CC BY
116
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ МЕДИЦИНЫ
УДК 616.34-002-07
ОСОБЕННОСТИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И ЭТИОПАТОГЕНЕЗА ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ
А.В. Ткачев, Л.С. Мкртчян, К.Е. Никитина
Одной из наиболее серьезных проблем в гастроэнтерологии были и остаются воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и неспецифический язвенный колит (НЯК). По тяжести течения, частоте осложнений и летальности они занимают одну из ведущих позиций в структуре болезней пищеварительной системы [1, 2].
ВЗК характеризуются неспецифическим иммунным воспалением стенки кишки - поверхностным при НЯК и трансмуральным при БК. НЯК - хроническое заболевание, при котором диффузное воспаление, локализованное в пределах слизистой оболочки (СО), поражает только толстую кишку на разном протяжении, в то время как при БК в патологический процесс вовлекаются любые органы пищеварительного тракта - от полости рта до анального канала [4, 5].
Актуальность проблемы ВЗК на сегодня не подлежит сомнению, особенно если учесть многообразие механизмов развития заболевания, недостаточную эффективность используемых лекарственных средств, развитие серьезных осложнений и стойкой нетрудоспособности больного. Серьезность проблемы подтверждается неизвестной этиологией, отсутствием специфического лечения, рецидивирующим течением, развитием тяжелых, угрожающих жизни осложнений, необходимостью
Ткачев Александр Васильевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Ростовского государственного медицинского университета, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29, e-mail: [email protected], т. 8(863)2504174;
Мкртчян Лилит Срапионовна - аспирант, ассистент той же кафедры, 29, e-mail: [email protected], т. 8(863)2504174;
Никитина Карина Евгеньевна - ассистент той же кафедры, e-mail: [email protected], т. 8(863)2504174.
проведения длительной, часто пожизненной, дорогостоящей терапии и неблагоприятным медико-социальным прогнозом. Ежегодно отмечается рост заболеваемости как НЯК, так и БК среди лиц трудоспособного возраста, что делает ВЗК социально значимой проблемой. [5, 6, 7].
Согласно данным Е.А. Белоусовой [1], большой скачок в диагностике и лечении ВЗК произошел за последние 35 лет, что связано с пониманием патогенеза данной группы заболеваний, благодаря современным диагностическим возможностям (иммунологическим, иммуногистохимическим, генетическим и др.) и созданию новых классов лекарственных средств.
ВЗК - патология индустриально развитых стран и, главным образом, городского населения. Соотношение заболеваемости "город/ село" - 5:1. Заболевания поражают преимущественно молодых людей (средний возраст заболевших 20-40 лет), но могут начинаться в любом возрасте [1].
Особенностью заболеваемости в нашей страны, по мнению И.В. Никулиной и др., является троекратное преобладание тяжелых осложненных форм ВЗК с высокой летальностью, что связано с поздней диагностикой, так например, диагноз НЯК в течении первого года болезни устанавливают только в 25 % случаев [6].
Alexander Tkachev - doctor of medicine, professor, head of the Internal Medicine Propaedeutics Department at the Rostov State Medical University, 29, Nakhichevansky Street, Rostov-on-Don, 344022, e-mail: [email protected], ph. +7(863)2504174;
Lilit Mkrtchyan - postgraduate student, assistant of Professor of the Same Department, e-mail: [email protected], ph. +7(863)2504174;
Nikitina Karina - assistant of Professor of the Same Department, e-mail: [email protected], ph. +7(863)2504174.
Анализ эпидемиологических исследований в городе Новосибирске [7] показал, что у лиц с БК срок установления диагноза с момента появления первых симптомов заболевания составляет 6,5 лет, а при НЯК - 2,7 года.
По данным В.И. Шапошникова, отмечается поздняя диагностика ВЗК. Так, в течение первого года от начала патологического процесса НЯК распознается только у 25 % больных, у остальных диагноз устанавливается только через 3-12 лет. При этом с каждым годом существования патологического процесса увеличивается удельный вес осложнений. При длительности БК до трех лет осложнения наблюдаются у 55 % больных, а свыше трех лет - у 100 % [8].
Распространенность ВЗК в разных регионах мира имеет широкие колебания, а по России в целом неизвестна. По данным из Западной Европы и США заболеваемость НЯК составляет примерно 6-8 на 100 000 населения, БК - 2 на 100 000 населения, а распространенность - 70-150 на 100 000 населения (НЯК) и 20-40 на 100 000 населения (БК) [9]. Ежегодно во всем мире регистрируется от 5 до 10 новых случаев заболевания на 100 000 населения [10, 11]. Темпы прироста заболеваемости БК преобладают над приростом НЯК во всех странах, также отмечается "омоложение" БК [12].
Первые эпидемиологические исследования в России были проведены в Московской области, из которых следует, что распространенность ВЗК в Европейской части России соответствует 22,3 на 1000 населения для НЯК и 3,5 на 1000 населения для БК [6; 10; 13].
В 30-50 % случаев ВЗК манифестируют в детском возрасте, что в последние 25-30 лет можно наблюдать, изучая заболеваемость детского населения северных регионов Европы и США [5; 14].
Изучение клинико-эпидемиологических характеристик ВЗК в городах и районах Ростовской области проводится с 2002 года. Сбор информации осуществляется путем изучения архивных документов, заполнения унифицированной карты обследования и учета больных ВЗК, разработанной МОНИКИ (город Москва) и опросник по заболеваемости. За 2004-2005 года было выявлено 1 428 больных ВЗК, из них 1 135 случаев НЯК, 293 случая БК. За 2008 год выявлено 182 новых пациента с НЯК и 45 новых пациентов с БК. Системные проявления наблюдались
у 19,1 % больных в виде поражения печени и суставов [15].
Этиология этих заболеваний остается неизвестной, так как не обнаружено определенного инфекционного агента, пищевого антигена или иного внешнего фактора, который мог бы вызвать заболевание в эксперименте. На данный момент ВЗК считаются многофакторными заболеваниями с генетической предрасположенностью [16]. Неизменно мнение большинства исследователей о патогенетической роли кишечных антигенов при условии неадекватного ответа на них иммунной системы кишечника (gut associated lymphoid tissue - GALT). Многочисленные исследования показали, что нарушения имеются практически во всех звеньях иммунной системы кишечника, начиная от барьерных функций эпителия и распознавания антигена, передачи сигнала дендритными клетками и сигнальными молекулами, презентации антигена HLA, и заканчивая функциями моноцитов-макрофагов, Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов [17; 18]. В некоторых исследованиях было доказано, что спонтанная пролиферативная активность В-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и НЯК значительно выше, чем у больных контрольной и сравнительной групп, что лишний раз показывает наличие высокой степени гиперактивности иммунного ответа при этих заболеваниях [19].
По данным исследования Е.А. Корниенко и др. [20], заболеваемость ВЗК среди детей Санкт-Петербурга составляет примерно 2:100 000 в год, а распространенность 6:100 000, при этом заболеваемость НЯК за 5 лет не изменилась. У большинства пациентов с ВЗК выявлены нарушения иммунологического статуса в виде различных вариантов дисиммуноглобулинемий. Обращают на себя внимание - дефицит IgA и рост уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в СО; повышение абсолютного количества В-лимфоцитов и уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) при обострении. Данные наблюдения могут быть полезны для диагностики обострения заболевания, так как имеется большая вероятность участия ЦИК в патогенезе ВЗК. При исследовании аутоантител было обнаружено повышение уровня антинейтрофильных цитоплазматических антител с перинуклеар-ным окрашиванием (perinuclear antineitrophil
cytoplasmic antibodies - pANKA) у 66,7 % больных НЯК и только у 10-40 % больных БК. При этом продукция антител снижалась после резекции пораженных отделов кишки. В то же время 38,5 % больных БК имели повышенный уровень антител к Saccharomyces cerevisiae (ASCA); при этом у данной группы больных отмечалось неблагоприятное течение заболевания с прогрессирующим течением и внекишечными проявлениями [20; 21].
Таким образом, мы видим, что патогенез ВЗК представляет собой процесс очень сложного и комплексного взаимодействия различных патофизиологических механизмов аутоиммунного воспаления, развивающихся на фоне генетической предрасположенности к неадекватному иммунному ответу как со стороны иммунной системы организма в целом, так и локальной иммунной системы пищеварительного тракта в частности [22]. Примерно у 20 % больных ВЗК близкие родственники также страдают ВЗК. Родственники первой степени родства имеют риск развития в десятки раз выше, чем в общей популяции [23; 24]. Среди большого числа генов, которые могут принимать участие в формировании предрасположенности к ВЗК, активно изучаются гены фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), рецепторов моноцитов CD 14, CTLA4. Последние исследования в этой области показали, что ген CTLA4 не только вовлечен в развитие, но и связан с генетической предрасположенностью к ВЗК [7]. Локусы, предположительно ответственные за развитие ВЗК, обнаружены на хромосомах 1, 3-7, 10, 12, 16, 19 (IBD 1-8). Наиболее изученный локус IBD 1 NOD2/CARD15, расположенный на хромосоме 16. Мутации хотя бы в одном из трех генов данного локуса определяют развитие семейного варианта БК [23].
Малая величина конкордантности по НЯК у монозиготных близнецов (6-14 %), по сравнению с таковой при БК (44-50 %) является самым значимым доказательством того, что для патогенеза НЯК факторы местной среды не менее важны, чем генетические факторы [25].
Согласно иммунологической концепции, патогенетический каскад воспаления начинается с внедрения в кишечник антигена, в данном случае - неизвестного науке. После реализации генетического дефекта воспаление СО приводит к нарушению равновесия цитокинов, что и определяет особенности
течения ВЗК [26]. Различают провоспали-тельные и противовоспалительные цитокины [18; 27]. Различают провоспалительные цитокины, которые опосредуют воспалительные и цитотоксические реакции (вырабатываются Т-хелперами 1 типа - ТЬ 1) и противовоспалительные цитокины, которые обеспечивают антителообразование и торможение функций ТЬ 1 (вырабатываются Т-хелперами 2 типа -ТЬ 2). Группу провоспалительных цитокинов составляют интерлейкины (ИЛ) - ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18; ФНО - альфа, интерферон - гамма (ИФ-гамма). К противовоспалительным цитокинам относятся ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, ИЛ-17, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1ра), трансформирующий ростовой фактор - бета (ТРФ-бета). Одним из наиболее активных цитокинов с провоспалительным действием является ФНО-альфа, который вместе с ИФ-гамма и ИЛ-1 участвует в формировании гранулем при разных видах гранулематозно-го воспаления, в том числе при БК. Именно ФНО-альфа считается ключевым в процессе воспаления при аутоиммунных заболеваниях и ВЗК [18; 27; 28].
По данным Гарвардской школы медицины [25] психологический стресс является потенциальным триггером НЯК, так как доля таких больных достигает 40 %. Получено много данных, свидетельствующих в пользу связи стресса с повышенной заболеваемостью, и, возможно, с большей подверженностью инфекциям, которая обусловлена нарушением функциональных иммунных реакций.
Множество исследований последних лет свидетельствуют о значимости в патогенезе ВЗК дисрегуляции иммунного ответа к эндогенным бактериям ЖКТ. Взаимодействие между энтероцитами и микроорганизмами индигенной микрофлоры приводят к формированию на поверхности СО защитного биослоя. Предполагается, что при ВЗК барьерная функция СО нарушается за счет изменения межклеточных соединений и снижения продукции слизи, что позволяет антигенам проникать в собственную пластинку СО [29; 30]. По данным исследования М.Г. Ипатовой и др. [29] выявлено, что у детей с НЯК характерна продукция антител класса ^О к структурам клеточных стенок лактобактерий и бифидо-бактерий, что свидетельствует о нарушении иммунологической толерантности к представителям нормальной микрофлоры.
Давнее представление об аутоиммунном характере ВЗК в последнее время получило новое развитие благодаря сведениям Ричарда Фарелла и др. [25] о том, что комменсальная микрофлора и продукты ее жизнедеятельности служат в качестве аутоантигенов, а развитие воспаления происходит за счет потери толерантности к веществам нормальной кишечной флоры, которые обычно безвредны.
Встречаемость нарушений микробиоты при ВЗК, по данным И.Л. Халифа и др. [2], достигает 66-93 %. У больных с ВЗК отмечается утрата иммунологической толерантности к бактериям, населяющим желудочно-кишечный тракт [31]. Дисбиоз тонкой кишки при БК и толстой кишки при БК И НЯК в совокупности с недостаточностью илео-цекального клапана и снижением местного иммунитета, проявляющегося в виде уменьшения содержания ^А в тонкокишечном соке, имеет решающее значение в развитии синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, что объясняет колонизацию тонкой кишки аэробной условно-патогенной микрофлорой или облигатными анаэробами и способность оказывать локальное или системное повреждающее действие [32]. Поддержание кишечного гомеостаза и очищение межклеточных микроорганизмов с помощью аутофагии представляет собой целый каскад реакций, которые нарушаются при ВЗК и в межклеточном пространстве крипт меняется соотношение видов микрофлоры и, следовательно, идет генетически детерминированное нарушение барьерной функции эпителиальных клеток, что в итоге приводит к хроническому воспалению СО кишечника [33].
Отличием БК от других заболеваний пищеварительной системы является преобладание ^О - продуцирующих клеток в инфильтрате, окружающем язву, что свидетельствует о том, что ^О, выявляемый в эпителии крипт, продуцируется местно и носит специфический характер, что приводит к деструкции кишечной стенки и нарушению процессов пролиферации [34].
Интерес к изучению ВЗК не пропадет у ученых, пока не появятся сдвиги в понимании их этиологии, что сделает лечение более эффективным, а также исключит появление опасных для жизни осложнений и внекишечных проявлений заболевания. Наблюдающаяся тенденция к ежегодному росту заболеваемости ВЗК во всем мире и их
поздняя диагностика делает эти заболевания социально значимыми. Пока что, несмотря на многолетнюю историю изучения, этиология ВЗК остается неизвестной. ВЗК считают многофакторным заболеванием с генетической предрасположенностью. Патогенез ВЗК представляет собой комплексное взаимодействие аутоиммунного воспаления, нарушений во всех звеньях иммунной системы кишечника, в том числе к представителям нормальной микрофлоры и дисбаланса цитокинов. Основываясь на успехах биотерапии ВЗК за последние 15 лет, следует отметить высокую эффективность антител к ФНО-альфа, быстрое развитие эффекта и длительную ремиссию. Нам еще предстоит пронаблюдать выход анти-цитокиновой терапии на центральное место в лечении ВЗК.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь: ООО "Издательство "Триада", 2002. 128 с.
2. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона): клиника, диагностика, лечение. М.: Миклош, 2004. 88 с.
3. Головенко О.В., Михайлова Т.Л., Веселое В.В. и др. Трудности дифференциальной диагностики при неспецифических колитах // Российские медицинские вести. 2003. № 3. С. 47-52; Travis S., Gert Van Assche, Axel Dignass et al. On the second ECCO Consensus on Crohns disease // Journal of Crohns and Colitis. 2010. Vol. 4. P. 1-6.
4. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. М.: Геотар Мед., 2001. 527 с.; Звягинцева Т.Д., Гридне-ва С.В. Неспецифический язвенный колит: современное состояние проблемы // Здоровье Украины. 2006. № 21/1. С. 27-30.
5. Ферментные препараты в комплексной терапии воспалительных заболеваний кишечника // Научный центр здоровья детей РАМН. [Электронный ресурс]. URL: http://www.nczd.ru/art19.htm.
6. Никулина И.В., Златкина А.Р., Белоусова Е.А. и др. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. № 2. С. 67-71.
7. Валуйских ЕЮ, Светлова И.О., Курилович СА. и др. Полиморфизм генов регуляторов воспаления при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите // Бюллетень СО РАМН. 2009. № 2 (136). С. 81-89.
8. Шапошников В.И. К вопросу о хронических воспалительных заболеваниях толстой кишки // Успехи современного естествознания. 2003. № 11. С. 92-93.
9. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисо-ну: В 2 кн. Кн. 2 / Под ред. Э. Фаучи и др.; пер. с англ. под общ. ред. Н.Н. Алипова, Е.Р. Тимофеевой; ред. пер. М.А. Осипов и др. М.: Практика, 2002. 1760 с.
10. Belousova E.A. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Russia // Inflammatory Bowel Disease Diagnostic and Therapeutic Strategies: Falk Symposium. 2006. June 9-10. P. 31.
11. Caprilli R., Gassul M.A., Esher J.C. et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: special situation // Gut. 2006. Vol. 55. P. 36-58; Hanauer S.B. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathogenesis and therapeutic oppotunites // Inflammatory bowel disease. 2006. Vol. 12. P. 3-9; Loftus E.V., Sandborn W.J. Epidemiology of inflammatory bowel disease // Gastroenterol. Clin. North. Am. 2003. Vol. 31. P. 1-20.
12. Яблокова Е.А., Горелов А.В., Ратникова М.А и др. Первично-склерозирующий холангит при воспалительных заболеваниях кишечника у детей: течение, диагностика и лечение // Вопросы детской диетологии. 2009. Т. 7. № 1. С. 12-17; Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю. Болезнь Крона. М.: Медицина, 2007. 184 с.
13. Белоусова Е.А. Европейский консенсус по лечению болезни Крона // Фарматека. 2008. № 2. С. 52-57.
14. Ward F.M., Bodger K, Laly M.G., Heatley R.V. Clinical economic review: medical management of inflammatory bowel disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. № 13 (1). P. 15-25.
15. Ткачев А.В., Девликамова Т.А., Розенберг Т.Г. Оценка распространенности воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в Ростовской области // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. "Гастроэнтерология Юга России". 2009. C. 103-104; Ткачев А.В., Косенко В.А., Дударева Л.А. Эпидемиология язвенного колита в Ростовской области // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. "Проблемы гастроэнтерологии Юга России". 2007. С. 111-112.
16. Satsangi J., Morecroft N.B. Genetics of inflammatory bowel disease: scientific and clinical implications // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterology. 2003. Vol. 17. P. 3-18.
17. Kaser A., Nieuwenhuis E., Glimcher L. et al. Innate immunity in inflammatory bowel disease // Falk symposium. 2006. P. 23-24; Cario E. Toll-like receptors in IBD disease // Ibid. P. 27; Zeitz M. Immunoregulation: Crohn's disease versus ulcerative colitis // Ibid. P. 25-26.
18. MacDonald T.T. The cytokine network in IBD // Ibid. P. 24.
19. Мамасаидов А.Т., Мамасаидова Г.М., Сакиба-ев К.Ш. и др. Спонтанная пролиферативная актив-
ность В-лимфоцитов при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и неспецифическом язвенном колите // Медицинская иммунология. 2006. Т. 8. № 4. С. 557-560; Таджибаева Ф.Р., Мамасаидов А.Т. Спонтанная пролиферативная активность В-клеточная активация при неспецифическом язвенном колите // Центрально-Азиатский медицинский журнал. Бишкек. 2004. С. 78-80.
20. Корниенко Е.А., Ломакина Е.А., Калинина Н.М. и др. Иммунологические особенности воспалительных заболеваний кишечника у детей и их клиническое значение // Вопросы практической педиатрии. 2008. Т. 3. № 1. С. 42-47.
21. Цимбалова Е.Г., Потапов А.С., Щербаков П.Л. Особенности клинических проявлений неспецифического язвенного колита и подходы к лечению неспецифического язвенного колита у детей // Фарматека. 2007. № 2. С. 20-26; Конович Е.А., Халиф И.Л. Перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела у больных язвенным колитом и болезнью Крона // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. Т. 19. № 5. С. 72-77; Fekih M., Ben Hlima, Zitouni M. et al. Interest of serologic markers in inflammatory bowel disease. About 105 cases // Tunis. Med. 2007. Vol. 85. № 10. P. 821-828; Israeli E., Grotto I., Gilburd B. et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae and anti-neutrophil cytoplasmic antibodies as predictors of inflammatory bowel disease // Gut. 2005. Vol. 54. № 9. P. 1232-1236; Preda C.H., Vermeire S., Rutgeerts P. et al. Prevalence and significance of perinuclear anti-neutrophil antibodies (pANCA) in Romanian patients with Crohn's disease and ulcerative colitis // Rom. J. Gastroenterol. 2005. Vol. 14. № 4. P. 357-360; Targan S.R., Karp L.C. Serology and laboratory markers of disease activity // Inflammatory bowel diseases / Eds. by R.B. Sartor, W.J. Sandborn. 6th ed. Saunders, 2004. P. 442-450; Vergara T., Cofre P., Cifuentes S. et al. Presence of antineutrophil cytoplasmic antibodies and Saccharomyces cerevisiae antibodies among patients with ulcerative colitis // Rev. Med. Chil. 2006. Vol. 134. № 8. P. 960-964.
22. Лоранская И.Д. Неспецифические колиты и синдром раздраженной толстой кишки: патогенетические механизмы воспаления, диагностика и прогноз: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2001; Gaffney P.P., Gaffney A.A. Ulcerative colitis: The pathogenesis thus far // Gastroenterol. 1997. Vol. 112 (Suppl. 4). P. 978.
23. Fiocchi C. The multifactorial pathogenesis of IBD // Falk Symposium. 2006. P. 21.
24. Craig R.M., Oyama Y., Verda L. Course of Crohn's disease after allogeneic marrow transplantation // Gastroenterology. 2006. Vol. 1123. № 10. P. 56-58; Xiaofa Qin. How can we really reduce the morbidity of inflammatory bowel disease - Research on genes and cytokines, or find out the causative factors in the environment? // Journal of Crohn's and Colitis. 2009. Vol. 3. P. 315.
25. Ричард Фарелл, Марк Пепперкорн. Язвенный колит//Международный медицинский журнал. 2003. Т. 6. № 1. URL: http://medi.ru/doc/773012.htm.
26. Sartor R.B., Hoentjen F. Proinflammatory cytokines and signaling pathways in intestinal innate immune cells // Mucosal Immunology. 2005. № 30. P. 681-701.
27. Papadakis K.A., Targan S.R. Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease // Annular Rev. Med. 2000. Vol. 51. P. 98.
28. Белоусова Е.А. Инфликсимаб - новый этап в лечении болезни Крона // Фарматека. 2002. № 9. С. 17-25; Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю. и др. Цитокины и цитокинотерапия при заболеваниях органов пищеварения // Терапев -тический архив. 2004. № 4. С. 69-72.
29. Ипатова М.Г., Шумилов П.В., Мухина Ю.Г. и др. Дисрегуляция иммунного ответа на индиген-ную микрофлору у детей и подростков с воспалительными заболеваниями кишечника // Педиатрия. 2010. Т. 89. № 2. С. 45-49.
30. Landers C.J, Cohavy O., Misra R. et al. Selected loss of tolerance evidenced by Crohn's disease associated immune responses to auto- and microbial antigens // Gastroenterology. 2002. № 123. P. 689-699.
31. Лягина И.А., Корнева Т.К., Головенко О.В. и др. Характеристика кишечной микрофлоры у больных язвенным колитом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008.
№ 2. С. 48-54; Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / Под ред. Г.И. Воробьева, И.Л. Халифа. М.: Миклош, 2008. 400 с.; Biancone L., Monteleone J., Del Vecchio Blanco G. et al. Resident bacterial flora and immune system. // Dig Liver Dis. 2002. Sup. 2. Р. 37-43.
32. Бурковская В.А., Белобородова Э.И., Акимова Л. А. и др. Нарушение микробиоциноза кищеч-ника при хронических воспалительных заболеваниях и абсорбционная функция тонкой кишки // Сибирский медицинский журнал. 2009. Т. 24. № 4 (вып. 2). С. 40-45; Касаткина Н.М., Ильина Н. А. Микрофлора кишечника при заболеваниях желудочно-кишечного тракта // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2009. № 7. С. 17-19.
33. Wehkamp J., Schmid M., Stange E.F. Defensins and other antimicrobial peptids in inflammatory bowel disease // Curr. Opin. Gastroenterology. 2007. Vol. 23. P. 370-378; Wehkamp J. Defensin deficiency, intestinal microbes, and the clinical phenotypes of Crohn's disease // Journal Leukoc. Biology. 2005. Vol. 77. P. 460-465.
34. Бойко Т.И. Воспаление и эндотелиальная дисфункция при хронических воспалительных заболеваниях кишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. № 5. С. 54.
30 июня 2011 г.
