CC BY
10
УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ СПбГМУ им. акад. И. П. ПАВЛОВА The Scientific Notes of Pavlov University
journal homepage: www.sci-notes.ru
Оригинальные работы / Original papers
О CC ® Коллектив авторов, 2019 УДК 612.119-089.843-053.2:612.313 DOI: 10.24884/1607-4181-2019-26-4-29-33
Н. А. Корень*, Т. Б. Ткаченко, Л. Г. Владимирова, Ш. Р. Абдуллаева, Е. В. Семенова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия
ОСОБЕННОСТИ БАЗОВЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ РОТОВОЙ ЖИДКОСТИ У ДЕТЕЙ, ПЕРЕНЕСШИХ ТРАНСПЛАНТАЦИЮ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ КЛЕТОК (пилотное исследование)
Поступила в редакцию 16.08.19 г.; принята к печати 25.12.19 г.
Резюме
Введение. Лечение пациентов с рефрактерными формами острого лимфобластного лейкоза вызывает целый ряд осложнений со стороны органов и тканей полости рта. Это могут быть как ранние осложнения — цитотоксические реакции с развитием мукозита полости рта, так и поздние, приводящие к нарушению минерализации твердых тканей зубов и к недоразвитию зубов. Ротовая жидкость играет важную роль при поддержании гомеостаза полости рта. Одна из наиболее важных функций, которую она выполняет, — это поддержание физиологического равновесия процессов ре- и деминерализации эмали зубов. Поскольку в детском возрасте процессы деминерализации начинаются при более высоких значениях рН, чем у взрослых, то при снижении водородного показателя ниже 6,4 процессы деминерализации начинают преобладать над реминерализацией, и растворимость кристаллов гидроксилаппатита, составляющих эмаль, повышается.
Цель исследования — оценить базовые показатели ротовой жидкости и индексы гигиены полости рта у данной группы пациентов.
Методы и материалы. При осмотре полости рта определяли интенсивность кариеса и индексы гигиены. Для исследования производили сбор ротовой жидкости с последующим определением ее вязкости и pH.
Результаты. У этих пациентов выявлен более низкий уровень водородного показателя ротовой жидкости и более низкий уровень гигиены ротовой полости по сравнению со здоровыми детьми. Кроме того, в ходе исследования было обнаружено, что есть прямая зависимость между значениями рН ротовой жидкости и временем, прошедшим с момента трансплантации гемопоэтических клеток.
Выводы. Обнаруженные изменения являются факторами, предрасполагающими к увеличению интенсивности кариеса, и требуют ранних профилактических мероприятий.
Ключевые слова: ротовая жидкость, водородный показатель, вязкость ротовой жидкости, гемобластозы
Для цитирования: Корень Н. А., Ткаченко Т. Б., Владимирова Л. Г., Абдуллаева Ш. Р., Семенова Е. В. Особенности базовых показателей ротовой жидкости у детей, перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток (пилотное исследование). Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. 2019;26(4):29-33. DOI: 10.24884/1607-4181-2019-26-4-29-33.
* Автор для связи: Надежда Александровна Корень, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России, 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8. E-mail: ona.dent@rambler.ru.
ВВЕДЕНИЕ
Лейкоз является злокачественным заболеванием клеток крови, характеризующимся нерегулируемой пролиферацией лейкоцитов в костном мозге, периферической крови и в экстрамедуллярных участках [1]. В структуре онкологической заболеваемости в России гематологические злокачественные новообразования занимают 6-е место (4,8 %). В возрастной группе пациентов от 0 до 29 лет среди злокачественных новообразований доминирует смертность от опухолей лимфатической и кроветворной системы (29,3 %) [2].
Следует обратить внимание, что составляющие структуры детской онкологической заболеваемости представлены чаще всего 7 — 8 нозологиями, лидирующими среди которых остаются заболевания лимфатической системы и тканей, продуцирующих клетки крови. Так, исходя из данных И. В. Бондарь (2002) [3], в структуре онкологической заболеваемости детей РФ 1-е место принадлежит гемобластозам (52,8 %), далее следуют новообразования центральной нервной системы (13,2 %), почек (7,6 %), скелета (5,8 %) и мягких
Корень Н. А. и др. / Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова Т. XXVI№ 4 (2019) С. 29-33
тканей (4,1 %). Высокую частоту встречаемости среди опухолей крови имеют острый лимфолей-коз (36,2 %), лимфо- и ретикулосаркомы (24,7 %), лимфогранулематоз (16,4 %) и другие острые лейкозы (16,4 %). Причем девочки болеют реже, чем мальчики.
В Российской Федерации среди злокачественных опухолей кроветворной системы и лимфо-идной ткани на долю лейкозов в младшем возрасте приходится 38 — 40 %. Частота встречаемости острого лимфобластного лейкоза у детского населения составляет 4:100 000 с соотношением 1:1,3 для девочек и мальчиков [4].
На сегодняшний день при применении программной химиотерапии 5-летняя безрецидивная выживаемость колеблется в пределах 77 — 92 %. Особую проблему составляет лечение пациентов из группы высокого риска, которым в настоящее время удается достичь полной клинико-гематологической ремиссии в 50 % случаев только при трансплантации ге-мопоэтических клеток в сочетании с применением химиотерапевтических препаратов [5].
Лечение пациентов, страдающих острыми лейкозами, подразумевает использование высоких доз Метотрексата, Цитарабина, Аспарагиназы, Имито-ниба, Циклофосфамида и др. [6]. В более сложных случаях используются современные программы химиотерапии, включающие в себя нуклеозидные аналоги, такие как Флударабин и Неларабин, с последующим применением трансплантации гемопо-этических клеток у пациентов с рефрактерными формами острого лимфобластного лейкоза [7].
Поскольку цитостатическая терапия вызывает целый ряд осложнений со стороны органов и тканей полости рта, то интерес детских стоматологов к проблеме лечения и реабилитации пациентов, страдающих острым лимфобластным лейкозом, оправдан. Дети, проходящие лечение по поводу лимфобластного лейкоза, нуждаются в наблюдении у стоматолога, прежде всего потому, что препараты, которые они получают, могут вызвать различные цитотокси-ческие реакции с развитием мукозита полости рта.
Применение высоких доз цитостатических препаратов приводит не только к повреждениям слизистой оболочки полости рта, на что указывают многие исследователи [8—10], но и к нарушению минерализации твердых тканей зубов, и к недоразвитию зубов [10].
Достаточно широко изучены система различных факторов местного неспецифического иммунитета полости рта при лейкозах и патогенетический механизм развития мукозита [11 — 17].
Нарушения состава и свойств ротовой жидкости являются фактором развития различных заболеваний зубов и пародонта у детей, страдающих данной патологией [15]. По данным И. В. Постновой (2003), у больных с острым лимфобластным лейкозом наблюдается достоверное увеличение индекса интенсивности кариеса зубов (КПУ). Также и
гигиенический индекс по Федорову — Володкиной у этих пациентов становится больше почти в 2 раза по сравнению с нормой. Таким образом, у детей с острым лимфобластным лейкозом значительно снижен уровень гигиены полости рта, что также ведет к увеличению интенсивности кариеса зубов.
Ротовая жидкость играет важную роль при поддержании гомеостаза полости рта. Одна из наиболее важных функций, которую она выполняет, — это поддержание физиологического равновесия процессов ре- и деминерализации эмали зубов. Правильная реализация этой функции особенно актуальна в детском возрасте в период созревания эмали, т. е. сразу после прорезывания зубов. В детском возрасте процессы деминерализации начинаются при более высоких значениях рН, чем у взрослых [18]. При снижении рН ниже 6,4 процессы деминерализации начинают преобладать над реми-нерализацией, и растворимость кристаллов гидрок-силапатита, составляющих эмаль, повышается [19].
В изученной литературе [6 — 9] большинство исследований касаются детей, находящихся в острой стадии заболевания и проходящих полихимиотерапию. Поскольку данных о стоматологическом статусе детей, страдающих лейкозами и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), не так много, то исследование этой группы пациентов представляется актуальным.
Особенностью этой категории больных является наличие острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [20]. У данных пациентов не наблюдается симптомов проявления лейкоза в полости рта, таких как гиперпластический гингивит и язвенно-некротический стоматит. Это связано с тем, что данные пациенты находятся в состоянии ремиссии после ТГСК. У них нет проявления основного заболевания, но есть все проявления активации иммунной системы трансплантата против нормальных клеток пациента, а также против лейкозных клеток (так называемое действие «трансплантат против лейкоза»).
Цель исследования — оценить базовые показатели ротовой жидкости и индексы гигиены полости рта у данной группы пациентов.
МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ
Пациенты были разделены на две группы. Группу 1 составили 15 детей в возрасте от 4 до 16 лет, страдающих гемобластозами и перенесших трансплантацию костного мозга. Соотношение мальчиков и девочек — 7/8. В группу 2 вошли 9 практически здоровых детей в возрасте от 4 до 14 лет, из них 4 девочки и 5 мальчиков. В связи с малой выборкой пациентов в пилотном исследовании, разбивку по возрастным подгруппам не проводили.
Для обследования больных были использованы общепринятые клинические методы: сбор анамнеза, объективное стоматологическое обследование с определением КПУ и КПУ+кп
Таблица 1
Значения водородного показателя и вязкости ротовой жидкости в обследуемых группах
Показатель Группа 1 Группа 2
девочки мальчики девочки мальчики
РН (6,70±0,14) (6,93±0,33) (7,22±0,22) (7,12±0,09)
Вязкость (1,55±0,15) (1,47±0,17) (1,34±0,10) (1,29±0,05)
Уровень p >0,05 >0,05
Таблица 2
Значения показателя КПУ и индекса гигиены Грина - Вермильона в обследуемых группах
Показатель Группа 1 Группа 2
девочки мальчики девочки мальчики
КПУ (КПУ + кп) (4,5±0,81) (3,29±0,65) (2,75±1,59) (3,60±1,15)
Индекс гигиены OHI-S (1,2±0,25) (1,66±0,21) (0,7±0,17) (0,78±0,12)
Уровень p >0,05 >0,05
и комбинированного индекса гигиены OHI-S Green — Vermillion.
Вязкость ротовой жидкости определяли по методике Т. Л. Рединовой (1989) с использованием микропипетки объемом 2 мл. Смешанную слюну собирали утром, до приема пищи и чистки зубов, в стерильные пластмассовые градуированные пробирки непосредственно перед исследованием. Предварительно пипетка откалибровывалась на дистиллированной воде с учетом истекшей воды за 5 с, установленных секундомером. Установив микропипетку в вертикальном положении, производили забор в нее 1 мл слюны с последующим измерением истекшей за аналогичный период времени слюны. Вязкость ротовой жидкости определяли в относительных единицах по формуле: Вс = = Vв•Вв/Vс, где Vh — объем истекшей воды (мл); V — объем истекшей слюны (мл); Вс — вязкость слюны (в сантипаузах , сП); Вв — вязкость воды (сП). Измерение вязкости слюны нами проводилось несколько раз для каждого образца с вычислением средних величин. Лабораторные исследования производили не позднее 60 мин после сбора материала.
Показатель рН ротовой жидкости определяли потенциометрическим методом трижды для каждой пробы, вычисляя среднее значение. Использовали иономер лабораторный И-160МП, электрод хлорсеребряный ЭВЛ-1М3.1полумикро (ГЗИП). Измерение активности концентрации ионов Н + осуществляли с помощью измерительного преобразователя и набора электродов.
Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием параметрического анализа. Статистический анализ проводили с использованием программы «Statistica 13.3».
При сравнении средних величин в нормально распределенных совокупностях количественных данных рассчитывали t-критерий Стьюдента.
Полученные значения t-критерия Стьюдента оценивали путем сравнения с критическими значениями. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенный сравнительный анализ pH и вязкости ротовой жидкости не выявил достоверных различий между мальчиками и девочками в группах обследования. Полученные результаты измерений рН и вязкости ротовой жидкости приведены в табл. 1.
Результаты значений индекса гигиены Грина — Вермильона и КПУ в обследуемых группах приведены в табл. 2.
Средние значения рН и вязкости ротовой жидкости, КПУ и индекса гигиены Грина — Вермильона по группам сведены в табл. 3.
Таким образом, в пилотном исследовании не удалось выявить статистически значимых различий параметров вязкости ротовой жидкости и КПУ в обеих группах пациентов. Все значения соответствовали средневозрастной норме.
При определении комбинированного индекса гигиены OHI-S (Green — Vermillion) обнаружили, что, несмотря на то, что в обеих группах показатели индекса находятся в пределах удовлетворительной гигиены (0,7—1,6 балла), различия между
ТаблицаЗ
Средние значения базовых показателей ротовой жидкости в группах обследования
Показатель Группа 1 Группа2
РН (6,70±0,12) (7,17±0,10)
Вязкость (1,54±0,10)* (1,31±0,05)*
КПУ (КПУ + кп) (4,07±0,58)* (3,22±0,84)*
Индекс гигиены OHI-S (1,41±0,16) (0,81±0,13)
— различия статистически не значимы (р>0,05).
:
Корень Н. А. и др. / Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова Т. XXVI№ 4 (2019) С. 29-33
До 100 дней 100 дней 150 дней
Период после ТГСК
180 дней
Более 1080 дней
Тенденция изменений значений рН ротовой жидкости после трансплантации костного мозга у пациентов 1-й группы
группами статистически значимы ^-критерий Стьюдента равен 2,91; р = 0,00836).
При анализе результатов рН-метрии ротовой жидкости было установлено, что у детей, перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток по поводу лимфобластного лейкоза, показатель значимо ниже, чем у их практически здоровых сверстников. Различия уровня этого признака в сравниваемых группах статистически значимы ^-критерий Стьюдента равен 3,01; р = 0,006685). Кроме того, в ходе исследования было обнаружено, что есть прямая зависимость между значениями рН ротовой жидкости и временем, прошедшим с момента трансплантации гемопоэтических клеток (рисунок).
Таким образом, у детей, перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток, водородный показатель ротовой жидкости, по нашим исследованиям, изначально ниже, чем у здоровых. Его уровень нормализуется не раньше 140-го дня после операции. Скорее всего, это связано не с самой трансплантацией, а с назначением тех препаратов, которые вынуждена принимать данная группа пациентов, и с особенностями протекания РТПХ. Лечение лейкозов тяжело переносится детьми, имеет побочные эффекты, выражающиеся в развитии гингивита, ксеростомии, кариеса.
Оценивая распространенность и интенсивность кариеса в наших группах, мы не увидели, что кари-есогенная ситуация у детей, страдающих лейкозами, хуже, чем у здоровых детей, что противоречит литературным данным. При этом нами было установлено достоверно значимое снижение уровня водородного показателя ротовой жидкости у детей, болеющих гемобластозами, по сравнению с группой здоровых пациентов той же возрастной группы. По литературным данным [18], рН = 6,2 Ед. — это критическое значение водородного показателя, при котором структурные свойства слюны нарушаются. При сдвиге рН ротовой жидкости
в кислую сторону повышается активность проте-иназ, в том числе бактериального происхождения. Это способствует развитию деминерализации зубов и поражению пародонта.
На наш взгляд, отсутствие в группе наблюдения высокой интенсивности поражения твердых тканей зубов, несмотря на низкую рН ротовой жидкости, связано с тем, что все пациенты были отсанированы стоматологом перед операцией ТГСК, а также с тем, что большинство детей, входящих в группу 1, были обследованы нами в ранние сроки после трансплантации. Согласно Приказу Минздрава России от 20 декабря 2012 г. № 1279н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи после трансплантации алло-генного костного мозга (обследование и коррекция лечения)» (зарегистрировано в Минюсте России 25 февраля 2013 г. № 27306), стоматологическая помощь не предусмотрена, а на этапе обследования предполагается осмотр полости рта 1 раз в 201 день. Тем не менее нельзя проигнорировать полученные нами данные, как свидетельство потенциальной опасности развития основных стоматологических заболеваний у этой категории пациентов, что требует, на наш взгляд, пересмотра сроков диспансерного наблюдения у стоматолога детей с этой группой заболеваний.
ВЫВОДЫ
1. Кариесогенная ситуация у детей, страдающих лейкозом и перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток, в ранний период после вмешательства существенно не отличается от их здоровых сверстников.
2. Лечение основного заболевания (гемо-бластоза) создает предпосылки для развития основных заболеваний полости рта. Учитывая возраст пациентов, необходимо проведение регулярных индивидуальных профилактических мероприятий, направленных на улучшение
гигиены полости рта и понижение кислотора-створимости эмали зубов.
3. На наш взгляд, важно установить регламент наблюдения и проведения профилактических стоматологических мероприятий для детей, перенесших ТГСК по поводу лейкоза, начиная с первых недель после трансплантации и на весь реабилитационный период с учетом неблагоприятных условий для созревания эмали прорезавшихся зубов.
Конфликт интересов
Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов.
Соответствие нормам этики
Авторы подтверждают, что соблюдены права людей, принимавших участие в исследовании, включая получение информированного согласия в тех случаях, когда оно необходимо, и правила обращения с животными в случаях их использования в работе. Подробная информация содержится в Правилах для авторов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Каприна А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2016 году: (заболеваемость и смертность). - М.: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2018. - 250 с.
2. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2008 году: (заболеваемость и смертность). - М.: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2010. - 255 с.
3. Бондарь И. В. Злокачественные новообразования у детей: заболеваемость, смертность, продолжительность жизни // Рос. онкол. журн. - 2002. - № 1. - С. 43-44.
4. Детская онкология / М. Д. Алиев, В. Г. Поляков, Г. Л. Менткевич, С. Л. Маякова. - М.: РОНЦ, 2012. - 684 с.
5. Семенова Е. В. Трансплантация костного мозга у детей с острым лимфобластным лейкозом // Клин. онко-гематология. - 2010. - Т. 3, № 6. - С. 404-405.
6. Зуховицкая Е. В., Фиязь А. Т. Терапия при остром лимфобластном лейкозе // Журн. Гродн. гос. мед. ун-та. -2015. - № 4. - С. 97-102.
7. Лечение рефрактерных форм острого лимфобласт-ного лейкоза у детей и подростков: реиндукция ремиссии с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток / Е. В. Семёнова, Н. В. Станчева, С. Н. Бондаренко, В. Н. Вавилов и др. // Клин. онкогема-тология. - 2013. - Т. 6, № 1. - С. 53-58.
8. Борис С. П. Оральный мукозит у детей при лечении острого лимфобластного лейкоза методом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Мед. журн. -
2013. - № 3. - С. 55.
9. Clinical effectiveness of palifermin in prevention and treatment of oral mucositis in children with acute lymphoblastic leukaemia: a case-control study / D. Lauritano, M. Petru-zzi, D. Di Stasio, A. Lucchese // International Journal of Oral Science. - 2014. - Vol. 6, № 1. - Р. 27-30.
10. Григорьянц А. П., Рабинович И. М., Чухловин А. Б. Стоматологические проблемы и инфекционные осложнения после трансплантации гемопоэтических клеток // Клеточ. трансплантология. - 2018. - Т. 7, № 2. - С. 10-19.
11. Ващенко И. Ю. Клинико-лабораторное обоснование коррекции нарушений гомеостаза ротовой полости у детей с острым лимфобластным лейкозом и лимфограну-ломатозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Полтава: УМСА, 2006. - 159 с.
12. Данилова Е. Ю., Шибанова Н. В., Фролова Е. В. и др. Цитокиновый профиль ротовой жидкости у больных гемобластозами // Мед. иммунология. - 2015. - Т. 17, № 5. - С. 236.
13. Александрова О. А., Житков М. Ю., Виничен-ко Ю. А. Биохимические показатели ротовой жидкости у детей с онкологическими заболеваниями на фоне полихимиотерапии // Рос. стоматология. - 2017. - Т. 10, № 4. - С. 8-11.
14. Свечникова М. В. Стоматологический статус пациентов с острыми лейкозами // Аспирант. вестн. Поволжья. - 2013. - № 5-6. - С. 164-166.
15. Постнова И. В. Диагностика острых лейкозов и неходжкинских лимфом по изменениям слизистой оболочки полости рта. - Тверь, 2003.
16. Busjan R. et al. Oral Health Status in Adult Patients with Newly Diagnosed Acute Leukemia // Clinical Oral Investigations. - 2018. - Vol. 22, № 1. - Р. 411-418.
17. Haverman T. M., Raber-Durlacher J. E., Rademacher W. M. et al. Oral complications in hematopoietic stem cell recipients: the role of inflammation // Mediators Inflamm. -
2014. - Vol. 2014. - Article ID 378281.
18. ШаковецН. В., Лихорад Е. В. Слюна: значение для органов и тканей в полости рта в норме и при патологии // Мед. журн. - 2013. - № 3. - С. 7-11.
19. Леонтьев В. К. Изменение структурных свойств слюны при изменении рН // Стоматология. - 1999. -Т. 78. - С. 22-24.
20. Румянцев А. Г., Масчан А. А., Балашов Д. Н. Федеральные клинические рекомендации по лечению хронической реакции «Трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей. Москва, 2015.
Сведения об авторах:
Корень Надежда Александровна, ассистент кафедры стоматологии детского возраста и ортодонтии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова (Санкт-Петербург, Россия), ORCID: 0000-0002-3862-9600; Ткаченко Татьяна Борисовна, доктор медицинских наук, профессор кафедры стоматологии детского возраста и ортодонтии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова (Санкт-Петербург, Россия), ORCID: 0000-0002-9157-3845; Владимирова Людмила Григорьевна, кандидат химических наук, научный сотрудник кафедры пропедевтики стоматологических заболеваний, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова (Санкт-Петербург, Россия), ORCID: 0000-0002-7213-9701; Абдулла-ева Шейда Раджабали кызы, студентка VI курса Лечебного факультета, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова (Санкт-Петербург, Россия), ORCID: 0000-0002-6601-2528; Семенова Елена Владимировна, доктор медицинских наук, профессор кафедры гематологии, трансфузиологии, трансплантологии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова (Санкт-Петербург, Россия), OR-СГО: 0000-0001-5077-9225.
