CC BY
101
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 1
therapy: American College of Chest Physicians’ evidence-based clinical practice guidelines (8th ed.) Chest. 2008; 133 (6, Suppl.): 110S—112S.
40. Burnett B. Practical considerations in the use of low-molecular-weight heparin. Park Nicollet Bulletin N 1. 1998: 17—25.
41. Frydman A. Low-molecular-weight heparins: an overview of their pharmacodynamics, pharmacokinetics and metabolism in humans. Haemostasis. 1996; 26 (Suppl. 2): 24—38.
42. Weitz J.I. Low-molecular-weight heparins. N. Engl. J. Med. 1997; 337(10): 688—98.
43. Baglin T., Barrowcliffe T. W., Cohen A., Greaves M.; British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the use and monitoring of heparin. Br. J. Haematol. 2006; 133(1):19—34.
44. Greaves M. Limitations of the laboratory monitoring of heparin therapy. Thromb. Haemost. 2002; 87(1): 163—4.
45. Brown C.H. A new era of anticoagulation factor Xa and direct thrombin inhibitors. U.S. Pharmacist. 2007; 32(3): HS-35-HS-48.
46. Weitz J.I., Hudiba M., Massel D., Maraganore J., Hirsh J. Clot-bound thrombin is protected from inhibitor by heparin-antithrombin III-inde-pendent inhibitors. J. Clin. Invest. 1990; 86(2): 385—91.
47. Ezekowitz M.D., Reilly P.A., Nehmiz G., Simmers T.A., Nagarakanti R., Parcham-Azad K., et al. Dabigatran with or without warfarin alone with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am. J. Cardiol. 2007; 100(9): 1419—26.
48. Harbrecht U. Old and new anticoagulants. Hamostaseologie. 2011; 31(1): 21—7.
49. De CaterinaR., HustedS., WallentinL., Agnelli G., BachmannF., Baigent C., et al. Anticoagulants in heart disease: current status and perspectives. Eur. Heart J. 2007; 28(7): 880—913.
50. Van de Werf F, Bax J., Betriu A., Blomstrom-Lundqvist C., Crea F., Falk V., et al. .Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2008; 29(23): 2909—45.
51. Amadeus Investigators; BousserM.G., Bouthier J., Buller H.R., Cohen A.T., Crijns H., et al. Comparison of idraparinux with vitamin K antagonist for prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation: a randomized, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2008; 371(9609): 315—21.
52. Опи Л.Х., Герш Б.Дж. Лекарства в практике кардиолога: Пер. с англ. М.: Рид Элсивер; 2010.
53. Eriksson B.I., Quinlan D.J., Eikelboom J.W. Novel oral factor Xa and thrombin inhibitors in the management of thromboembolism. Annu. Rev. Med. 2011; 62: 41—57.
54. Eriksson B.I., Quinlan D.J., Weitz J.I. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development. Clin. Pharmacokinet. 2009; 48(1): 1—22.
55. RaghavanN., Frost C.E., Yu Z., He K., ZhangH., Humphreys W.G., et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab. Dispos. 2009; 37(1): 74—81.
56. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the
oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin. Pharmacokinet.
2008; 47(5): 285—95.
57. Bounameaux H., Reber G. New oral antithrombotics: a need for laboratory monitoring. J. Thromb. Haemost. 2010; 8(4): 627—30.
58. SalmelaB., Joutsi-KorhonenL., ArmstrongE., LassilaR. Active online assessment of patients using new oral anticoagulants: bleeding risk, compliance, and coagulation analysis. Semin. Thromb. Hemost. 2012; 38(1): 23—30.
59. Dempfle C.E., Borggrefe M. Do we need thrombin generation assays for monitoring anticoagulation? Thromb. Haemost. 2008; 100(2): 179—80.
60. Guy S., Kitchen S., Laidlaw S., Cooper P., Woolley A., Maclean R. The use of ecarin chromogenic assay and prothrombinase induced clotting time in the monitoring of lepirudin for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. Br. J. Haematol. 2008; 142(3): 466—68.
61. Lindahl T.L., Baghaei F., Blixter I.F., Gustafsson K.M., Stigendal L., Sten-Linder M., et al.; Expert Group on Coagulation of the External Quality Assurance in Laboratory Medicine in Sweden. Effects of the oral, direct thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays. Thromb. Haemost. 2011; 105(2): 371—8.
62. Van Ryn J., Stangier J., Haertter S., LiesenfeldK.H., Wienen W., Feuring
M. , Clemens A. Dabigatran etexilate — a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb. Haemost. 2010; 103(6): 1116—27.
