CC BY
977
А.в. ткачев, л.С. мкртчян, к.е. никитина, Е.и. волынская
Ростовский государственный медицинский университет
Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке проблем
I Ткачев Александр васильевич
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29, тел. (863) 250-41-74, e-mail: tkachev@aaanet.ru
Статья посвящена одной из наиболее серьезных и нерешенных проблем в современной гастроэнтерологии — проблеме воспалительных заболеваний кишечника. Представлен обзор современных данных, касающихся эпидемиологии, этиологии и ключевых моментов современных представлений патогенеза, симптоматологии и проблем в оценке заживления слизистой оболочки кишки и ремиссии язвенного колита и болезни Крона.
Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона.
A.V. Tkachev, L.S. MKRTcHYAN, K.E. NIKITINA, E.I. VoLYNSKAYA
Rostov State Medical University
Inflammatory bowel disease: crossing of the problems
The article is devoted to one of the most serious and unresolved problems in modern gastroenterology — the problem of inflammatory bowel disease. It is a review of recent data concerning of epidemiology, etiology and key points of modern concepts of the pathogenesis, symptomatology and problems in assessing of healing of intestinal mucosa and remission of ulcerative colitis and Crohn’s disease.
Keywords: inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn’s disease.
Одной из нерешенных проблем в гастроэнтерологии были и остаются воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), так как по тяжести течения, частоте осложнений и летальности они занимают одну из ведущих позиций в структуре болезней пищеварительной системы. Отсутствие единого взгляда на проблему ВЗК среди практикующих врачей, поздняя диагностика, неадекватное лечение приводят к развитию осложнений, выходу на инвалидность лиц трудоспособного возраста и летальному исходу. БК и ЯК в силу вышеперечисленных особенностей имеют не только медицинское, но и важное социальное значение [1, 2]. Актуальность проблемы ВЗК на сегодня не подлежит сомнению, что подтверждается неизвестной этиологией, ростом заболеваемости среди лиц трудоспособного возраста, отсутствием специфического лечения, рецидивирующим течением, развитием угрожающих жизни осложнений, необходимостью проведения длительной, часто пожизненной, дорогостоящей терапии и неблагоприятным медико-социальным прогнозом [3].
Большие изменения в диагностике и лечении ВЗК произошли за последние 35 лет, что связано с пониманием патогенеза данной группы заболеваний благодаря современным диагностическим возможностям (иммунологическим, иммуногисто-химическим, генетическим и др.) и созданию новых классов лекарственных средств [1].
ВЗК характеризуются неспецифическим иммунным воспалением стенки кишки — поверхностным при ЯК и трансмуральным при БК. ЯК — хроническое заболевание, при котором диффузное воспаление, локализованное в пределах слизистой оболочки (СО), поражает только толстую кишку на разном протяжении, в то время как при БК в патологический процесс вовлекаются любые органы пищеварительного тракта — от полости рта до анального канала [4].
Распространенность ВЗК в разных регионах мира имеет широкие колебания. Так, частота ЯК по данным разных авторов составляет от 21 до 268 случаев, а БК от 9 до 199 случаев на 100 тыс. населения, достигая максимальных показателей в странах Скандинавии, Северной Америке, Канаде, Израи-
ле. Прирост заболеваемости для ЯК 5-20 случаев в год, для БК — 5-15 случаев в год на 100 тыс. населения. Распространенность ЯК всегда превышает распространенность БК, хотя рост заболеваемости БК в последние 20 лет опережает рост ЯК, что можно объяснить не только истинным приростом заболеваемости, но и улучшением диагностики данной группы заболеваний благодаря разработке четких диагностических критериев. Отмечается более высокая заболеваемость в северных странах по сравнению с южными, что пока не удается объяснить какими-либо внешними факторами. В 30-50% случаев ВЗК манифестируют в детском возрасте [5].
ВЗК — патология индустриально развитых стран, и главным образом городского населения. Соотношение заболеваемости «город/село» колеблется в разных странах в интервале от 6/1 до 2/1. Заболевания поражают преимущественно молодых людей (средний возраст заболевших — 20-40 лет), но могут начинаться в любом возрасте. Значительной разницы в частоте заболеваний между мужчинами и женщинами не наблюдается, хотя принято считать, что БК чаще встречается у женщин, а ЯК у мужчин [1].
Уровень смертности от ВЗК зависит от своевременной диагностики и адекватности терапевтических подходов и составляет приблизительно 6 случаев на 1 миллион населения в США, странах Северной Европы и Великобритании, причем более высокий риск отмечается у лиц, перенесших колэктомию, и у пожилых [5].
Первые эпидемиологические исследования в России были проведены в Московской области, из которых следует, что распространенность ВЗК в европейской части России соответствует 20,4 на 100 тысяч населения для ЯК и 3,7 на 100 тысяч населения для БК [6].
Особенностью заболеваемости в нашей стране является троекратное преобладание тяжелых осложненных форм ВЗК с высокой летальностью, что связано с поздней диагностикой, так, например, диагноз ЯК в течение первого года болезни устанавливают только в 25% случаев, в остальных случаях диагноз устанавливается на протяжении 3-12 лет от начала клинических симптомов. При установлении диагноза БК в период до трех лет частота осложнений составляет 55%, при более поздней диагностике — в 100% случаев. При поздней диагностике ЯК тяжелые осложнения развиваются в 29% случаев [7].
Анализ эпидемиологических исследований в городе Новосибирске [8] показал, что у лиц с БК срок установления диагноза с момента появления первых симптомов заболевания составляет 6,5 лет, а при ЯК — 2,7 года.
Изучение клинико-эпидемиологических характеристик ВЗК в городах и районах Ростовской области проводится с 2002 года. Сбор информации осуществляется путем изучения архивных документов, заполнения унифицированной карты обследования и учета больных ВЗК, разработанной МОНИКИ (город Москва) и опросник по заболеваемости. За 2004-2005 годы было выявлено 1428 больных ВЗК, из них 1135 случаев ЯК, 293 случая БК. За 2008 год выявлено 182 новых пациента с ЯК и 45 новых пациентов с БК [9].
Этиология ЯК и БК остается неизвестной, так как не обнаружено определенного инфекционного агента, пищевого антигена или иного внешнего фактора, который мог бы вызвать заболевание в эксперименте. На данный момент ВЗК считаются многофакторными заболеваниями с генетической предрасположенностью [10]. Неизменно мнение большинства исследователей о патогенетической роли кишечных антигенов при условии неадекватного ответа на них иммунной системы кишечника. Многочисленные исследования показали, что нарушения имеются практически во всех звеньях иммунной системы кишечника, начиная от барьерных функций эпителия
и распознавания антигена, передачи сигнала дендритными клетками и сигнальными молекулами, презентации антигена HLA, и заканчивая функциями моноцитов-макрофагов, Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. [11]. В некоторых исследованиях было доказано, что спонтанная пролиферативная активность В-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и ЯК значительно выше, чем у больных контрольной и сравнительной групп, что лишний раз показывает наличие высокой степени гиперактивности иммунного ответа при этих заболеваниях [12].
Давнее представление об аутоиммунном характере ВЗК в последнее время получило новое развитие благодаря сведениям о том, что комменсальная микрофлора и продукты ее жизнедеятельности служат в качестве аутоантигенов, а развитие воспаления происходит за счет потери толерантности к веществам нормальной кишечной флоры, которые обычно безвредны [13].
В пользу представления об аутоиммунном характере этой группы заболеваний свидетельствует высокая концентрация циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), которые обнаруживаются у 20-40% больных ЯК и БК, особенно при наличии внекишечных проявлений [5].
Хорошо известно, что у больных ВЗК отмечаются высокие титры антител к различным кишечным бактериям и их производным (липополисахариды и пептидогликаны клеточных стенок), что можно объяснить нарушением барьерной функции кишки, обусловленным воспалением. Эти специфические аутоантитела к главному антигенному стимулу получили название «маркерных» антител. С их помощью можно проводить верификацию диагноза, оценку активности, прогнозирования течения заболевания и ответа на терапию. Наиболее изученными являются «маркерные» антитела к перинуклеарным нейтрофильным антигенам (pANKA) и манановому полисахариду клеточной стенки Saccharomyces cerevisiae (ASCA). Кроме того, предметом интереса у больных ВЗК являются и антиэпителиальные антитела, например, к тропомиозину, которые образуются только у больных ЯК и не встречаются при других заболеваниях пищеварительной системы. Анти-эндотелиальные антитела выявляются у 75% больных с ЯК и у 25% больных с БК [14].
Кроме того, начаты исследования нового класса антител — антител к гликанам бактериальной стенки, включающих 3 их типа: АККА (ACCA — anti-chitobisoside carbohydrate antibodies), АЛКА (ALKA — anti-laminaribioside carbohydrate antibodies) и АМКА (AMCA — anti-mannobioside carbohydrate antibodies). Чувствительность и специфичность этих антител при БК составляет, соответственно, 77,4 и 90,6%, т.е. значительно выше, чем ASCA. ALCA и ACCA выявляются также у 40% больных, у которых отсутствуют ASCA [5].
По данным исследований последних лет [15], у большинства пациентов с ВЗК выявлены нарушения иммунологического статуса в виде различных вариантов дисиммуноглобулине-мий. Обращают на себя внимание дефицит IgA и рост уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в СО кишки, повышение абсолютного количества В-лимфоцитов и уровня ЦИК при обострении. Данные наблюдения могут быть полезны для диагностики обострения заболевания, так как имеется большая вероятность участия ЦИК в патогенезе ВЗК. При исследовании аутоантител было обнаружено повышение уровня pANKA у 66,7% больных ЯК и только у 10-40% больных БК. При этом продукция антител снижалась после резекции пораженных отделов кишки. В то же время 38,5% больных БК имели повышенный уровень ASCA, при этом у данной группы больных отмечалось неблагоприятное течение заболевания с прогрессирующим течением и внекишечными проявлениями.
Отчетливая ассоциация pANCA с ЯК, а ASCA — с БК позволили использовать оба этих маркера для дифференциальной диагностики ВЗК. Более того, отмечено, что высокие титры этих антител предсказывают более агрессивное течение, выраженную активность, развитие осложнений и резистентность к терапии [16].
Таким образом, мы видим, что патогенез ВЗК представляет собой процесс очень сложного и комплексного взаимодействия различных патофизиологических механизмов аутоиммунного воспаления, развивающихся на фоне генетической предрасположенности к неадекватному иммунному ответу как со стороны иммунной системы организма в целом, так и локальной иммунной системы пищеварительного тракта, в частности [17]. Примерно у 20% больных ВЗК близкие родственники также страдают ВЗК. Родственники первой степени родства имеют риск развития в десятки раз выше, чем в общей популяции. [18, 19]. Среди большого числа генов, которые могут принимать участие в формировании предрасположенности к ВЗК, активно изучаются гены фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), рецепторов моноцитов CD 14, CTLA4. Последние исследования в этой области показали, что ген CTLA4 не только вовлечен в развитие, но и связан с генетической предрасположенностью к ВЗК [8]. Локусы, предположительно ответственные за развитие ВЗК, обнаружены на хромосомах 1, 3-7, 10, 12, 16, 19 (IBD 1-8). Наиболее изученный локус IBD 1 NOD2/CARD15, расположенный на хромосоме 16. Мутации хотя бы в одном из трех генов данного локуса определяют развитие семейного варианта БК [18].
Малая величина конкордантности по ЯК у монозиготных близнецов (6-14%), по сравнению с таковой при БК (44-50%), является самым значимым доказательством того, что для патогенеза ЯК факторы местной среды не менее важны, чем генетические факторы [13].
На сегодняшний день известно, что в основе развития ЯК лежит неадекватный иммунный ответ на антигены к резидентной флоре, который может рассматриваться как результат двух диаметрально противоположных механизмов. Один из них защищает организм от патогенной микрофлоры (имму-ногенный ответ), а другой призван распознавать «свое» и не реагировать на персистирующие комменсалы (толерантность). Именно контроль этого ответа страдает при ВЗК. Толерантность к нормальной кишечной флоре должна возникать в организме еще с несформированной иммунной системой уже в младенчестве и сохранятся на протяжении всей жизни. В качестве доказательства регуляторного дефекта при ВЗК может быть факт наличия продукции антител к различным компонентам СО кишки, антигенам нормальной флоры, нейтрофильным цитоплазматическим антигенам, чего не встретишь у здоровых индивидуумов. Все это свидетельствует о селективной утрате иммунологической толерантности, что в конечном итоге приводит к интенсивному воспалительному процессу [14].
Иммунная система СО кишки обладает уникальной способностью регулировать иммуногенный ответ на пищевые или бактериальные антигены с помощью лимфоидных фолликулов толстой кишки, которые содержат антиген-презентирующие клетки. После потребления и распознавания антигена Ти В-лимфоциты под влиянием микроокружения дифференцируются в строго определенные популяции Т-хелперов, которые либо обеспечивают толерантность и противовоспалительный эффект, либо приводят к воспалению [14]. Таким образом, согласно иммунологической концепции, патогенетический каскад воспаления начинается с внедрения в кишечник антигена, в данном случае — неизвестного науке. После реализации генетического дефекта воспаление СО приводит к нарушению равновесия цитокинов, что и определяет особенности течения
ВЗК [20]. Цитокины — низкомолекулярные белки, продуцируемые иммунокомпетентными клетками и обладающие широким спектром биологических эффектов, обеспечивая, таким образом, локальные взаимодействия клеток иммунной системы. Цитокины действуют посредством контакта со специфическими клеточными рецепторами. Различают провоспалительные ци-токины, которые опосредуют воспалительные и цитотоксиче-ские реакции (вырабатываются Т-хелперами 1 типа — ^ 1) и противовоспалительные цитокины, которые обеспечивают антителообразование и торможение функций ^ 1 (вырабатываются Т -хелперами 2 типа — ^ 2). Группу провоспалительных цитокинов составляют интерлейкины (ИЛ) — ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18; ФНО-альфа, интерферон-гамма (ИФ-гамма). К противовоспалительным цитокинам относятся ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, ИЛ-17, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1ра), трансформирующий ростовой фактор — бета (ТРФ-бета). Одним из наиболее активных цитокинов с провоспалительным действием является ФНО-альфа, который вместе с ИФ-гамма и ИЛ-1 опосредует ответы замедленной гиперчувствительности и активацию макрофагов, что приводит к формированию гранулем при БК. Именно ФНО-альфа считается ключевым в процессе воспаления при аутоиммунных заболеваниях и ВЗК [21, 22]. Дисрегуляция иммунного ответа приводит к тому, что бактериальные антигены непрерывно активируют Т-клетки, которые утратили толерантность к антигенам нормальной кишечной флоры. Это и становится ключевым механизмом патогенеза ВЗК.
Множество исследований последних лет свидетельствуют о значимости в патогенезе ВЗК дисрегуляции иммунного ответа к эндогенным бактериям ЖКТ. Взаимодействие между энтероцитами и микроорганизмами индигенной микрофлоры приводит к формированию на поверхности СО защитного биослоя. Предполагается, что при ВЗК барьерная функция СО нарушается за счет изменения межклеточных соединений и снижения продукции слизи, что позволяет антигенам проникать в собственную пластинку СО [23]. Выявлено, что у детей с ЯК характерна продукция антител класса IgG к структурам клеточных стенок лактобактерий и бифидобактерий, что свидетельствует о нарушении иммунологической толерантности к представителям нормальной микрофлоры [24].
Частота нарушений микробиоты при ВЗК достигает 66-93% [2]. У больных с ВЗК отмечается утрата иммунологической толерантности к бактериям, населяющим желудочно-кишечный тракт [5, 25]. Дисбиоз тонкой кишки при БК и толстой кишки при БК И ЯК в совокупности с недостаточностью илеоцекального клапана и снижением местного иммунитета, проявляющегося в виде уменьшения содержания ^ в тонкокишечном соке, имеет решающее значение в развитии синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, что объясняет колонизацию тонкой кишки аэробной условно-патогенной микрофлорой или облигатными анаэробами и способность оказывать локальное или системное повреждающее действие [26]. Поддержание кишечного гомеостаза и очищение межклеточных микроорганизмов с помощью аутофагии представляет собой целый каскад реакций, которые нарушаются при ВЗК и в межклеточном пространстве крипт меняется соотношение видов микрофлоры и, следовательно, идет генетически детерминированное нарушение барьерной функции эпителиальных клеток, что в итоге приводит к хроническому воспалению СО кишки [27].
Основным клеточным субстратом ВЗК является инфильтрат, состоящий из лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов. Основная часть лимфоидной ткани организма локализуется в слизистых оболочках, в частности в большей своей массе она располагается в толстой кишке в виде диффузно распределенных лимфоцитов в собственной пластинке СО кишки
и лимфоидных фолликулов. При ЯК и БК их число значительно увеличивается и плотность инфильтарата возрастает в 3 раза. IgA составляет 80-90% иммуноглобулинов, которые продуцируются плазматическими клетками пищеварительной системы. Хроническая иммунизация антигенами, которая имеет место при ВЗК, приводит к тому, что происходит сдвиг продукции иммуноглобулинов в сторону образования IgG. О непосредственном патогенном действии плазматических клеток известно, что в нормальной СО толстой кишки преобладают короткоживущие IgA — плазматические клетки. В то время в СО толстой кишки больных ЯК и БК в значительном количестве содержались долго живущие IgG — плазматические клетки, продуцирующие большое количество металлопротеиназ (ММП). Ферменты этой группы вызывают деструкцию внеклеточного матрикса и базальных мембран. В частности, вокруг язв толстой кишки больных ЯК при гистохимических исследованиях ММП-3 обнаруживалась с высокой интенсивностью [5]. Отличием БК от других заболеваний пищеварительной системы является преобладание IgG — продуцирующих клеток в инфильтрате, окружающем язву, что свидетельствует о том, что IgG, выявляемый в эпителии крипт, продуцируется местно и носит специфический характер, что приводит к деструкции кишечной стенки и нарушению процессов пролиферации [28].
Макрофаги являются одним из основных клеточных элементов воспалительного инфильтрата при ВЗК. Различают циркулирующие и резидентные макрофаги. Первые происходят из циркулирующих моноцитов, составляют 30-40% присутствующих в СО кишки макрофагов, развивают и поддерживают хронический воспалительный процесс в толстой кишке. Резидентные макрофаги — это локальные клетки толстой кишки. Макрофаги, дендритные и эпителиоидные клетки дифференцированы с помощью ряда моноклональных антител. В норме СО кишки содержит дендритные клетки, но активируются они при наличии активного воспаления, которое зависит от экспрессии рецепторов, распознающих микробные патогены. Различают рецепторы для пептидогликанов и липопротеинов грамполо-жительных бактерий (Toll-like receptor-2 или TLR-2) и рецепторы для липополисахаридов грамотрицательных бактерий (Toll-like receptor-4 или TLR-4). В толстой кишке больных ВЗК количество дендритных клеток, экспрессирующих TLR-2 и TLR-4-рецепторы увеличиваются, соответственно, в 2,5 и 5 раз. В активированных дендритных клетках возрастает продукция провоспалительных цитокинов. [5].
Воспаление при ВЗК имеет ряд принципиальных отличий от аналогичного процесса в любом другом органе. Во-первых, при ЯК и БК имеет место феномен лейкоцитарной «гиперадгезии» и микрососудистой дисфункции, что связывают с неспособностью эндотелия к синтезу оксида азота. Во-вторых, это прогрессирующее снижение перфузии с развитием ишемии и ремоделирования сосудистого русла, а также феномен гиперкоагуляции, с чем связывают плохое заживление и длительное изъязвление в толстой кишке и повышенный риск артериальных и венозных тромбозов у больных ЯК и БК [14].
Воспаление в кишке видоизменяет функционирование периферической и центральной нервной системы, а это в свою очередь оказывает влияние на течение самого воспалительного процесса. Риск развития ЯК у больных с функциональными расстройствами органов пищеварения повышен по сравнению со здоровой популяцией в 16 раз. У 35% больных ЯК устанавливается дисбаланс автономной нервной системы, заключающийся в ослаблении парасимпатической иннервации и преобладании симпатической, что в свою очередь способствует воспалительному ответу [14]. По данным Гарвардской школы медицины [13], психологический стресс является потенциальным триггером ЯК, так как доля таких больных достигает 40%. Получе-
но много данных, свидетельствующих в пользу связи стресса с повышенной заболеваемостью и, возможно, с большей подверженностью инфекциям, которая обусловлена нарушением функциональных иммунных реакций.
Неизвестная этиология и сложный патогенез ВЗК дополняются разнообразием клинической симптоматики, усложняя, таким образом, диагностический поиск. Симптоматология ВЗК достаточно неспецифична и включает несколько групп симптомов:
— кишечные симптомы;
— системные внекишечные проявления и осложнения;
— симптомы эндотоксемии;
— метаболические расстройства.
Кроме того, довольно сложной проблемой является дифференциальная диагностика между ЯК и БК с локализацией в толстой кишке.
Основные кишечные симптомы, характерные для БК, можно представить в порядке убывания частоты встречаемости следующим образом [29]:
— боль в животе (77%) — преимущественно в правой подвздошной области и нижних отделах живота в виде колик;
— диарея (73%) — кашицеобразный частый стул;
— кишечные кровотечения (22%) — преимущественно при поражении толстой кишки, иногда при илеоколитах;
— анальные свищи (16%) — регистрируются наружные, меж-кишечные, кишечно-пузырные, кишечно-влагалищные свищи, нередко в брюшной полости определяется инфильтрат.
Перианальные поражения могут встречаться при БК, предшествуя развитию болезни. Иногда этот период исчисляется десятилетиями.
Кишечные симптомы, характерные для ЯК, отличаются от таковых при БК следующей частотой встречаемости [29]:
— кишечные кровотечения (80%) — при язвенном проктите кровь преимущественно на поверхности кала (необходимо дифференцировать с геморроем), при поражении ободочной кишки кровь смешивается с калом, а иногда при дефекации может выделяться только кровь, гной и слизь;
— диарея (52%) — у большинства больных отмечается частота стула от 4 до 10 раз в сутки, у некоторых больных преимущественно с тотальным колитом от 10 до 20 раз;
— боль в животе (47%) — у большинства больных отмечается боль в левой подвздошной области, усиливающаяся перед дефекацией;
— анальные трещины (4%).
У некоторых больных, преимущественно с язвенным проктитом, могут отмечаться запоры и тенезмы.
Такие симптомы, как лихорадка, слабость, снижение массы тела, анемия, тромбоцитоз и лейкоцитоз, в подавляющем большинстве случаев сопровождают манифестацию ВЗК. Многие из вышеперечисленных симптомов прямо или косвенно связаны с эффектами провоспалительных цитокинов и являются проявлениями эндотоксемии. Анемия у больных ВЗК мульти-факториальная по своей природе, хотя в значительной мере обусловлена кровопотерей [14].
У лиц с БК и ЯК отмечаются многочисленные симптомы, указывающие на поражение различных органов и систем, которые могут быть отражением внекишечных проявлений, осложнений и последствий основного заболевания, результатом побочных действий лекарственных средств или манифестацией случайно сочетающихся заболеваний. Этиология и патогенез этих
симптомов, а также их взаимосвязь с ВЗК часто остаются недостаточно ясными [3].
Знание внекишечных проявлений имеет огромное практическое значение для ранней диагностики ВЗК, когда остальные симптомы, в том числе и кишечные, могут либо отсутствовать, либо протекать субклинически, внекишечные проявления и осложнения, выходят на первый план в клинической картине, что приводит к неадекватному лечению и определяет неблагоприятный прогноз [1]. