalouhi N., Ali M.S., Jabbour P.M., et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2012. - Vol.32(9). -P.1659-1676.

23. Frijns C.J. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. -2006. - Vol.77, N7. - P.863-867.

24. Benderro G.F., LaManna J.C. // Brain Res. -2011. - Vol.1389. - P.50-60.

25. McGirt M.J., Lynch J.R., Blessing R., Warner D.S., Friedman A.H., Laskowitz DT // Neurosurgery. -2002. - Vol.51, N5. - P.1128-1134.

26. Al-Tamimi YZ., Bhargava D., Orsi N.M., et al. // Cytokine. - 2019. - Vol.123. - P.1547-1578. - doi: 10.1016/j.cyto.2019.154778

Поступила 16.10.2019 г.

№х Международные Обзоры:

клиническая практика и здоровье

МЕЖДУНАРОДНЫЙ МУЛЬТИМЕДИЙНЫЙ ЭЛЕКТРОННЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ИНФОРМАЦИОННО-АНАЛИТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

Ресурсы сайта www.mednovosti.by

www.obzory.mednovosti.by

Электронный журнал предназначен для врачей и руководителей здравоохранения; просматривается в режиме листания страниц; позволяет публиковать полноцветные статьи со звуковым сопровождением (музыка, вступительное слово автора, руководителя центра), с иллюстрациями, с эффектом слайд-шоу, видеороликами, анимацией. Подписка бесплатная насайте www.mednovosti.by

г. Минск, ул Короля, д.51, офис 22 (7 этаж). Тел./факс: (017) 374-07-02