63. Furugohri T., Isobe K., Honda Y., KamisatoMatsumoto C., Sugiyama
N. , Nagahara T., et al. DU-176b, a potent and orally active factor Xa inhibitor: in vitro and in vivo pharmacological profiles. J. Thromb. Haemost. 2008; 6(9): 1542—9.
64. Samama MM., Martinoli J.L., LeFlem L., Guinet C., PluBureau G., Depasse F., Perzborn E. Assessment of laboratory assays to measure rivaroxaban — an oral, direct factor Xa inhibitor. Thromb. Haemost. 2010; 103(4): 815—25.
65. Hillarp A., Baghaei F., Fagerberg Blixter I., Stigendal L., Sten-Linder M., Strandberg K., Lindahl T. Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor rivaroxaban on commonly used coagulation assays. J. Thromb. Haemost. 2011; 9(1): 133—9. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.04098.x.
66. Graff J., von Hentig N., Misselwitz F, Kubitza D., Becka M., Breddin
H.K., Harder S. Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor rivaroxaban on platelet-induced thrombin generation and prothrombinase activity. J. Clin. Pharmacol. 2007; 47(11): 1398—407.
67. Lindhoff-Last E., Samama MM., Ortel T.L., Weitz J.I., Spiro T.E. Assays for measuring rivaroxaban: their suitability and limitations. Ther. Drug Monit. 2010; 32(6): 673—9.
68. WongP.C., Crain EJ.,Xin B., Wexler R.R., Lam P.Y.,Pinto D.J., et al Apixaban, an oral, direct and highly selective factor Xa inhibitor: in vitro, antithrombotic and antihemostatic studies. J. Thromb. Haemost. 2008; 6(5): 820—9.
69. Barrett Y.C., Wang Z., Frost C., Shenker A. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thromb. Haemost. 2010; 104(6): 1263—71.
Поступила 24.05.12
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013
УДК 616.419-007.17-008.6-092:612.6.02.017.1
ОСОБЕННОСТИ АНТИГЕНОВ СИСТЕМЫ HLA В ПАТОГЕНЕЗЕ РАЗВИТИЯ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Т.А. Астрелина, М.В. Яковлева, А.А. Чумак
ГБУЗ Москвы Банк стволовых клеток Департамента здравоохранения Москвы
Резюме. В настоящее время изучение механизмов патогенеза миелодиспластического синдрома (МДС) остается открытым, потому что хромосомные аномалии при МДС в основном характеризуются потерей генетического материала. Существует множество популяционных исследований, подтверждающих ассоциацию антигенов лейкоцитов человека (HLA) с заболеваниями. Несмотря на то что этиология и патогенез МДС остаются пока довольно противоречивыми, было доказано влияние индивидуального антигенного профиля HLA-системы на развитие этого заболевания.
Ключевые слова: антигены системы HLA, миелодиспластический синдром, патогенез
HLA ANTIGENS IN THE PATHOGENESIS OF THE MYELODYSPLASTIC SYNDROME
T.A. Astrelina, M.V. Yakovleva, A.A. Chumak Stem Cell Bank, Moscow
Summary. Study of the pathogenetic mechanisms of the myelodysplastic syndrome (MDS) is a difficult problem, because chromosome aberrations in MDS are mainly characterized by loss of genetic material.
38
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 1
Numerous population studies confirm the association between human leukocyte antigens (HLA) and disease. Though the etiology and pathogenesis of MDS are still discussed, the impact of the individual HLA profile for this disease development is proven.
Key words: HLA antigens, myelodysplasticsyndrome,pathogenesis
С конца 1960-х годов проведено множество популяционных исследований, подтверждающих ассоциацию антигенов лейкоцитов человека (HLA) с его заболеваниями. Совершенствованию новых методов и технологий HLA-генотипирования при исследовании популяционного полиморфизма способствовало открытие полимеразной цепной реакции (ПЦР) K. Mullis в 1983 г. [1]. Известно, что предрасположенность человека к различным заболеваниям генетически детерминирована. Иммунный ответ на различные ауто- и аллоантигены зависит от индивидуальных иммуногенетических факторов. Комплексу HLA принадлежит ключевая роль в поддержании иммунного гомеостаза организма. Антиген распознается Т-клеткой только при встраивании его фрагмента в состав молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС), которые выполняют роль каркаса и распознаваемого лиганда. Характер, сила иммунного ответа и предрасположенность к заболеваниям определяются эффективностью презентации пептидов молекулами HLA [1].
Термин "миелодиспластический синдром" (МДС) впервые был предложен французским гематологом С. Sultan в 1976 г. [2, 3] и в настоящее время является наиболее используемым как в клинической, так и в теоретической медицине. МДС — это мультифакторное заболевание, которое ассоциировано с определенным профилем HLA-системы. МДС объединяет группу морфологически, генетически и клинически гетерогенных клональных нарушений гемопоэза, характеризующихся неэффективностью кроветворения в костном мозге и панцитопенией в периферической крови, а также склонностью к трансформации в острый лейкоз.
Заболеваемость МДС составляет 3—5 случаев на 100 000 населения в год. МДС может возникнуть в любом возрасте, у 80% больных его регистрируют в возрасте старше 60 лет [3]. В этом возрасте МДС встречается у 1 из 500 человек и является наиболее распространенным онкогематологическим заболеванием в данной возрастной группе [4]. Заболеваемость в странах Европы практически аналогична заболеваемости в США. Во Франции она составляет 3,2 на 100 000 населения [5], в Швеции — 3,6 [6], в Германии 4,1 [7]. Данные об эпидемиологии МДС в Российской Федерации отсутствуют [8]. Мужчины болеют чаще, чем женщины [9].
Выделяют первичный МДС, диагностированный de novo, и вторичный, возникающий как следствие различных гематологических заболеваний, таких как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), апластическая анемия (АА) и др., а также после химиотерапии или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) при онкогематологических заболеваниях [10].
Согласно классификации ВОЗ [11], различают следующие основные типы МДС:
— рефрактерная цитопения с унилинейной дисплазией;
— рефрактерная анемия;
— рефрактерная нейтропения;
— рефрактерная тромбоцитопения;
— рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами;
— рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией;
— рефрактерная анемия с избыточным количеством бластов;
— МДС с изолированной делецией del (5q);
Для корреспонденции:
Астрелина Татьяна Алексеевна, доктор медицинских наук, заместитель директора по медицинской части ГБУЗ Банк стволовых клеток Департамента здравоохранения Москвы.
Адрес: 115541, Москва, ул. Бакинская, д. 31.
Телефон: +7(495)327-18-53.
E-mail: [email protected]
— МДС неклассифицированный;
— МДС детей.
Современные характеристики основных типов МДС по классификациям Франко-Американо-Британской группы (FAB) и ВОЗ представлены в таблице [11].
ВОЗ предложила исключить рефрактерную анемию с избыточным количеством бластных клеток на стадии трансформации из группы МДС: диагноз острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) устанавливают, если содержание бластных клеток в костном мозге превышает 20%, тогда как ранее этот диагноз устанавливали при содержании бластных клеток более 30%. Однако МДС отличается от диагностированного de novo ОМЛ не только содержанием бластных клеток, но и течением заболевания, обусловленным определенными биологическими свойствами. Кроме того, эти группы заболеваний обычно различаются и по частоте терапевтических ответов.
В зависимости от количества клеток в костном мозге выделяют нормо-, гипер- и гипоклеточный варианты МДС [12].
МДС — заболевание, вовлекающее в патогенез различные генетические и иммунологические механизмы. Проведенные эпидемиологические исследования демонстрируют ассоциацию МДС и связанного с ним ОМЛ с курением, длительным контактом с топливом и его дериватами, нитроорганическими соединениями, органическими растворителями и другими химическими агентами [13]. На сегодняшний день наиболее логичной представляется модель патогенеза МДС, при которой воздействие внешних факторов на генетически предрасположенный организм приводит к появлению генетического дефекта ГСК и экспансии патологического клона.
Клональные нарушения поражают ГСК и ранние предшественники всех ростков гемопоэза — эритроцитарного, гранулоцитарного, тромбоцитарного. Имеются данные о том, что у некоторых больных МДС клональная фаза заболевания существует еще до приобретения классических цитогенетических аномалий, характерных для МДС [14]. Следовательно, цитогенетические аномалии, которые изначально считались первичными причинами МДС, являются скорее результатом необнаруженных нарушений в клональной популяции ГСК. Такими первоначальными событиями могут быть и врожденные, и приобретенные соматические повреждения ДНК, нарушения механизмов репарации ДНК, дефекты механизмов передачи сигнала между клетками. Результат действия этих факторов — геномная нестабильность, приводящая к делеции и перестройке особенно восприимчивых участков хромосом, например 5q и 7q. Клональные хромосомные аномалии в костном мозге выявляются примерно в 30—50% случаев первичного МДС, диагностированного de novo, и в 80% случаев вторичного МДС [4, 15].
Формирование МДС в исходе врожденных форм костномозговой недостаточности АА (анемия Фанкони, анемия Дай-монда—Блекфана, синдром Швахмана—Даймонда), а также наличие семейных случаев МДС позволило предположить конституциональную предрасположенность к развитию этого заболевания. Благодаря прогрессу в молекулярных исследованиях были выявлены гены, врожденные или приобретенные мутации которых предрасполагают к развитию вторичных цитогенетических аномалий и МДС. Это гены AML1 (acute myeloid leukemia 1), NF-1 (neurofibromatosis 1), а также некоторые гены, участвующие в репарации ДНК [16, 17].
Цитогенетические аномалии, выявляемые при МДС, играют не менее важную роль в патогенезе, чем первичные генетические дефекты. Цитогенетические исследования выявили формирование как сбалансированных хромосомных перестроек, приводящих к формированию онкогенов за счет
39
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 1
Характеристики основных типов МДС согласно ФАБ - и ВОЗ-классификации [11]
Тип МДС Изменения в крови Изменения в костном мозге
Рефрактерная цитопения с унилинейной дисплазией (RСUD) Цитопения по двум росткам, до 1% бластов Унилинейная дисплазия не менее 10% клеток одного ростка миелоидной линии, до 5% бластов, до 15% эритроидных предшественников или кольцевых сидеробластов
Рефрактерная анемия с кольцевыми сиде-робластами (RARS) Анемия, нет бластов До 5% бластов, не менее 15% эритроидных предшественников или кольцевых сидеробластов
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (RASD) Цитопения, нет бластов, нет палочек Ауэра, до 1 х 109/л моноцитов Дисплазия не менее 10% клеток двух ростков миелоидной линии (нейтрофильные или эритроид-ные предшественники или мегакриоцитарные), до 5% бластов, нет палочек Ауэра, ± 15% кольцевых сидеробластов
Рефрактерная анемия с избыточным количеством, тип I (RAEB-1) Цитопения, нет бластов, нет палочек Ауэра, до 1 х 109/л моноцитов Унилинейная или мультилинейная дисплазия, 5—9% бластов, нет палочек Ауэра
Рефрактерная анемия с избыточным количеством бластов, тип II (RAEB-2) Цитопения, 5—19% бластов, ± палочки Ауэра, до 1 х 109/л моноцитов Унилинейная или мультилинейная дисплазия, 10—19% бластов, ± палочки Ауэра
МДС неклассифицированный Цитопения, до 1% бластов Унилинейная дисплазия в клетках (до 1%) одной
или нескольких миелоидных линий с сопутствую-
щей цитогенетической аномалией подтверждающей диагноз МДС, до 5% бластов
МДС с изолированной делецией del(5q) Анемия, норма или увеличение количества тромбоцитов, нет бластов или до 1% бластов Нормальное или увеличенное количество мега-кариоцитов с гипосегментированными ядрами, изолированная делеция 5q31, до 5% бластов, нет палочек Ауэра
слияния определенных участков хромосом, так и несбалансированных хромосомных аберраций, преимущественно -5, 5q-, -7, 7q-, +8, 11q-, 13q- и 20q- [4]. К наиболее часто встречающимся при МДС цитогенетическим аномалиям относятся del(5q), -7 и +8 [4].
Преобладание среди этих цитогенетических аномалий делеций позволяет предположить, что патогенетический механизм МДС базируется на потере генов-супрессоров опухолевого роста или неспособности оставшейся части генов поддерживать нормальный миелопоэз. К сожалению, многочисленные попытки выявить конкретный ген-супрессор опухолевого роста, ответственный за развитие МДС и связанного с ним ОМЛ, в делетированных участках 5, 7, 20-й хромосом не увенчались успехом [18].
Помимо цитогенетических аномалий, при МДС присутствуют некоторые молекулярные дефекты отдельных генов. Так, например, у взрослых больных МДС прогрессия заболевания ассоциирована с мутациями генов RAS (rat sarcoma), p53 (protein 53) и FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3), а также с метилированием и инактивацией транскрипции гена-регулятора клеточного цикла p15INK4b (cyclin-dependent kinase 4 inhibitor B) [19—21]. Нарушение регуляции нормального клеточного цикла также приводит к нестабильности ДНК, дефектам ее репарации и накоплению хромосомных аберраций [18].
Помимо врожденных и приобретенных генетических аномалий, в развитии МДС участвуют такие факторы, как изменение уровня цитокинов, апоптоз и дефекты стромального микроокружения [18].
МДС характеризуется ускоренным апоптозом гемопоэтических клеток-предшественников и клеток стромального микроокружения [22, 23]. В большинстве исследований образцов костного мозга больных МДС отмечается высокий уровень фактора некроза опухоли альфа (ФНОа), интерлейкина-ф, трансформирующего фактора роста в [24, 25]. Однако у больных МДС эти цитокины дают двойной эффект — вызывают гиперпролиферацию CD34+-клеток и ускоренный апоптоз их потомков [12]. По мнению исследовательской группы A. Raza и соавт. [23], гиперпролиферация ГСК — это следствие компенсаторной реакции на ускоренную гибель клеток. Таким образом, феномен гиперклеточно-сти костного мозга на фоне панцитопении в периферической крови объясняется ускоренным апотозом аномально пролиферирующих клеток костного мозга.
Возникновение МДС у пациентов с различными патологиями иммунной системы наводит на мысль о вовлечении иммунных механизмов в развитие МДС [12, 26].
Исследования периферической крови больных МДС выявили олигоклональную экспансию Т-цитотоксических лимфоцитов [27, 28]. Появление клонов CD8+-клеток указывает на аутоиммунный компонент поражения костного мозга при МДС. Иммунная атака в этом случае направлена против патологических клонов ГСК и против нормальных ГСК и реализуется посредством прямого цитотоксического действия CD8+-клеток и выделения ими цитокинов клеточной гибели ФНОа, интерферона-у. Панцитопения в периферической крови отчасти связана с иммунным повреждением предшественников гемопоза.
Иммунологический механизм также подтверждается увеличением частоты встречаемости у больных МДС HLA-DR15 и клона клеток ПНГ, которые являются маркерами иммуноопосредованного поражения костного мозга у больных МДС. Носители этих маркеров характеризуются благоприятным ответом на терапию иммуносупрессивными препаратами [12, 29]. Ряд авторов сообщают, что иммунологический механизм превалирует у больных с гипоклеточной формой МДС, но не с гиперклеточной и нормоклеточной формами [30, 31].
Совокупность предполагаемых механизмов развития МДС приводит к появлению генетических дефектов ГСК, формированию аномального клона ГСК и последующей его экспансии.
Патологический клон ГСК получает преимущество при росте и выживании, что позволяет ему полностью колонизировать костный мозг, вытесняя нормальные ГСК. Результатом экспансии дефектного клона клеток становится неэффективный гемопоэз, в костном мозге появляются бластные формы. При этом потомки аномального клона частично сохраняют способность к созреванию до зрелых клеток крови. Неэффективный гемопоэз является еще одной причиной цитопении в периферической крови у больных МДС [18].
Очевидно, что появление дефектного клона ГСК не может остаться незамеченным иммунной системой, так как происходящие в клетке изменения кариотипа способствуют формированию неоантигенов. То, насколько эффективно будет удаляться патологический клон, напрямую зависит от интенсивности иммунного ответа, которая в свою очередь зависит от презентации неоантигенов молекулами HLA-системы. Ассоциацию МДС и некоторых антигенов HLA-комплекса изучали во многих популяционных исследованиях.
40
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 1
На сегодняшний день существует значительное количество сведений о взаимосвязи антигенов системы HLA с развитием МДС. Несмотря на то что нет ясного и четкого объяснения данного явления, существуют некоторые предположения о роли HLA в этиопатогенезе данного заболевания.
Американской группой авторов в 2002 г. были впервые получены сведения о достоверном увеличении частоты встречаемости антигена HLA-DR15 у больных рефрактерной анемией, одной из форм МДС. Примечательно, что авторами не выявлена ассоциация этого антигена с другими формами МДС [29]. Ассоциация между HLA-DR15 и развитием МДС была подтверждена в последующем авторами из Китая [32, 33]. Исследования, проведенные у группы больных МДС в Греции, продемонстрировали увеличение частоты встречаемости аллеля HLA-DRO 1*1602 во всей когорте больных, а у больных МДС низкого риска — HLA-DRB 1*1501 [34].
По данным L. Xiao и соавт. [35], наличие HLA-DRB1*15 у больных МДС ассоциировалось с более медленной прогрессией, гипоклеточностью костного мозга и би-/панцито-пенией в периферической крови.
B ряде исследований была продемонстрирована ассоциация HLA-DRB1*15 с благоприятным ответом на иммуносупрессивную терапию у больных МДС [29, 35]. В настоящий момент определение HLA-DRB 1*15 у больных МДС считается рекомендуемым прогностическим тестом положительного ответа на иммуносупрессивную терапию [10].
Наличие иммунного компонента и универсальность патогенеза у разных этнических групп независимо от этиологического фактора указывают на то, что в развитии МДС могут быть задействованы антигены HLA классов I и II, реализующие иммунный ответ на идентичный пусковой момент.
При иммунных формах поражения костного мозга (гипоклеточный МДС, ПНГ и АА) отмечена ассоциация DR15 и благоприятного ответа на иммуносупрессивную терапию [36]. Этому явлению существует следующее объяснение: пусковым моментом при всех формах костно-мозговой недостаточности (МДС, ПНГ, АА) является первичный дефект ГСК. В зависимости от того, каков будет характер иммунного ответа (гипер-, гипореактивность или анергия), патология костного мозга будет носить либо клональный характер (МДС или ПНГ), либо апластический — АА (см. рисунок). По мнению C. Nissen и соавт. [30], дефект ГСК появляется в результате Х-сцепленной мутации, сопровождающейся дефектом биосинтеза гликозилфосфатидилинозитолового якоря (GPI-A). Такие клетки выявляются в виде клона при ПНГ и получили название ПНГ-клеток. GPI-якорь участвует в фиксации более сотни молекул — молекул адгезии, ферментов, рецепторов. Логично, что его отсутствие вызывает нарушение экспрессии этих молекул на клеточной мембране. Первоначальная атака токсинов, вирусов и других агентов вызывает транзиторное повреждение ГСК, в результате чего частота мутаций повышается, в частности в гене PIG-A (phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis, ген кодирующий GPI-A), и увеличивается количество ПНГ-клеток. Сами по себе ПНГ-клетки генетически нестабильны, в результате появляются вторичные генетические дефекты. GPI-связанные белки могут выступать в качестве антигенов за счет молекулярной мимикрии с экзогенными пептидами. Кроме того, происходит глобальное изменение внутриклеточного движения GPI-связанных белков в связи с отсутствием GPI-якоря. В результате GPI-связанные белки в ПНГ-клетках обрабатываются протеасо-мами и их пептиды презентируются молекулами MHC класса I, в обход нормального пути деградации белков с помощью лизосом, и антигенами MHC класса II. Эта модель предусматривает как антигенность GPI-связанных белков (за счет увеличения их презентации или презентации нового пептида молекулами MHC класса I), так и недостаток их презентации молекулами MHC класса II [37].
Согласно гипотезе C. Nissen и соавт. [30], гипоклеточный вариант МДС — это результат антинеопластического про-
^ПНГ^
Три заболевания или один синдром?
Схема взаимосвязи разных форм костно-мозговой недостаточности [30].
ПККА — парциальная красноклеточноя аплазия.
цесса. Однако низкая интенсивность иммунного ответа и появление дополнительных генетических аномалий в клетках ПНГ-клона способствуют формированию клонального гемопоэза и прогрессии МДС. В данной теории есть некоторые противоречия, так как ПНГ клон существует и у здоровых индивидов, и почему он внезапно получает выраженное преимущество у больных МДС, пока неясно. По мнению J. Ma-ciejewski и соавт. [36], аутоиммунный процесс, к которому предрасполагает носительство HLA-DRE1*15, является первичным фактором, а экспансия ПНГ-клона — это лишь следствие иммунологического стресса в костном мозге.
Таким образом, наличие ПНГ-клона, антигена HLA-DR15 и благоприятного ответа на иммуносупрессивную терапию является признаком иммунного поражения костного мозга при гипопластическом варианте МДС, при иммунных вариантах заболеваний с недостаточностью костного мозга, таких как МДС/ПНГ-синдром, ПНГ синдром/АА [30, 38]. Иммунологический механизм развития гиперклеточного и нормоклеточного вариантов МДС пока недостаточно ясен [36].
О патогенетической роли антигена HLA-DR15 в иммунном поражении ГСК при МДС свидетельствуют данные, полученные учеными в Швейцарии [31]. Авторы изучали 5-летнюю выживаемость и частоту рецидивов у больных острым лейкозом или хроническим миелолейкозом, а также неходжкинскими лимфомами после трансплантации ГСК от HLA-идентичных сиблингов. Оказалось, что у больных — носителей HLA-DR15 5-летняя выживаемость была выше за счет снижения смертности от рецидивов, при этом не было статистически значимых различий в смертности от причин, связанных непосредственно с трансплантацией ГСК. Авторы предположили, что экспрессия HLA-DR15 на ГСК вызывает индукцию иммунных реакций в костном мозге, а снижение частоты рецидивов обусловлено антилейкемическим эффектом трансплантата.
HLA-DR15 встречается также и при других аутоиммунных патологиях — нарколепсии, рассеянном склерозе, синдроме Гудпасчера [36]. Вероятно, что соответствующая группа аллелей HLA-DRB1*15 находится в неравновесном сцеплении с генами, обусловливающими склонность индивида к аутоиммунным реакциям вообще.
Таким образом, патогенез МДС является мультифакторным процессом, в который вовлекаются как повреждения генома клеток костного мозга, так и определяющие иммунный ответ иммуногенетические факторы. В настоящее время изучение механизмов патогенеза МДС остается открытым, потому что хромосом-
41
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 1
ные аномалии при МДС характеризуются в основном потерей генетического материала. Неясно, вызывает ли потеря генетического материала полную утрату функции генов или работа генов осуществляется через некоторый другой дефект, который еще не обнаружен. Поиск иммуногенетических, цитогенетических, морфологических характеристик и выявление молекулярных аномалий при МДС помогает понять патогенетические механизмы развития МДС и внести ясность в диагностику, стратификацию риска, прогноз и терапию этого заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
2. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T., Flandrin G., Galton D.A., GralnickH.R., Sultan C. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br.
J. Haematol. 1976; 33(4): 451—8.
3. Рукавицын О.А. Гематология. СПб.: ООО "Д.П."; 2007: 193—226.
4. LookA.T. Molecular Pathogenesis of MDS. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2005: 156—60.
5. Maynadie M., Verret C., Moskovtchenko P., Mugneret F., Petrella T., Caillot D., Carli P.M. Epidemiological characteristics of myelodys-plastic syndrome in a well-defined French population. Br. J. Cancer. 1996; 74(2): 288—90.
6. Radlund A., Thiede T., Hansen S., Carlsson M., Engquist L. Incidence of myelodysplastic syndromes in a Swedish population. Eur. J. Haematol. 1995; 54(3): 153—6.
7. Aul C., Gattermann N., Schneider W. Age-related incidence and other epidemiological aspects of myelodysplastic syndromes. Br. J. Haematol. 1992; 82(2): 358—67.
8. Семочкин С.В., Толстых Т.Н., Румянцев А.Г. Миелодиспласти-ческие синдромы: терапевтические проблемы и решения (обзор литературы). Онкогематология 2012; 2: 57—65.
9. Rollison D.E., Howlader N., Smith M.T., Strom S.S., Merritt W.D., Ries L.A., Edwards B.K., et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001—2004, using data from the NAACCR and SEER programs. Blood. 2008; 112(1): 45—52.
10. Greenberg P.L., Baer M.R., Bennett J.M., Bloomfield C.D., De Castro C.M., DeegH.J., et al. Myelodysplastic syndromes clinical practice guidelines in oncology. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2006; 4(1): 58—77.
11. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A., Brunning R.D., Borowitz M.J., Porwit A, Harris N.L., et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009; 114(5): 937—51.
12. Nguyen P.L., Xu Y., Jatoi A. Myelodysplastic Syndromes. Am. J. Clin. Pathol. 2003; 120(1): S25—S37.
13. Nisse C., Lorthois C., Dorp V., Eloy E., Haguenoer J.M., FenauxP. Exposure to occupational and environmental factors in myelodys-plastic syndromes. Preliminary results of a case-control study. Leukemia. 1995; 9(4): 693—9.
14. Raskind W.H., Steinmann L., Najfeld V. Clonal development of myeloproliferative disorders: clues to hematopoietic differentiation and multistep pathogenesis of cancer. Leukemia. 1998; 12(2): 108—16.
15. Luna-Fineman S., Shannon K.M., Atwater S.K., Davis J., Master-son M., Ortega J., et al. Myelodysplastic and myeloproliferative disorders of childhood:a study of 167 patients. Blood 1999; 93(2): 459—66.
16. Side L., Taylor B., Cayouette M., Conner E., Thompson P., Luce M., Shannon K. Homozygous inactivation of the NF1 gene in bone marrow cells from children with neurofibromatosis type 1 and malignant myeloid disorders. N. Engl. J. Med. 1997; 336(24): 1713—20.
17. Osato M., Asou N., Abdalla E., Hoshino K., Yamasaki H., Okubo T., Suzushima H., et al. Biallelic and heterozygous point mutations in the runt domain of the AML1/PEBP2aB gene associated with myeloblastic leukemias. Blood. 1999; 93: 1817—24.
18. Hellstrom-Lindberg E., Willman C., Barrett A.J., Saunthararajah Y. Achievements in understanding and treatment of myelodysplas-tic syndromes. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2000: 110—32.
19. PaduaR.A., GuinnB.A., Al-SabahA., SmithM., Taylor C., Pettersson T., et al. RAS, FMS, and p53 mutations and poor clinical outcome
in myelodysplasias: a 10-year follow-up. Leukemia. 1998; 12(6): 887—92.
20. Yokota S., Kiyoi H., Nakao M., Iwai T., Misawa S., Okuda T., et al. Internal tandem duplication of the FLT3 gene is preferentially seen in acute myeloid leukemia and Myelodysplastic syndrome among various hematologic malignancies. A study of a large series of patients and cell lines. Leukemia. 1997; 11(10): 1605—9.
21. Uchida T., Kinoshita T., Nagai H., Nakahara Y., Saito H., Hotta T., Murate T. Hypermethylation of the p15INK4b gene in myelodys-plastic syndromes. Blood. 1997; 90(4): 1403—9.
22. Lepelley P., Campergue L., GrardelN., Preudhomme C., Cosson A., Fenaux P. Is apoptosis a massive process in myelodysplastic syndromes? Br. J. Haematol. 1996; 95(2): 368—71.
23. RazaA., GezerS., Mundle S., GaoX.Z., AlviS., BorokR., Rifkin S., et al. Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 patients with Myelodysplastic syndrome. Blood. 1995; 86(1): 268—75.
24. Kitagawa M., Saito I., Kuwata T., Yoshida S., Yamaguchi S., Taka-hashi M., Tanizawa T., et al. Overexpression of tumor necrosis factor (TNF)-alpha and interferon (IFN)-gamma by bone marrow cells from patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia. 1997; 11(12): 2049—54.
25. Peter A. Kouides and John M. Bennett. Understanding the Myelo-dysplastic Syndromes. Oncologist. 1997; 2(6): 389—401.
26. Kuzmich P.V., Ecker G.A., Karsh J. Rheumatic manifestations in patients with myelodysplastic and myeloproliferative disease. J. Rheumatol. 1997; 21(9): 1649—54.
27. Maciejewski J.P., O’Keefe C., GondekL., Tiu R. Immune-mediated bone marrow failure syndromes of progenitor and stem cells: molecular analysis of cytotoxic T cell clones. Folia Histochem. Cytobiol. 2007; 45(1): 5—14.
28. Culligan D.J., Cachia P., Whittaker J., Jacobs A., Padua R.A. Clonal lymphocytes are detectable in only some cases of MDS. Br. J. Haematol. 1992; 81(3): 346—52.
29. Saunthararajah Y., Nakamura R., Nam J.M., Robyn J., Loberiza F., Maciejewski J.P., Simonis T., Molldrem J., et al. HLA-DR15 (DR2) is overrepresented in myelodysplastic syndrome and aplastic anemia and predicts a response to immunosuppression in myelodysplastic syndrome. Blood. 2002; 100(5): 1570—4.
30. Nissen C., Schubert J. Seeing the good and bad in aplastic anemia: is autoimmunity in AA dysregulated or antineoplastic? Hematol. J. 2002; 3(4): 169—75.
31. Stern M., Passweg J., Tiercy J.M., Genitsch A., Meyer-Monard S., Heim D., Tichelli A., et al. Human leukocyte antigen DR15 is associated with reduced relapse rate and improved survival after human leukocyte antigen-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2006; 12(11): 1169—75.
32. Cui J.X., Pei M.F., Zhang G.S., Xu M. Changes of HlA-DR15 and immunoglobulin, T lymphocyte subsets in patients with aplastic anemia, myelodysplastic syndrome and their significance. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2010; 18(1): 111—5.
33. Huo M.R., Yu Y., Liu H.Y., Xi B., Huang X.J., Li D. Association of HLA DRB1 polymorphism with susceptibility to myelodysplastic syndrome and aplastic anemia in Chinese Han population. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2011; 28(3): 296—9.
34. Kritikou-GrivaE., Spyropoulou-VlachouM., TsagarakisN.J., Gouma-kou E., Vrani V., Galanopoulos A., Papadhimitriou S.I., et al. High frequency of human leukocyte antigen class II DRB1*1602 haplotype in Greek patients with myelodysplastic syndrome and of DRB1*1501 in the low-risk subgroup. Hum. Immunol. 2012; 73(3): 278—81.
35. Xiao L., Qiong L., Yan Z., Zheng Z., Luxi S., Li X., Ying T., et al. Experimental and clinical characteristics in myelodysplastic syndrome patients with or without HLA-DR15 allele. Hematol. Oncol. 2010; 28(2): 98—103.
36. Maciejewski J.P., Follmann D., Nakamura R., Saunthararajah Y., Rivera C.E., Simonis T., Brown K.E., et al. Increased frequency of HLA-DR2 in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the PNH/aplastic anemia syndrome. Вlood. 2001; 98(13): 3513—9.
37. Young N.S., Maciejewski J. P. Genetic and environmental effects in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: this little PIG-A goes"Why? Why? Why?" J. Clin. Invest. 2000; 106(5): 637—41.
38. Shichishima T., Okamoto M., Ikeda K., Kaneshige T., Sugiyama H., Terasawa T., Osumi K., et al. HLA class II haplotype and quantitation of WT1 RNA in Japanese patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2002; 100(1): 22—8.
Поступила 02.10.12
42
