CC BY
31
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
INTERNAL DISEASES
УДК 616.61-008.64 doi:10.21685/2072-3032-2021-2-1
Особенность манифестации атипичного гемолитико-уремического синдрома с успешным применением экулизумаба (клинический случай)
Н. Н. Гуранова1, А. А. Усанова2, И. Х. Фазлова3, О. Г. Радайкина4, Л. C. Балясникова5
12.3.45Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева, Саранск, Россия
1nguranova@mail.ru, 2anna61-u@mail.ru, 3fazlova@inbox.ru, 4olgarus5@yandex.ru, 5larabalyasnikova@mail.ru
Аннотация. Актуальность и цели. Рассмотрен уникальный случай атипичного гемо-литико-уремического синдрома (аГУС), начавшегося с симптомов тяжелого поражения желудочно-кишечного тракта с длительной многократной диареей и болевым абдоминальным синдромом, которые выходили на первый план, имитировали псевдо-мембранозный колит, исключить который стало возможно с учетом отрицательных результатов исследования на Clostridium Difficile и в связи с отсутствием эффекта от лечения ванкомицином. Уникальность данного случая заключается не только в необычной манифестации, но и в чрезвычайно редкой встречаемости данной патологии среди взрослого населения. Своевременная диагностика аГУС с использованием в лечении патогенетических препаратов позволила добиться благоприятного исхода у данного пациента. Материалы и методы. Проведен анализ истории болезни и наблюдения за пациентом, госпитализированным в нефрологическое отделение Мордовской республиканской центральной клинической больницы г. Саранска. Результаты. Фульминантное развитие заболевания с тяжелым поражением желудочно-кишечного тракта, почек, легких, микроангиопатическим гемолизом, тромбоцитопе-нией, повышением лактатдегидрогеназы крови и снижением активности металлопро-теиназы ADAMTS 13 позволили диагностировать аГУС. За счет использования патогенетической комплемент-блокирующей терапии экулизумабом достигнуты регресс клинических признаков заболевания и нормализация лабораторных показателей. Выводы. Течение аГУС отличается неблагоприятным прогнозом, риском внезапных осложнений, поэтому своевременная диагностика данного заболевания у пациента, основанная на клинико-лабораторных признаках тромботической микроангиопатии: микроангиопатическая Кумбс-негативная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, полиорганное поражение: острое повреждение почек, легких (пневмонит, ателектазы), кишечника (эрозивно-язвенный колит), поджелудочной железы (подострый панкреатит, транзиторная гипергликемия), - позволила добиться положительной динамики на фоне лечения препаратом экулизумабом, восстанавливающим регуляцию активности системы комплемента в крови. Больные с таким диагнозом требуют особого внимания с пожизненным наблюдением и лечением из-за высокого риска внезапных осложнений.
© Гуранова Н. Н., Усанова А. А., Фазлова И. Х., Радайкина О. Г., Балясникова Л. C., 2021. Контент доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 License / This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.
Ключевые слова: атипичный гемолитико-уремический синдром, тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопе-ния, комплемент-блокирующая терапия
Благодарности: авторы выражают признательность за оказанную помощь при написании настоящей статьи Козловской Л. Н. - д.м.н., профессору, руководителю центра помощи беременным с патологией почек Городской клинической больницы № 20 имени А. К. Ерамишанцева Департамента здравоохранения г. Москвы; профессору кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики имени академика В. С. Моисеева Медицинского института Российского университета дружбы народов; Шлыковой М. А. - заведующему нефрологическим отделением Мордовской республиканской центральной клинической больницы.
Для цитирования: Гуранова Н. Н., Усанова А. А., Фазлова И. Х., Радайкина О. Г., Балясникова Л. C. Особенность манифестации атипичного гемолитико-уремического синдрома с успешным применением экулизумаба (клинический случай) // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2021. № 2. С. 5-17. doi:10.21685/2072-3032-2021-2-1
The manifestation's feature of atypical hemolytic uremic syndrome using eculizumab (clinical case)
N.N. Guranova1, A.A. Usanova2, I.Kh. Fazlova3, O.G. Radaykina4, L.S. Balyasnikova5
u,3A5Ogarev Mordovia State University, Saransk, Russia 1nguranova@mail.ru, 2anna61-u@mail.ru, 3fazlova@inbox.ru, 4olgarus5@yandex.ru, 5larabalyasnikova@mail.ru
Abstract. Background. There is a clinical case of an atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS), beginning with symptoms of heavy damage of the gastrointestinal tract with prolonged repeated diarrhea and abdominal pain. They were imitating a pseudomembranous colitis, which was made possible to exclude due to the negative Clostridium Difficile test results and the lack of effect from treatment with vancomycin. The uniqueness of this case is in the rare occurrence of this pathology among the adult population . Timely diagnosis of aHUS, pathogenetic treatment help to reduce mortality. Materials and methods. Analysis of the medical history and observation of the patient, who hospitalized in the nephrology department of the Republican Hospital of Saransk. Results. Fulminant development of the disease with damage of the gastrointestinal tract, kidneys, lungs, microangiopathic hemolysis, thrombocytopenia, increased blood lactate dehydrogenase and decreased activity of ADAMTS 13 metalloproteinase have enabled to diagnose aHUS. Using pathogenetic complement-blocking therapy with Eculizumab achieved regression of clinical signs of the disease, normalization of laboratory parameters. Conclusions. The course of aHUS is characterized by an unfavorable prognosis, the risk of sudden complications. The diagnosis of this disease based on clinical and laboratory signs of thrombotic microangiopathy, such as mi-croangiopathic Coombs-negative hemolytic anemia, thrombocytopenia, multiple organ damage: acute damage to the kidneys, lungs (pneumonitis, atelectasis), intestines (erosive and ulcerative colitis), pancreas (subacute pancreatitis, transient hyperglycemia). Timely diagnosis allowed to achieve positive dynamics against the background of treatment with Eculizumab, which restores the regulation of the activity of the complement system in the blood. Therefore, patients with this diagnosis require special attention with lifelong monitoring and treatment, due to the high risk of sudden complications.
Keywords: atypical hemolytic-uremic syndrome, thrombotic microangiopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura, thrombocytopenia, complement-blocking therapy
Acknowledgments: The author extends gratitude to L. N. Kozlovskaya - doctor of medical sciences, professor, head of the Center for assistance to pregnant women with kidney pathology, City Clinical Hospital No. 20 named after A. K. Eramishantsev of the Moscow Department of Health; professor of the sub-department of internal diseases e with a course of cardiology and functional diagnostics named after academician V.S. Moiseev of the Medical Institute of RUDN; M.A. Shlykova - head of the nephrological department of Mordovia Republican Central Clinical Hospital.
For citation: Guranova N.N., Usanova A.A., Fazlova I.Kh., Radaykina O.G., Balyas-nikova L.S. The manifestation's feature of atypical hemolytic uremic syndrome using ecu-lizumab (clinical case). Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Med-itsinskie nauki = University proceedings. Volga region. Medical sciences. 2021;2:5-17. (In Russ.). doi:10.21685/2072-3032-2021-2-1
Введение
Накопленные данные по изучению этиологии, патогенеза различных вариантов тромботических микроангиопатий (ТМА) позволили создать новую классификацию, в которой выделяют первичные варианты ТМА, развивающиеся в отсутствие других заболеваний, и вторичные, возникающие на фоне других болезней.
Первичные ТМА:
- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) - тяжелый дефицит фермента ADAMTS13 (активность менее 10 %) [1];
- STEC-ГУС - типичный гемолитико-уремический синдром (тГУС), опосредованный инфекцией Escherichia coli, продуцирующей шигатоксин;
- атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС), представляющий собой комплемент-опосредованную ТМА, развивающуюся вследствие избыточной активации системы комплемента; у большей половины пациентов он обусловлен генетическими нарушениями регуляторных белков системы комплемента.
По имеющимся сведениям, изложенным в консенсусе по стандартизации терминологии ТТП и родственных ТМА, представленными международной рабочей группой по ТТП, повреждение сосудов при ТМА - это особый тип повреждения, характеризующийся отеком эндотелиальных клеток, отслойкой их от базальной мембраны, расширением субэндотелиального пространства с накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала и образованием тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, приводящих к окклюзии просвета сосуда, что вызывает развитие ишемии органов и тканей и, как следствие, развитие полиорганной недостаточности и гибель больных [3].
Клиническими проявлениями ТМА являются тромбоцитопения, микро-ангиопатическая гемолитическая Кумбс-негативная анемия (механический гемолиз), лихорадка и поражение различных органов, главным образом почек и центральной нервной системы. Поэтому для аГУС характерен значительный полиморфизм симптомов. Однако основными проявлениями болезни остаются: тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА) и острое почечное повреждение (ОПП), образующие классическую триаду ТМА [3-5].
По имеющимся данным, изложенным в клинических рекомендациях по диагностике и лечению аГУС, «при условии сочетания генетических аномалий в системе комплемента и воздействия факторов внешней среды, которые играют роль триггеров, провоцирующих дополнительную активацию ком-
племента у предрасположенных лиц, возможно развитие аГУС. Наиболее частым триггером служат инфекции, в первую очередь, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Диарея предшествует началу заболевания примерно в 23-30 % случаев, причем в части из них выявляется STEC-инфекция. Среди пациентов со STEC-инфекцией, обследованных в связи с подозрением на аГУС из-за фульминантного течения болезни, наличия семейного анамнеза или рецидивов ТМА, генетические дефекты идентифицированы в 22 % случаев. Инфекции верхних дыхательных путей как триггер аГУС зарегистрированы у 18 % больных. Нередко заболеваниями, предшествующими развитию аГУС, являются грипп НШ1 и ветряная оспа» [6, 7].
Данная патология встречается редко, что затрудняет своевременную постановку диагноза. Поэтому диагноз аГУС подтверждается только после исключения заболеваний, имеющих похожие характерные клинические и лабораторные проявления, свойственные и для аГУС, но исключающие другие ТМА, прежде всего ТТП и септические ТМА, а также антифосфолипидный синдром (АФС), системную красную волчанку, ТМА при злокачественных новообразованиях [7, 8]. Вопрос дифференциальной диагностики является принципиально важным, поскольку клинические и лабораторные проявления этих заболеваний во многом сходны, а подходы к лечению различаются. Предельно ранняя диагностика способствует наиболее благоприятному исходу заболевания [9].
В течение длительного периода плазмотерапия (ПТ) являлась одним из базовых методов лечения этого заболевания. В настоящее время единственным препаратом при лечении аГУС является представитель группы компле-мент-ингибирующих антител - экулизумаб. Данный препарат представляет собой человеческое моноклональное антитело к С5-фактору комплемента. Неконтролируемая активация комплемента, создающая условия для внезапных осложнений, требует постоянного проведения терапии экулизумабом [9].
Результаты исследования и обсуждение
Далее представлен уникальный и чрезвычайно редко встречающийся клинический случай с необычной манифестацией [10].
Больной М. (55 лет) обратился за медицинской помощью с жалобами на общую слабость, повышение температуры тела до 39,4 °С, частый жидкий стул до 5-6 раз в сутки, боязнь приема пищи. Анамнез заболевания: заболел 15.11.2019, появился сухой непродуктивный кашель, лихорадка гектического типа, выраженная общая слабость. Диагностирована ОРВИ, принимал ингаве-рин, ципролет без улучшения самочувствия. 19.11.2019 консультирован инфекционистом, исключена геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС), на рентгенограмме легких диагностирована правосторонняя полисегментарная пневмония. С 19.11.2019 по 27.11.2019 находился на стационарном лечении в Республиканской клинической больнице № 3 г. Саранска с диагнозом «Внегоспитальная правосторонняя очаговая пневмония». В лабораторных анализах (табл. 1) наблюдается тромбоцитопения и ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Отмечалось повышение мочевины крови до 14,8 ммоль/л, в анализах мочи обнаружена следовая протеинурия (табл. 1).
Проведен курс антибактериальной терапии цефтриаксоном, азитроми-цином, эритромицином. На контрольной рентгенограмме легких: пневмония в стадии разрешения. Был выписан домой под амбулаторное наблюдение те-
рапевта. Самочувствие больного не улучшилось, сохранялась лихорадка гек-тического типа 39-40 °С, выраженная общая слабость, дискомфорт в животе, частый жидкий стул, появились боли и припухлость коленных суставов. 05.12.2019 повторно госпитализирован в терапевтическое отделение Республиканской клинической больнице № 3 г. Саранска с жалобами на частый до 20 раз в сутки жидкий стул, появились отеки лица, голеней, лодыжек, стоп. При поступлении: температура тела 38,5 °С. Отеки голеней, лодыжек, стоп. Живот вздут, при пальпации безболезненный. Диарея. С учетом степени тяжести 05.12.2019 был переведен в отделение реанимации. Результаты исследований в отделении реанимации и интенсивной терапии: при обследовании выявлено поражение легких, по данным компьютерной томографии (КТ) легких и внутренних органов от 06.12.2019: в легких «нежные» инфильтраты -двусторонний базальный гидроторакс, минимальный гидроперикард, жидкость в брюшной полости. В динамике по КТ органов грудной клетки от 10.12.2019 и от 19.12.2019: КТ-картина небольшой нежной зоны инфильтрации в S1 слева, участки пневмоплеврофиброза в верхней доле слева и в нижних долях с обеих сторон. Диффузный пневмосклероз. Пневмоплевральные и пневмодиафрагмальные спайки с обеих сторон. Двусторонний базальный гидроторакс. Минимальный гидроперикард. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости от 09.12.2019 выявлены признаки диффузных изменений паренхимы печени, диффузных изменений поджелудочной железы по типу хронического панкреатита, конкрементов почек. Проведено эхокардиографическое исследование (11.12.2019), получены следующие данные: невыраженное расширение основания и восходящего отдела аорты, невыраженное уплотнение стенок аорты, створок аортального клапана. Умеренная гипертрофия межжелудочковой перегородки. Невыраженная дилатация полостей левого предсердия и левого желудочка, полость ПП у верхней границы условной нормы. Систолическая функция левого желудочка не снижена. Давление в легочной артерии в пределах нормы (13,8 мм рт.ст.). Незначительное количество свободной жидкости в полости перикарда. Фракция выброса - 68 %. Данные изменения обусловлены сопутствующей сердечно-сосудистой патологией пациента.
Таблица 1
Показатели общего анализа крови в динамике
19.11.2019 27.11.2019
Гемоглобин (г/л) 153 147
Гематокрит (%) 46 44
Лейкоциты (*109/л) 7,4 8,1
Тромбоциты (*109/л) 111 181
Эритроциты (*1012/л) 4,8 4,71
Лимфоциты (%) 22 20
Сегментоядерные (%) 74 71
Эозинофилы (%) 0 3
Моноциты (%) 4 5
СОЭ (мм/ч) 30 27
Проводилось исключение онкологического заболевания. С этой целью проведены исследования внутренних органов: УЗИ мочевого пузыря и пред-
стательной железы, УЗИ щитовидной железы, бронхоскопия с исследованием цитологии мокроты, обзорная рентгенография органов брюшной полости, лабораторные маркёры. Результаты эзофагогастродуоденоскопии от 14.12.2019 позволили диагностировать дистальный катарально-фиброзный рефлюкс-эзофагит. признаки аксиальной и диафрагмальной грыжи, эрозивный гастрит, косвенные признаки патологии панкреато-билиарной системы. По данным колоноскопии от 18.12.2019: картина псевдомембранозного колита. Биопсия слизистой толстой кишки от 24.12.2019: в биоптате картина подострого эро-зивно-язвенного колита, не исключается псевдомембранозный колит. Цветное дуплексное сканирование вен нижних конечностей не выявило наличия тромбоза глубоких вен.
Исключался антифосфолипидный синдром как проявление системной красной волчанки с учетом клинико-лабораторных данных (определялись IgG, к нуклеосомам антитела - 1,000 Ед/мл; волчаночные антитела в сыворотке крови (денатурированные ДНК) - 6,00 Ед/мл). Ревматологом было высказано предположение о следующем диагнозе: Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых, моноцикличный вариант с артритом, полисерозитом, пневмонитом.
Сохраняющаяся диарея и абдоминальный синдром позволили предположить гастроэнтерологом Мордовской республиканской центральной клинической больницы 19.12.2019 диагноз: Хронический колит, обострение. Ан-тибиотик-ассоциированная диарея. Не исключается псевдомембранозный колит. Эрозивный гастрит. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Дистальный катарально-фиброзный рефлюкс-эзофагит. Признаки аксиальной диафрагмальной грыжи +2,0см. Хронический холецистит в стадии нестойкой ремиссии. Хронический панкреатит в стадии нестойкой ремиссии.
По данным динамического наблюдения за лабораторными показателями крови отмечалось нарастание анемии, признаков воспаления (увеличение числа лейкоцитов и ускорение СОЭ) (табл. 2).
Таблица 2
Показатели общего анализа крови в динамике
05.12.2019 13.12.2019 23.12.2019 24.12.2019
Гемоглобин (%) 150 124 120 117
Гематокрит (%) 43 32 32 31
Лейкоциты (*109/л) 8,8 11,9 17,5 15,6
Тромбоциты (*109/л) 192 184 278 267
Эритроциты (*1012/л) 4,6 3,8 4,8 3,6
Лимфоциты (%) 36 16 11
Сегментоядерные (%) 57 77 64
Эозинофилы (%) 1 2 1
Моноциты (%) 6 5 4
СОЭ (мм/ч) 31 37 18 20
Биохимические показатели крови (табл. 3) свидетельствовали о начинающемся ухудшении функции почек (повышение креатинина и мочевины), в общем анализе мочи от 24.12.2019 появился белок - 0,165 г/л, эритроциты -20-25 в поле зрения (маркер поражения почек), а также гипопротеинемии и снижение до нижней границы нормы активированного частичного тромбо-пластинового времени (АЧТВ).
Таблица 3
Биохимические показатели крови в динамике
06.12.2019 23.12.2019 24.12.2019
Общий билирубин (ммоль/л) 17,7 15,5
АлТ (ЕД/л) 16 27
АсТ (ммоль/л) 21 20
Мочевина (ммоль/л) 10,2 8,5 11,9
Креатинин (мкмоль/л) 152 146 192
Сахар (ммоль/л) 6,5 8,2 8,2
Общий белок (г/л) 71 62
Холестерин (ммоль/л) 3,5
АЧТВ 21
МНО 1,0
ПТИ 96
Фибриноген (г/л) 3,5
Лактатдегидрогеназа крови 260
КФК 23
Натрий (ммоль/л) 143,7 133,9
Калий (ммоль/л) 3,15 3,34
Кальций (ммоль/л) 1,27 2,0
СРБ ++
РФ 8 Ед/мл
Примечание. АлТ - аланинаминотрансфераза; АсТ - аспартатаминотрансфе-раза; МНО - международное нормализованное отношение; ПТИ - протромбиновый индекс; КФК - креатинфосфокиназа; СРБ - С-реактивный белок; РФ - ревматоидный фактор.
Данные результатов ультразвуковых, рентгенологических исследований внутренних органов и отрицательные результаты посева крови на стерильность и определение прокальцитонина (ИФА-метод) - 2,50 нг/мл) позволили исключить сепсис и сделать предположение об основном диагнозе: «Псевдомембранозный колит». Сопутствующий диагноз: «Эрозивный гастрит. ГЭРБ. Дистальный катарально-фиброзный рефлюкс-эзофагит. Признаки аксиальной диафрагмальной грыжи +2 см. Хронический холецистит в стадии нестойкой ремиссии. Хронический панкреатит в нестойкой ремиссии. Ишемическая болезнь сердца. Нарушение ритма: пароксизмальная форма фибрилляции предсердий (анамнестически). Радиочастотная катетерная абляция (2018). Гипертоническая болезнь III степени, риск развития IV степени. Хроническая сердечная недостаточность I степени, функциональный класс 2».
На фоне лечения частный жидкий стул и боли в животе сохранялись. Для дальнейшего лечения по согласованию больной был переведен в гастроэнтерологическое отделение Мордовской республиканской центральной клинической больницы. Проводилось лечение лефлобактом, ампициллин суль-бактамом, мерексидом, ванкомицином, диклофенаком, дексаметазоном, анальгином, поляризующей смесью, стерофундином, раствором Рингера, сульфасалазином, энтеролом, панкреатином, омепразолом, сотогексалом, ло-зартаном, амброксолом, альмагелем, де-нолом, метронидазолом. На фоне лечения частый жидкий стул до 6 раз в сутки, боли в животе сохранялись, со-
стояние больного ухудшилось, в связи с чем для дальнейшего лечения переведен в анастезиолого-реанимационное отделение 25.12.2019.
В лабораторных анализах наблюдались: прогрессирование анемии, тромбоцитопении, признаки воспаления по данным анализов крови. Биохимические показатели крови продолжали свидетельствовать об ухушении функции почек (увеличение таких показателей, как креатинин и мочевина), повышение лактатдегидрогеназы крови (ЛДГ), однократная гипергликемия (табл. 4).
Таблица 4
Биохимические анализы крови
25.12.2019 26.12.2019 01.01.2020 05.01.2020
Глюкоза (ммоль/л) 6,41 33,4 4,6 4,6
Общий белок (г/л) 43 77 50
Билирубин общий (мкмоль/л) 2,7
Билирубин прямой (мкмоль/л) 2,2
Мочевина (ммоль/л) 19,6 25,5 20,7 12,1
Креатинин (мкмоль/л) 505 405 301 235
Триглицеризы (ммоль/л) 2,0
ЛПНП (ммоль/л) 1,6
ЛПВП (ммоль/л) 0,7
Холестирин (ммоль/л) 2,5
АсТ (Е/л) 14 15
АлТ (Е/л) 20 22
Калий (ммоль/л) 4,6 4,4 4,1
Натрий (ммоль/л) 143 149 140
СКФ (мл/мин) 19.6
Лактатдегидрогеназа (Е/л) 448 850
Примечание. ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ЛПВП - липопроте-ины высокой плотности; СКФ - скорость клубочковой фильтрации.
В общих анализах мочи сохранялась гематурия, умеренная протеину-рия (белок - 0,024 г/л).
Учитывая полиорганную патологию, провели дифференциальную диагностику с заболеваниями, вызванными вирусными агентами, с этой целью провели исследования крови на маркёры вирусного гепатита, краснухи, антитела к хламидиям, цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна-Барра: были получены отрицательные результаты.
Исключался антифосфолипидный синдром как проявление системной красной волчанки (методом ИФА определено: IgG, к нуклеосомам антитела -1,000 Ед/мл; волчаночных антител в сыворотке крови (денатурированные ДНК) - 6,00 Ед/мл).
Продолжено дальнейшее динамическое наблюдение за лабораторными показателями пациента. В общем анализе крови сохранялась анемия (гемоглобин - 80-62 г/л), тромбоцитопения (70-80*109/л), появление шизоцитов.
Биохимические показатели крови отражали ухудшение функции почек (креа-тинин - 238,0 мкмоль/л, снижение СКФ - 31,7 мл/мин, гипопротеинемия -43,0 г/л, сывороточный альбумин - 22 мг/мл), нарушение функции поджелудочной железы (увеличение альфа-амилазы - 170 Е/л), снижение протромби-нового времени (16,7 с). Суточная потеря белка в моче - 0,11 г/сут, ЛДГ -860-963 Е/л. Определение антиэритроцитарных антител от 13.01.2020: Анти-эритроцитарные антитела системы резус - не обнаружены; прямая реакция Кумбса - прямая проба Кумбса слабо положительная (+).
Полученные данные, мультисистемность поражения: боли в животе, диарея, метеоризм, асцит, лихорадка гектического типа, поражение легких (инфильтраты и пневмония), почек (отечный синдром на фоне гипопротеи-немии, синдрома malnutrishen malabsorbshen ХБП с прогрессированием до ХБП II стадии), анемия; мелкоточечная геморрагическая сыпь, тромбоцито-пения, повышение уровня ЛДГ, отрицательные исследования кала и крови на клостридиум дефициле - сделали возможным предположить аГУС.
Анализ показателей крови, гемостаза позволил принять решение о проведении плазмотрансфузии. Начатая терапия привела к некоторому улучшению самочувствия пациента, но нормализации лабораторных показателей добиться не получилось (табл. 5). В биохимических анализах крови наблюдалось снижение уровня креатинина (203-131 мкмоль/л), ЛДГ (240-219 Е/л), в крови определялся Д-димер, в моче сохранялась протеинурия (табл. 5).
Таблица 5
Показатели общего анализа крови на фоне плазмотрансфузии
14.01.2020 15.01.2020 17.01.2020 20.01.2020 21.01.2020
Гемоглобин (г/л) 77 62 76 87 84
Гематокрит (%) 23,9 20,2 24,3 28,1 27,1
Эритроциты (*1012/л) 2,74 2,31 2,85 3,29 3,19
Тромбоциты (*109/л) 100 123 130 116 81
Лейкоциты (*109/л) 6,2 5,6 7,7 6,2 6,2
Лимфоциты (%) 11 9 15 10 19
Гранулоциты (%) 67 69,2 68 73 63
Ретикулоциты (%) 28 21 25 56 52
Шизоциты (%) 0,3 0,4 0,2 3,0 3,0
СОЭ (мм/ч) 48 41 58 57 13
Определение антител класса G против фактора Н от 17.01.2020 показало умеренное его повышение - 2748 (норма менее 1000).
Больной неоднократно обсуждался с доктором медицинских наук, профессором Козловской Н. Л., заключение от 17.01.2020: активность металло-протеиназы ADAMTS 13 в плазме крови больного М. составила 40 % от уровня ADAMTS 13 в контрольной плазме, полученной при смешивании образцов плазмы здоровых доноров. Активность определяли по гидролизу флуоресцентного субстрата металлопротеиназы ADAMTS 13 FRETS-VWF73, подтвердился диагноз аГУС. Практически ежедневно обсуждались результаты лабораторных исследований, коррегировалась терапия. Выписка из истории болезни была отправлена федеральному эксперту по орфанным заболеваниям Минздрава России Н. Л. Козловской 23.01.2020, на основании экс-
пертного заключения, подтверждающего диагноз аГУС, выполнена первая инфузия комплемент-блокирующего препарата экулизумаб (элизария) в дозе 900 мг; 30.01.2020 проведена повторная инфузия экулизумаба (элизария) в дозе 900 мг. Курсовая доза 3600 мг.
Перед терапией введена противоменингококковая вакцина Менактра (вакцина менингококковая полисахаридная (серогруппа А, С, Y и W-135) конъюгированная с дифтерийным анатоксином) 0,5 мл - 1 доза - 1 флакон.
Несмотря на успешное лечение первой манифестации аГУС, сохраняется высокий риск рецидива заболевания с генерализацией ТМА, что может вести к развитию многочисленных экстраренальных осложнений. Больному необходимо продолжить в течение года введение препарата элизария: 1200 мг (4 флакона по 300 мг) на 5-й неделе (всего на индукционный курс 16 флаконов по 300 мг). Далее лечение должно осуществляться в режиме поддерживающей терапии: 1200 мг (4 флакона по 300 мг) в виде внутривенной инфузии каждые две недели.
Данную терапию пациент продолжает получать в настоящее время.
Заключение
Современные методы диагностики помогают глубже вникать в патогенез заболеваний, что значительно улучшает не только распознавание болезней, но и прогноз для человека, которому своевременно будет оказана помощь. На сегодняшний момент известно, что мутации в белках комплемента связаны с дефектной регуляцией комплемента [11]. Нарушение функции альтернативного пути регуляции фактора Н причинно связано с аГУС, а также снижением активности металлопротеиназы ADAMTS 13, что в совокупности обнаружилось у пациента [12]. Совокупность клинических проявлений, данных лабораторных показателей, таких как тромбоцитопения, повышение уровня мочевины, креатинина и протеинурии (почечная дисфункция), внут-рисосудистый гемолиз: повышение ЛДГ, появление клеток - шизоцитов, успех плазмотерапии, патогенетической комплемент-блокирующей терапии экулизумабом стали неопровержимым доказательством своевременной диагностики аГУС у данного пациента, что позволило компенсировать его состояние и улучшить исход заболевания.
Течение аГУС отличается неблагоприятным прогнозом, риском внезапных осложнений, поэтому своевременная диагностика данного заболевания у пациента, основанная на клинико-лабораторных признаках тромботической микроангиопатии: микроангиопатическая Кумбс-негативная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, полиорганное поражение: острое повреждение почек, легких (пневмонит, ателектазы), кишечника (эрозивно-язвенный колит), поджелудочной железы (подострый панкреатит, транзиторная гипергликемия), - позволила добиться положительной динамики на фоне лечения препаратом группы комплемент-ингибирующих антител - экулизумабом. Но больные с таким диагнозом требуют особого внимания с пожизненным наблюдением и лечением из-за высокого риска внезапных осложнений [9].
Список литературы
1. Колосков А. В., Мангушло А. А. Металлопротеаза АЭАМТ8 // Гематология и трансфузиология. 2019. Т. 64, № 4. С. 471-482.
2. Scully M., Cataland S., Coppo P., de la Rubia J., Friedman K. D., Kremer Hovinga J., Lammle B., Matsumoto M., Pavenski K., Sadler E., Sarode R., Wu H. International Working Group for Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Consensus on the standardization of terminology in thrombotic thrombocytopenic purpura and related thrombotic microangiopathies // J Thromb Haemost. 2017. Vol. 15, № 2. P. 312-320.
3. Clark W. F., Patriquin С., Licht С., Huang S. H., Rock G. A. Simple diagnosis and treatment algorithm for adult thrombotic microangiopathy // Transfus Apher Sci. 2016 Dec 31. pii: S1473-0502(16)30204-X.
4. Appel G. B. Thrombotic microangiopathies: Similar presentations, different therapies // Cleve Clin J Med. 2017. Vol. 101, № 2. P. 395-415.
5. Shatzel J. J., Taylor J. A. Syndromes of Thrombotic Microangiopathy // Med Clin North Am. 2017. Vol. 101, № 2. P. 395-415.
6. Kobbe R., Schild R., Christner M., Oh J., Loos S., Kemper M. J. Case report - atypical hemolytic uremic syndrome triggered by influenza B // BMC Nephrol. 2017. Vol. 18, № 1. P. 1-4.
7. Козловская Н. Л., Прокопенко Е. И., Эмирова Х. М., Серикова С. Ю. Клинические рекомендации по диагностике и лечению атипичного гемолитико-уремического синдрома // Нефрология и диализ. 2015. Т. 17, № 3. С. 242-264.
8. Демьянова К. А., Боброва Л. А., Козлов Л. В., Андина С. С., Юрова В. А., Кучи-ева А. М., Рощупкина С. В., Шилов Е. М. Сравнительный анализ изменений в системе комплемента при катастрофическом антифосфолипидном синдроме и атипичном гемолитико-уремическом синдроме // Вестник Российской академии медицинских наук. 2017. Т. 72, № 1. С. 42-52.
9. Фомина Н. В., Чеснокова Л. Д., Кондерова О. А., Смакотина С. А., Уткина Е. В., Исаев В. Ю. Трудности диагностики атипичного гемолитико-уремического синдрома // Сибирский научный медицинский журнал. 2019. Т. 39, № 6. С. 92-97.
10. Rafiq A., Tariq H., Abbas N., Shenoy R. Atypical hemolitic-uremic syndrome: a case report and literature review // Am J Case Rep. 2015. Vol. 16. Р. 109-114.
11. Шахиджанов С. С., Филиппова А. Е., Бутылин А. А., Атауллаханов Ф. И. ^вре-менное представление о системе комплемента // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2019. Т. 18, № 3. С. 130-144.
12. Чернова Е. В. Фактор Виллебранда // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. 2018. Т. 10, № 4. С. 73-80.
References
1. Koloskov A.V., Mangushlo A.A. Metalloproteaza ADAMTS. Gematologiya i trans-fuziologiya = Hematology and transfusiology. 2019;64(4):471-482.
2. Scully M., Cataland S., Coppo P., de la Rubia J., Friedman K. D., Kremer Hovinga J., Lammle B., Matsumoto M., Pavenski K., Sadler E., Sarode R., Wu H. International Working Group for Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Consensus on the standardization of terminology in thrombotic thrombocytopenic purpura and related throm-botic microangiopathies. J Thromb Haemost. 2017;15(2):312-320.
3. Clark W.F., Patriquin S., Licht S., Huang S.H., Rock G.A. Simple diagnosis and treatment algorithm for adult thrombotic microangiopathy. Transfus Apher Sci. 2016, Dec 31. pii: S1473-0502(16)30204-X.
4. Appel G.B. Thrombotic microangiopathies: Similar presentations, different therapies. Cleve Clin J Med. 2017;101(2):395-415.
5. Shatzel J.J., Taylor J.A. Syndromes of Thrombotic Microangiopathy. Med Clin North Am. 2017;101(2):395-415.
6. Kobbe R., Schild R., Christner M., Oh J., Loos S., Kemper M.J. Case report - atypical hemolytic uremic syndrome triggered by influenza B. BMC Nephrol. 2017;18(1):1-4.
7. Kozlovskaya N.L., Prokopenko E.I., Emirova Kh.M., Serikova S.Yu. Clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of atypical hemolytic uremic syndrome. Ne-frologiya i dializ = Nephrology and dialysis. 2015;17(3):242-264. (In Russ.)
8. Dem'yanova K.A., Bobrova L.A., Kozlov L.V., Andina S.S., Yurova V.A., Kuchieva A.M., Roshchupkina S.V., Shilov E.M. Comparative analysis of changes in the complement system in catastrophic antiphospholipid syndrome and atypical hemolytic uremic syndrome. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk = Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2017;72(1):42-52. (In Russ.)
9. Fomina N.V., Chesnokova L.D., Konderova O.A., Smakotina S.A., Utkina E.V., Isaev V.Yu. Difficulties in diagnosing atypical hemolytic uremic syndrome. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal = Siberian scientific medical journal. 2019;39(6):92-97. (In Russ.)
10. Rafiq A., Tariq H., Abbas N., Shenoy R. Atypical hemolitic-uremic syndrome: a case report and literature review. Am J Case Rep. 2015;16:109-114.
11. Shakhidzhanov S.S., Filippova A.E., Butylin A.A., Ataullakhanov F.I. Modern understanding of the complement system. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Issues of hematology/oncology and immunopathology in pediatrics. 2019;18(3):130-144. (In Russ.)
12. Chernova E.V. Von Willebrand factor. Vestnik Severo-Zapadnogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta im. I. I. Mechnikova = Bulletin of the North-Western State Medical University named after 1.1. Mechnikov. 2018;10(4):73-80. (In Russ.)
Информация об авторах / Information about the authors
Наталья Николаевна Гуранова
кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры факультетской терапии с курсами физиотерапии, лечебной физкультуры, Медицинский институт, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: nguranova@mail.ru
Анна Александровна Усанова доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии с курсами физиотерапии, лечебной физкультуры, Медицинский институт, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: anna61-u@mail.ru
Natal'ya N. Guranova
Candidate of medical sciences, associate
professor, associate professor of the
sub-department of faculty therapy
with courses of physiotherapy
and physical therapy, Medical Institute,
Ogarev Mordovia State University
(68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia)
Anna A. Usanova
Doctor of medical sciences, professor, head of the sub-department of faculty therapy with courses of physiotherapy and physical therapy, Medical Institute, Ogarev Mordovia State University (68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia)
Ирина Хакимовна Фазлова кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры факультетской терапии с курсами физиотерапии, лечебной физкультуры, Медицинский институт, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: fazlova@inbox.ru
Irina Kh. Fazlova
Candidate of medical sciences, associate professor, associate professor of the sub-department of faculty therapy with courses of physiotherapy and physical therapy, Medical Institute, Ogarev Mordovia State University (68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia)
Ольга Георгиевна Радайкина
кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры факультетской терапии с курсами физиотерапии, лечебной физкультуры, Медицинский институт, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: olgarus5@yandex.ru
Ol'ga G. Radaykina
Candidate of medical sciences, associate
professor, associate professor
of the sub-department of faculty
therapy with courses of physiotherapy
and physical therapy, Medical Institute,
Ogarev Mordovia State University
(68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia)
Лариса Сергеевна Балясникова
студентка, Медицинский институт, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: larabalyasnikova@mail.ru
Larisa S. Balyasnikova
Student, Medical Institute,
Ogarev Mordovia State University
(68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia)
Поступила в редакцию / Received 09.02.2021
Поступила после рецензирования и доработки / Revised 24.02.2021 Принята к публикации / Accepted 18.03.2021
