CC BY
14
УДК 616.132.2-002
Е.Н. ИВАНЦОВ, Н.Р. ХАСАНОВ
Казанский государственный медицинский университет, г. Казань
Особенности атеросклеротического поражения коронарных артерий у пациентов с ранним развитием острого коронарного синдрома среди носителей различных полиморфных вариантов генов ангиогенеза
Контактная информация:
Хасанов Нияз Рустемович — д.м.н., профессор, завкафедрой пропедевтики внутренних болезней им. проф. С.С. Зимницкого Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7-987-290-60-21, e-mail: [email protected]
Целью исследования было изучить атеросклеротические изменения анатомии коронарных артерий у пациентов с ранним развитием острого коронарного синдрома и различными генотипами гэ3825807 гена ADAMTS7 и гэ699947 гена VEGF-A. В исследование были включены 116 пациентов, среди которых 69 (59%) мужчин с развитием острого коронарного синдрома (ОКС) до 55 лет и 47 (41%) женщин с его развитием до 65 лет. У всех пациентов во время стационарного лечения по данным коронарографии выявлен по меньшей мере 1 стеноз > 40%. У включенных в исследование пациентов определялся генотип гэ3825807 гена ADAMTS7 и гэ699947 гена VEGF-A методом ПЦР. Распространенность СС генотипа гэ699947 гена VEGF-Aу пациентов со стенозом огибающей ветви левой коронарной артерии была меньше, чем у пациентов при отсутствии такого поражения (0,26 против 0,46, р = 0,03; ОШ = 0,419; 95% ДИ: 0,187-0,941). Распространенность ТТ генотипа гэ3825807 гена ADAMTS7 у пациентов с ранней манифестацией ОКС со стенозом задней базальной ветви и задней межжелудочковой ветви значимо больше (0,78 против 0,35, р = 0,027), чем у пациентов без стеноза ЗБВ и ЗМЖВ, (ОШ = 6,36; 95% ДИ: 1,27-32,59). Таким образом, при развитии острого коронарного синдрома у мужчин до 55 лет, у женщин — до 65 лет, носительство генотипа аллеля Агэ699947 гена VEGF-A ассоциировано с поражением огибающей ветви левой коронарной артерии, а носительство ТТ генотипа гэ3825807 гена ADAMTS7 с поражением задней межжелудочковой ветви и задней базальной ветви правой коронарной артерии.
Ключевые слова: гэ699947 VEGF-A, гэ3825807 ADAMTS7, ОКС, раннее развитие ОКС.
(Для цитирования: Иванцов Е.Н., Хасанов Н.Р. Особенности атеросклеротического поражения коронарных артерий у пациентов с ранним развитием острого коронарного синдрома среди носителей различных полиморфных вариантов генов ангиогенеза. Практическая медицина. 2021. Т. 19, № 6, С. 58-62) ЭО!: 10.32000/2072-1757-2021-6-58-62
E.N. IVANTSOV, N.R. KHASANOV
Kazan State Medical University, Kazan
Features of atherosclerotic lesion of coronary arteries in patients with early development of acute coronary syndrome among the carriers of various polymorphic angiogenesis genes
Contact details:
Khasanov N.R. — MD, Professor, Head of the Department of Propedeutics of Internal Diseases named after Prof. S.S. Zimnitsky Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-987-290-60-21, e-mail: [email protected].
The purpose was to examine atherosclerotic changes in the anatomy of coronary arteries in patients with early acute coronary syndrome among carriers of different genotypes: rs3825807 of the ADAMTS7 gene and rs699947 of the VEGF-A gene.The study included 116 patients, 69 (59%) men and 47 (41%) women with the first manifestation of acute coronary syndrome (ACS) before 55 years and 65 years respectively. Coronary angiography revealed at least one stenosis > 40% in all patients during in-house treatment. The genotype of rs3825807 ADAMTS7 gene and rs699947 VEGF-A gene was determined by PCR in all patients. The prevalence of CC genotype rs699947 VEGF-A gene in patients with left circumflex artery stenosis was less than in patients without such a lesion (0,26 versus 0,46, p = 0,03; OR = 0,419; 95% CI: 0,187-0,941). The prevalence of TTgenotype rs3825807 ADAMTS7 gene in patients with early manifestation of ACS with stenosis of the posterior basal branch and posterior interventricular branch of the right coronary artery was significantly higher (0,78 versus 0,35, p = 0,027) than in patients without these lesions (OR = 6,36; 95% CI: 1,27-32,59). Thus, with the development of acute coronary syndrome in men up to 55 years old, in women up to 65 years old, the carriage of the Aallele rs699947 VEGF-A gene is associated with lesions of left circumflex artery, and the carriage of TT genotype rs3825807 ADAMTS7 gene is associated with lesions of the posterior interventricular branch and the posterior basal branch of the right coronary artery.
Key words: rs699947 VEGF-A, rs3825807 ADAMTS7, ACS, early development of ACS.
(For citation: Ivantsov E.N., Khasanov N.R. Features of atherosclerotic lesion of coronary arteries in patients with early development of acute coronary syndrome among the carriers of various polymorphic angiogenesis genes. Practical medicine. 2021. Vol. 19, № 6, P. 58-62)
Наследственность в группе атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний давно находится под пристальным вниманием медицинского сообщества. Семейный анамнез ишемической болезни сердца (ИБС), в частности наличие инфаркта миокарда у родственников повышает сердечно-сосудистый риск [1, 2]. Возникновение ИБС до 55 лет у мужчин и до 65 лет у женщин считается преждевременным ее развитием. Фремингемское исследование показало повышение вдвое вероятности возникновения сердечно-сосудистого заболевания у человека при наличии у его родителей преждевременной ИБС независимо от традиционных клинических факторов риска [3].
Исследования по изучению носительства редких второстепенных аллелей или сильнодействующих мутаций в одном гене в ассоциации с ИБС предоставили ключевые материалы в понимании механизмов патогенеза ИБС, однако они не объясняют большей распространенности ИБС в определенной популяции. Для большинства людей унаследованный риск ИБС является результатом воздействия многих общих генетических факторов (частота минорных аллелей > 5%) небольшой величины эффекта, действующих в совокупности и наряду с факторами окружающей среды и образом жизни [4, 5].
Одной из наиболее частых клинических форм ИБС является острый коронарный синдром (ОКС), объединяющей инфаркт миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме, Им без подъема ST на ЭКГ и нестабильную стенокардию [6].
Гены ангиогенеза, в том числе ген ADAMTS7 и генVEGF-A, отмечены во многих исследованиях в ассоциации с ИБС, в частности с ИМ. Участие в ан-гиогенезе этих генов может обуславливать их роль в формировании определенного атеросклеротиче-ского поражения коронарных артерий (КА)[7, 8].
Следует отметить, что ИБС не всегда сопровождается атеросклерозом КА и ишемия миокарда может быть следствием эмболии или спазма КА. Тем не менее именно атеросклеротические процессы в стенках КА обычно приводят к развитию одной из форм ИБС [9], а стандартом выявления сужения просвета коронарных артерий является коронарная ангиография (КАГ) [10].
Целью исследования было изучить атеросклеротические изменения анатомии коронарных артерий у пациентов с ранним развитием острого коронарного синдрома среди носителей различных генотипов rs3825807 гена ADAMTS7 и rs699947 гена VEGF-A.
Материал и методы
В исследование были включены 116 пациентов, среди которых 69 (59%) мужчин с развитием ОКС до 55 лет и 47 (41%) женщин с развитием ОКС до 65 лет, находившихся на стационарном лечении в отделении кардиологии и установленным по данным КАГ, проведенной в текущую госпитализацию, стенозом любой из КА > 40%. Все участники исследования подписали информированное добровольное согласие. У включенных в исследование пациентов определялся генотип rs3825807 гена ADAMTS7 и rs699947 гена VEGF-A методом ПЦР. Для проведения ПЦР использовался амплификатор CFX96 (BioRad, USA) с возможностью проведения анализа флуоресценции «по конечной точке» и наборы реагентов для амплификации ДНК компании «Тест Ген».
Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро — Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова Смирнова (при числе исследуемых более 50). При нормальном распределении данные описывались в виде средней арифметической и стандартного отклонения (M ± SD) с указанием 95% доверительного интервала (Ди). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3). Сравнение двух групп по количественному показателю при нормальном распределении проводили с применением t-критерия Стьюдента. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна — Уитни. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Анализ многопольных таблиц сопряженности выполнялся с помощью критерия хи-квадрат Пирсона и точного критерия
Фишера (для малых групп). Различия считали достоверными при р < 0,05. Статистический анализ проводили при помощи StatTech версии 2.3.0.
Результаты исследования
Изучена локализация и распространенность ате-росклеротических стенозов КА. Проведен анализ тяжести поражения КА по шкалам Gensini и SYNTAX Score.
Распространенность различных генотипов rs699947 гена VEGF-A среди пациентов со стенозов ствола левой коронарной артерии (ЛКА), передней межжелудочковой ветви ПМЖВ ЛКА, диагональной ветви (ДВ) ПМЖВ, огибающей ветви (ОВ) ЛКА, вет-
ви тупого края (ВТК) ОВ, правой коронарной артерии (ПКА), задней базальной ветви (ЗБВ) и задней межжелудочковой ветви (ЗМЖВ) > 40% представлена в табл. 1.
Распространенность всех генотипов ^699947 гена VEGF-A значимо не различалась при различной локализации поражения КА, за исключением ОВ ЛКА. У пациентов с ранним развитием ОКС распространенность СС генотипа ^699947 гена VEGF-A среди пациентов со стенозом ОВ > 40%была ниже в 2,4 раза, по сравнению с пациентами с ранним развитием ОКС без стенозов ОВ, различия шансов были статистически значимыми (ОШ = 0,419; 95% ДИ: 0,187-0,941). Частота генотипов АС
Таблица 1. Распространенность различных генотипов rs699947 гена VEGF-Ay пациентов с ранней манифестацией ОКС при различной локализации стеноза КА > 40%
Table 1. Prevalence of various genotypes of rs699947 VEGF-A gene in patients with early manifestation of ACS under various localization of coronary artery stenosis > 40%
Поражение КА Частота генотипов rs699947 гена VEGFA
СС р АС р АА р
Стеноз ствола ЛКА (п = 11) без стеноза ствола ЛКА (п = 105) 0,09 0,21 0,53 0,64 0,40 0,2 0,27 0,39 0,45
Стеноз ПМЖВ (п = 83) без стеноза ПМЖВ (п = 33) 0,19 0,24 0,71 0,44 0,36 0,34 0,37 0,39 0,61
Стеноз ДВ (п = 27) без стеноза ДВ (п = 89) 0,15 0,22 0,43 0,41 0,42 0,94 0,44 0,36 0,59
Стеноз ОВ (п = 46) без стеноза ОВ (п = 70) 0,26 0,46 0,03 0,50 0,36 0,13 0,24 0,18 0,49
Стеноз ВТК (п = 32) без стеноза ВТК (п = 84) 0,16 0,22 0,95 0,47 0,40 0,46 0,38 0,38 0,46
Стеноз ПКА (п = 73) без стеноза ПКА (п = 43) 0,23 0,16 0,51 0,37 0,50 0,14 0,40 0,34 0,36
Стеноз ЗБВ и ЗМЖВ (п = 9) без стенозов ЗБВ и ЗМЖВ (п = 107) 0,11 0,21 0,3 0,33 0,43 0,73 0,56 0,36 0,68
Таблица 2. Распространенность различных генотипов rs3825807 гена ADAMTS7 у пациентов с ранней манифестацией ОКС при различной локализации поражений КА > 40%
Table 2. Prevalence of various genotypes of rs3825807 ADAMTS7 gene in patients with early manifestation of ACS under various localization of coronary artery stenosis > 40%
Локализация поражения КА Частота генотипов rs3825807 гена ADAMTS7
СС р СТ р ТТ р
Стеноз ствола ЛКА (п = 11) без стеноза ствола ЛКА (п = 105) 0.10 0,45 1 0,45 0,47 1 0,45) 0,38 0,75
Стеноз ПМЖВ (п = 83) без стеноза ПМЖВ (п = 33) 0,13 0,21 0,26 0,50 0,36 0,13 0,37 0,42 0,5
Стеноз ДВ (п = 27) без стеноза ДВ (п = 89) 0,22 0,13 0,36 0,30 0,51 0,06 0,48 0,36 0,26
Стеноз ОВ (п = 46) без стеноза ОВ (п = 70) 0,20 0,13 0,43 0,39 0,51 0,25 0,41 0,36 0,65
Стеноз ВТК (п = 32) без стеноза ВТК (п = 84) 0,16 0,05 1 0,34 0,51 0,13 0,50 0,34 0,13
Стеноз ПКА (п = 73) без стеноза ПКА (п = 43) 0,16 0,14 0,79 0,47 0,45 0,97 0,37 0,41 0,72
Стеноз ЗБВ и ЗМЖВ (п = 9) без стенозов ЗБВ и ЗМЖВ (п = 107) 0 0,17 0,35 0,22 0,48 0,18 0,78 0,35 0,03
и АА ^699947 гена VEGF-A у пациентов с наличием и отсутствием стенозов не различалась.
Распространенность различных генотипов ^3825807 гена ADAMTS7 у пациентов со стенозом ствола ЛКА, ПМЖВ ЛКА, ДВ ПМЖВ, ОВ ЛКА, ветви тупого края ВТК ОВ, ПКА, ЗБВ и ЗМЖВ > 40% представлена в табл. 2.
Распространенность всех генотипов ^3825807 гена ADAMTS7 значимо не различалась при различной локализации поражения КА > 40%, за исключением стенозов ЗБВ и ЗМЖВ. Частота встречаемости генотипа ТТ ^3825807 гена ADAMTS7 у пациентов с ранней манифестацией ОКС со стенозом ЗБВ и ЗМЖВ значимо выше (0,78 против 0,35, р = 0,027), чем у пациентов без стеноза ЗБВ и ЗМЖВ, отношение шансов были статистически значимым (ОШ = 6,36; 95% ДИ 1,27-32,59).
Тяжесть атеросклеротического поражения КА мы оценили с применением шкал Gensini (табл. 3) и SYNTAXScore (табл. 4) с подсчетом суммы баллов по ним.
Тяжесть атеросклероза КА, характеризуемая суммой баллов по шкале Gensini, не различалась у пациентов с ранней манифестацией ОКС среди носителей различных генотипов ^699947 гена VEGF-A и ^3825807 гена ADAMTS7 (табл. 3).
Тяжесть атеросклероза КА, характеризуемая суммой баллов по шкале SYNTAX Score не различалась у пациентов с ранней манифестацией ОКС среди носителей различных генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs3825807 гена ADAMTS7.
Выводы:
1. При возникновении острого коронарного синдрома у мужчин до 55 лет, у женщин — до 65 лет, носительство аллеля Ars699947 VEGF-A ассоциировано с атеросклеротическим поражением ОВ левой коронарной артерии, а носительство генотипа СС rs699947 гена VEGF-A почти на 60% снижает риск развития стеноза ОВ > 40%. Носительство генотипа ТТ rs3825807 ADAMTS7 ассоциировано с атеросклеротическим поражением задней межжелудочковой ветви и задней базальной ветви правой коронарной артерии;
2. Выраженность атеросклеротического поражения коронарныхартерий при оценке с применением шкал SYNTAX Score и Gensini, а также поражение ствола левой коронарной артерии, передней межжелудочковой артерии и ее диагональных ветвей, ветвей тупого края огибающей артерии, правой коронарной артерии не ассоциированы с генотипами rs3825807 ADAMTS7 и rs699947VEGF-A.
Таблица 3. Тяжесть атеросклероза КА, характеризуемая суммой баллов по шкале Gensini, у пациентов с ранней манифестацией ОКС среди носителей различных генотипов rs699947 гена VEGF-A и rs3825807 гена ADAMTS7
Table 3. Severity of coronary artery atherosclerosis, characterized by a sum of Gensini scale scores, in patients with early manifestation of ACS, among carriers of various genotypes of rs699947 VEGF-A gene and rs3825807 ADAMTS7 gene
Генетические факторы Сумма баллов по шкале Gensini, M ± SD (95% ДИ) Me [Q1-Q3] Р
Генотипы rs699947 гена VEGFA СС 32 ± 22 (26-39) РЬ23 = 0,802 Р2-1,3 = 0,818 РМ-3 = 0,859
АС 30 [16-44]
АА 31 [12-48]
Генотипы rs3825807 гена ADAMTS7 СС 28 [17-39] РЬ23= 0,644 Р2.'3 = 0,737 1,2-3 = 1
СТ 28 [18-53]
ТТ 29 [16-44]
Таблица 4. Тяжесть атеросклероза КА, характеризуемая суммой баллов по шкале SYNTAX Score, у пациентов с ранней манифестацией ОКС среди носителей различных генотипов rs699947 гена VEGF-A, rs3825807 гена ADAMTS7
Table 4. Severity of coronary artery atherosclerosis, characterized by a sum of SYNTAX Score scale scores, in patients with early manifestation of ACS, among carriers of various genotypes of rs699947 VEGF-A gene and rs3825807 ADAMTS7 gene
Генетические факторы Сумма баллов по шкале SYNTAX Score, Me [Q1-Q3] Р
Генотипы rs699947 гена VEGFA СС 10 [7-20] Pi-2,3 = 0,726 Р2_! 3 = 0,984 Р1,2-3 = 0,657
АС 10 [6-20]
АА 12 [2-20]
Генотипы rs3825807 гена ADAMTS7 СС 10 [6-17] Р1-2 3 = 0,669 Р^! = 0,393 Р^ = 0,578
СТ 11 [7-22]
ТТ 10 [5-17]
Хасанов Н.Р.
https://orcid.org/0000-0002-7760-0763 Иванцов Е.Н.
https://orcid.org/0000-0001-8063-4959
ЛИТЕРАТУРА
1. Herapath C.E.K., Perry C.B. The coronary arteries in a case of familial liability to sudden death // British Medical Journal. — 1930. — Vol. 3614 (1). — P. 685-687.
2. Thomas C.B., Cohen B.H. The familial occurrence of hypertension and coronary artery disease, with observations concerning obesity and diabetes // Annals of Internal Medicine. — 1955. — Vol. 1 (42). — P. 90-127.
3. D'Agostino R.B. et al. General Cardiovascular Risk Profile for Use in Primary Care: The Framingham Heart Study // Circulation. — 2008. — Vol. 6 (117). — P. 743-753.
4. Howie B. et al. Fast and accurate genotype imputation in genome-wide association studies through pre-phasing // Nature Genetics. — 2012. — Vol. 8 (44). — P. 955-959.
5. International Human Genome Sequencing Consortium Initial sequencing and analysis of the human genome // Nature. — 2001. — Vol. 6822 (409). — P. 860-921.
6. Collet J.-P. et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation // European Heart Journal. — 2021. — Vol. 14 (42). — P. 1289-1367.
7. Arner E.C. Aggrecanase-mediated cartilage degradation // Current Opinion in Pharmacology. — 2002. — Vol. 3 (2). — P. 322-329.
8. Ma W.-Q. et al. Association of genetic polymorphisms in vascular endothelial growth factor with susceptibility to coronary artery disease: a meta-analysis // BMC Medical Genetics. — 2018. — Vol. 1 (19). — P. 108.
9. Барбараш О.Л., Кашталап В.В. Четвертое универсальное определение инфаркта миокарда. Фокус на инфаркт миокарда 2-го типа // Фундаментальная и клиническая медицина. — 2018. — № 4 (3).
10. Di Guglielmo L., Montemartini C. Anatomical variations and congenital anomalies of the coronary arteries. Personal experience (author's transl) // Annales De Radiologie. — 1975. — Vol. 3 (18). — P. 255-257.
