Атипичный гемолитико-уремический синдром. Клинические наблюдения Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© М.М.Батюшин, Л.И.Руденко, А.А.Кожин, В.В.Голуб, О.Н.Данькин, И.А.Грекова, 2014 УДК 616.63-008.6+616.155.194+616.155.291

М.М. Батюшин1, Л.И. Руденко1, А.А. Кожин2, В.В. Голуб3, О.Н. Данькин4, И.А. Грекова1

АТИПИЧНЫЙ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ. КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

M.M. Batyushin, L.I. Rudenko, A.A. Kogin, V.V. Golub, O.N. Dankin, I.A. Grekova

ATYPICAL HEMOLYTIC UREMIC SYNDROME. CASE REPORTS

1Кафедра внутренних болезней с основами физиотерапии №2 Ростовского государственного медицинского университета, 2нефроло-гическое отделение областной детской больницы, 3нефрологическое отделение детской краевой клинической больницы, г. Ростов-на-Дону, "отделение перитонеального диализа Краснодарского нефрологического центра «Нефрос», Россия

РЕФЕРАТ

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) является редкой патологией, характеризующейся развитием гемолитической анемии, тромбоцитопении и острого почечного повреждения вследствие тромботической микро-ангиопатии. Под нашим наблюдением находились шесть пациентов аГУС, трое из которых проходили стационарное лечение и обследование в клинике, еще трое - были проконсультированы заочно. Трое пациентов - лица мужского пола, трое - женского; возраст пациентов колебался от 10 до 73 лет (двое детей и четверо взрослых). У всех пациентов, независимо от возраста, заболевание возникло остро с быстрым ухудшением состояния, обусловленном олигурией, азотемией, отечным, анемическим и гипертоническим синдромами. У всех пациентов на фоне проводимой терапии обострение было купировано, однако у трех пациентов (длительность заболевания более 1 года) в последующем болезнь рецидивировала 5 (пациент 1), 3 (пациент 3), 6 раз (пациент 4), 3 раза (пациент 6). Больным с аГУС показано проведение терапии экулизумабом и инфузиями свежезамороженной плазмы, плазмообменов. В нашем наблюдении после неэффективной плазмотерапии и старта заместительной почечной терапии (перитонеального диализа) эку-лизумаб назначался одной пациентке (ID 10). С помощью заместительной почечной терапии, проводимой в течение

1 года, удалось снизить выраженность азотемии, однако сохранялись гипертензионный синдром и анемия. Терапия экулизумабом способствовала регрессу практически всех симптомов и необходимости в проведении заместительной почечной терапии.

Ключевые слова: атипичный гемолитико-уремический синдром, тромботическая микроангиопатия, экулизумаб. ABSTRACT

Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) is a rare disorder, characterized by the development of hemolytic anemia, thrombocytopenia, and acute renal injury due to a thrombotic microangiopathy. Under our supervision is six patients with aHUS, three of which have passed in-patient treatment, medical examination, three others - were consulted in absentia. Three patients -are male, three - female; age of the patients varied from 10 to 73 years (two children and four adults). All patients, regardless of age first sign of aHUS disease arose sharply with rapid deterioration caused by oliguria, azotemia, edema, anemic and hypertension syndromes. All patients on the background of the therapy aggravation was cut short, however, three patients (disease duration of which more than 1 year), in subsequent disease had anticipated 5 (patient 1), 3 (patient 3), 6 times (patient 4), 3 times (patient 6). Patients with aHUS are suggested the therapy with infusions of fresh frozen plasma, plasmaexchange. In our observation after ineffective plasma exchange and starting renal replacement therapy (peritoneal dialysis) eculizumab appointed to one patient (ID 10). With renal replacement therapy during the year, managed to reduce the azotemia phenomenon, however, remained hypertensive syndrome, anemia. Eculizumab therapy caused regression of symptoms and necessity of renal replacement therapy.

Key words: atypical hemolytic-uremic syndrome, thrombotic microangiopathy, eculizumab.

ВВЕДЕНИЕ

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) является редкой патологией, характеризующейся развитием гемолитической анемии, тромбоцитопении и острого повреждения почек вследствие тромботической микроангиопатии

Батюшин М.М. 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29. РостГМУ. Тел.: 8(863)2014423, e-mail: rostgmu-nauka@rambler.ru

[1]. По данным A.R. Constantinescu и соавт., частота встречаемости аГУС в детской популяции составляет примерно 2 на 1 млн. населения [2]. Однако в настоящее время уже более 1000 пациентов с аГУС и установленными аномалиями системы комплемента описаны в пяти европейских и одном американском регистрах, что демонстрирует явно большую распространенность данной

патологии [3-8]. Необходимо отметить, что аГУС развивается также во взрослой популяции, при этом около 60% пациентов составляют дети, около 40% - взрослые [5]. Удельный вес аГУС составляет около 10% от всех случаев ГУС в детской практике, причем в 80% - это спорадические случаи [4]. При типичном ГУС (STEC-ГУС) кишечная инфекция, продуцирующая шига-токсин, является этиологической основой, запускающей заболевание. В отличие от этого, при аГУС кишечная инфекция встречается крайне редко и может служить лишь одним из триггерных факторов [9]. Развитие аГУС происходит в результате дис-регуляции альтернативного пути активации комплемента. Примерно в 60% случаев аГУС описаны мутации генов, кодирующих комплемент-регулирующие протеины [4, 10]. В первую очередь это касается гена, кодирующего синтез фактора Н, реже - мембранного кофакторного протеина (membrane cofactor protein - MCP) и фактора I, В, СЗ-компонента комплемента [5, 8, 11-14]. Необходимо помнить о том, что в череде причин, запускающих развитие тромботической микроангио-патии, могут фигурировать ВИЧ, лекарственные препараты (противоопухолевые, антитромбоци-тарные, иммунодепрессанты), системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, антифосфолипидный синдром), беременность и послеродовой период, однако в данном случае говорят о вторичных формах тромботической микроангиопатии. Они так же, как и случаи типичного ГУС, требуют дифференциальной диагностики с аГУС [1, 15]. Поскольку при аГУС развивается тромботическая микроагниопатия, гистологическими находками являются утолщение стенок капилляров и артери-ол с отеком и десквамацией эндотелия, субэндоте-лиальное отложение белка и клеточного детрита, тромботическая обтурация просвета капилляров. Эти изменения обнаруживают преимущественно при биопсии почки, однако, они могут наблюдаться в сосудах мозга, сердца, лёгких, желудочно-кишечного тракта [1].

Учитывая редкость данной патологии, представляется целесообразным описание даже немногочисленных клинических наблюдений аГУС с целью анализа особенностей клинической картины, течения болезни и эффективности проводимой терапии.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Под нашим наблюдением находились шесть пациентов аГУС, трое из которых проходили

стационарное лечение и обследование в клинике, еще трое - были проконсультированы заочно. Трое пациентов - лица мужского пола, трое - женского; возраст пациентов колебался от 10 до 73 лет (двое детей и четверо взрослых). Тромботическая микроангиопатия была диагностирована в связи с имеющимися у пациентов диагностическими критериями: тромбоцитопенией, гемолитической анемией, острым повреждением почек. Диагноз аГУС устанавливали при исключении вторичных форм тромботической микроангиопатии, типичного ГУС и тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Трое из шести пациентов ранее у нефрологов не наблюдались, впервые обратились за медицинской помощью. У оставшихся четырех пациентов ранее аГУС при обследовании не предполагался, и диагноз был поставлен нами. Всем наблюдаемым проводился широкий комплекс обследования с включением в протокол определения шига-токсина, антител к фактору Н, ADAMS 13, уровней С3 и С4 компонентов комплемента, параметров гемолиза (проба Кумбса, концентрация лактатдегидроге-назы и гемоглобина крови, количество шизоци-тов). Также проводилось определение антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), к нативной и денатурированной ДНК, гломерулярной базальной мембране, антинуклеарного фактора с целью исключения системных заболеваний соединительной ткани. Проводился также комплекс обследований, направленных на исключение иных вторичных форм тромботической микроангиопатии. В ходе опроса были уточнены следующие данные: описание острой фазы заболевания с нарушениями функции почек, выявление триггерных факторов, особенности изменения «картины» крови; колебаний артериального давления; эффективность проводимого лечения.

Активность металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови определяли по гидролизу флюоресцентного субстрата металлопротеиназы FRETS-VWF73, рассчитывали в процентах от уровня активности ADAMTS-13 в контрольной плазме, полученной при смешивании образцов плазмы здоровых доноров. Определение уровня антител к фактору Н проводилось с помощью иммунофер-ментного анализа, определением количества иммуноглобулинов класса G, связывающихся из сыворотки крови больного на сорбированном нативном факторе Н человека (Calbiochem) на микропанели, аналогично методам [3, 11, 15] с модификацией расчетных приемов. Определение шига-токсина проводилось с помощью проточной цитометрии

для выявления специфического связывания антител к шига-токсину 1-го и 2-го типа на нейтрофилах, использовались антитела RayBiotech, Inc.

РЕЗУЛЬТАТЫ

У всех пациентов, независимо от возраста, появления первых признаков аГУС заболевание возникло остро с быстрым ухудшением состояния, обусловленным олигурией, азотемией, отечным, анемическим и гипертоническим синдромами. У всех пациентов на фоне проводимой терапии обострение было купировано, однако у трех пациентов (длительность заболевания которых более 1 года), в последующем болезнь рецидивировала 5 (пациент 1), 3 (пациент 3), 6 раз (пациент 4), 3 раза (пациент 6). Одному из пациентов в 2007 году была выполнена транскутанная пункционная нефробиопсия, где описывались признаки тромботической микро-ангиопатии в виде фибриноидного пропитывания капиллярных петель в гломерулах, массивных перигломерулярных и периваскулярных инфильтратов, признаков продуктивного артериолита. В 2009 году ему была выполнена аллотранспланта-ция трупной почки, на момент осмотра уровень креатинина был в норме. В связи с прогрессирова-нием почечной дисфункции 3 пациента получают

почечно-заместительную терапию гемодиализом (анамнестические данные предоставлены в табл. 1).

При изучении предоставленных данных анализов пациентов при эпизодах обострения у всех пациентов была выявлена классическая триада тромботической микроангиопатии. В ходе дообследования у всех пациентов были исключены вторичные формы тромботической микроангио-патии, типичный ГУС, а также тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (лабораторные данные указаны в табл. 2). Однако в одном случае уровень ADAMTS 13 составил 8%, что находится в районе от диагностической 5% границы [17]. Вместе с тем, анализ клинической картины течения болезни позволил исключить тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру. Более того, именно у этой пациентки (ГО10) проводилась терапия экулизумабом, позволившая восстановить функцию почек и завершить, в связи с этим, терапию перитонеальным диализом.

Отсутствие антител к фактору Н в диагностическом титре позволило исключить аутоиммунный компонент в развитии данного заболевания. Уровень лактатдегидрогеназы был повышен у четырех пациентов, что свидетельствует в пользу микроангиопатического гемолиза. У остальных

Таблица 1

Амнестические данные больных с аГУС

ID пациента Возраст пациента Пол Клинический исход Длительность заболевания Трансплантация Нефробиопсия

1. 15 лет Ж ХБП 3 стадии 12 лет Нет Нет

2. 50 лет М ЗПТ < 1 года Нет Нет

3. 21 год М Восстановление функции почек 15 лет Да ТМА

4. 73 года Ж Летальный исход 30 лет Нет Нет

5. 73 года М ЗПТ <1 года Нет Нет

6. 10 лет Ж ЗПТ, прекращение ПД в связи с восстановлением функции почек 3 года Нет Нет

Примечание. ID - идентификатор, Ж - женщина, М - мужчина, ТМА - тромботическая микроангиопатия, ПД -перитонеальный диализ.

Таблица 2

Лабораторные показатели больных с аГУС

Параметры ID пациента

1 2 3 4 5 6

Hb мин.-макс., г/л 60-81 82-89 40-110 39-102 77-85 41-89

Tr мин.-макс. х 109/л 20-228 32-125 104-119 32,5-199 77-140 68-180

Cr мин.-макс., мкмоль/л 130-650 243-767 180-954 241-464 314-452 141-681

C3, г/л 1,0 1,12 1,3 1,0 0,7 1,0

C4, г/л 0,24 0,28 0,19 0,42 0,29 0,4

ЛДГ, ЕД/л 210 438 298 1263 460 487

ADAMTS13, % 100 95 171 50 59 8

Ат к Н-фактору, % 37 51 33 43 33 Не определен

Примечание. НЬ -гемоглобин, Тг - тромбоциты, Сг - креатинин, С3 - компонент комплемента, С4 - компонент комплемента, ЛДГ - лактатдегидрогеназа, Ат - антитела.

—мочевина, ммоль/л -П- Нв. г/л Ег, 109/л

креатинин, мкмоль/л

со с!

см см С\| см см см см см см со со со со со со со

т— т— т— ^— т— т— т— ^— т— ^—

о] со со ОО оз о см со ю СТ) о

о о о о о о о т- т— о о о о о о т—

СО ю СТ) ю СТ) см ст> со со со о о о

о о см т— о т— о о т— о о о

Рисунок. Динамика лабораторных показателей Ю 10: Тг - тромбоциты, НЬ - гемоглобин, ПД -перитонеальный диализ.

пациентов данный показатель анализировался до нас не в период острого гемолиза, а значительно позже. Результаты непрямой пробы Кумбса были отрицательными у всех пациентов, что исключает наличие аутоиммунной гемолитической анемии. У одного пациента была снижена концентрация СЗ-компонента комплимента и у одного - С4-компонента комплимента, что свидетельствует в пользу повышенного потребления компонентов в микроциркуляторном русле. У других больных данные показатели оставались в пределах рефе-ренсных значений, что соотносится с данными литературы, вынося данные параметры в разряд дополнительных при диагностике аГУС. Известно, что распространенность сниженного уровня СЗ-компонента комплемента у пациентов с аГУС колеблется от 20 до 100% и зависит от характера мутации [15]. В частности, при мутации фактора В риск снижения СЗ-компонента комплемента достигает 100%, в то время как при наиболее распространённой мутации фактора Н - лишь 30-50%.

Больным с аГУС показано проведение терапии инфузиями свежезамороженной плазмы, плазмооб-менами и экулизумабом - ингибитором комплемента. Экулизумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным иммуноглобулином в, связывающим С5-компонент комплемента, предотвращая образование пептидов С5а и С5Ь и мембранную атаку пептидом С5Ь-9 [14]. В нашем наблюдении после неэффективной плазмотерапии и старта заместительной почечной терапии (пери-

тонеального диализа) экулизумаб назначался одной пациентке (ГО 10) (рисунок).

Добавление к терапии экулизумаба способствовало стойкому снижению уровня креатинина и мочевины сыворотки крови, что позволило отказаться от процедур перитонеального диализа. В последующем наблюдалось дальнейшее снижение концентрации азотистых показателей, однако, сохранялись гипертензионный синдром и анемия. Тромбоцитопения наблюдалась эпизодически. В течение периода наблюдения за пациенткой рецидивов заболевания не наблюдалось.

В настоящее время терапия экулизумабом рекомендована также и другим пациентам и проходит этап процедурного оформления этой терапии. У одного пациента ГО 5 был впервые выявлен вирусный гепатит С, проявляющийся гипербили-рубинемией, гиперферментемией, положительной реакцией на компоненты вируса гепатита С. Ранее признаков заболевания не наблюдалось. Это, в свою очередь, утяжеляет течение заболевания. Вместе с тем, плазмотерапия аГУС и процедуры гемодиализа продолжаются, планируется назначение экулизумаба. Больная ГО 4 умерла по причине прогрессирующей полиорганной недостаточности. Применить терапию экулизумабом не успели. Плаз-мотерапия оказалась неэффективной.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время сформированы диагностические подходы к выявлению аГУС, позволяю-

щие с высокой вероятностью идентифицировать заболевание [17]. Однако в целом ряде случаев существуют сложности как организационно-методического, так и клинического свойства. В частности, далеко не везде есть подготовленные клинические эксперты по данной проблеме, а поскольку заболевание относится к категории редко встречающихся, специалисты с широким клиническим опытом по диагностике и лечению аГУС являются редкостью. Также не везде возможна иммунологическая диагностика в полном объеме. Перечисленные причины серьезно затрудняют диагностику заболевания, своевременное начало лечения которого дает хорошие результаты. В нашем наблюдении показано, что от дебюта заболевания до постановки диагноза аГУС прошло менее 1 года только в двух случаях из шести. Не меньшие сложности представляет организация эффективной терапии пациентов. Курс плазмаоб-мена в достаточном объеме является относительно доступным методом лечения, но эффективным только в комплексном лечении, а терапия экулизу-мабом является не всегда доступной. Нам удалось провести ее пока только в одном случае из шести. С высокой вероятностью будет проведена еще в трех случаях. Следует отметить, что применение данного препарата может не только стабилизировать течение почечной недостаточности, но и привести к частичному или полному восстановлению функции почек [18, 19], как это мы наблюдали у пациентки ID 10.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нами представлены шесть пациентов, находившихся под наблюдением с диагнозом аГУС. Рассмотрены особенности течения заболевания и положительный эффект от применения ингибитора С5-компонента комплемента.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Лора Ш, Фремю-Бачи В. Атипичный гемолитико-уремический синдром. Нефрология 2012; 16(2): 16-48

2. Constantinescu AR, Bitzan M, Weiss LS et al. Non-entero-pathic hemolytic uremic syndrome: causes and short-term course. Am J Kidney Dis 2004; (43): 976-982

3. Bienaimé F., Dragon-Durey M-A, Regnier CH et al. Mutations in components of complement influences the outcome of Factor lassociated atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int 2009; (77): 339-349

4. Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;(361): 1676-1687

5. Noris M, Caprioli J, Bresin E et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010; (5): 1844-1859

6. Sullivan M, Erlic Z, Hoffmann MM et al. Epidemiological approach to identifying genetic predispositions for atypical hemolytic uremic syndrome. Ann Hum Genet 2010; (74): 17-26

7. Trascasa M, Sánchez-Corral P, Rodríguez de Córdoba S. Predisposition to atypical hemolytic uremic syndrome involves the concurrence of different susceptibility alleles in the regulators of complement activation gene cluster in 1q32. Hum Mol Genet 2005; (14): 703-712

8. Westra D, Volokhina E, van der Heijden E et al. Genetic disorders in complement (regulating) genes in patients with atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS). Nephrol Dial Transplant 2010; (25): 2195-2202

9. Geerdink LM, Westra D, van Wijk JAE et al. Atypical hemolytic uremic syndrome in children: complement mutations and clinical characteristics. Pediatr Nephrol 2012; (27): 1283-1291

10. Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA et al. Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2007; (18): 2392-2400

11. Caprioli J, Noris M, Brioschi S et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006; (108): 1267-1279

12. Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Blouin J et al. Complement factor I: a susceptibility gene for atypical haemolytic uraemic syndrome. J Med Genet 2004;(41): 84

13. Kavanagh D, Kemp EJ, Mayland E et al. Mutations in complement factor I predispose to development of atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2005; (16): 2150-2055

14. Kavanagh D, Goodship THJ. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome, Genetic Basis, and Clinical Manifestations. Hematology 2011; (15): 15-20

15. Попа АВ, Лифшиц ВИ, Эмирова ХМ и др. Современные представления об атипичном гемолитико-уремическом синдроме. Педиатрия 2011; 90 (4): 134-140

16. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Loirat and Frémeaux-Bacchi Orphanet J of Rare Dis 2011; (6): 60

17. Scully M, Hunt BJ, Benjamin S et al. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. British J of Haematology 2012; 158(3): 323-335

18. Campistol JM, Arias M, Ariceta G et a. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia 2013; 33(1): 27-45

19. Schmidtko J, Peine S, El-Housseini Y Treatment of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome and Thrombotic Microangiopathies: A Focus on Eculizumab. Am J Kidney Dis 2013;61(2):289-299

20. Макарова ТП, Давлетбаева ГР, Поладова ЛВ и др. Опыт применения экулизумаба у ребенка с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Нефрология 2014; 18(3): 84-88

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила в редакцию: 08.04.2014 г.

Принята в печать: 26.06.2014 г.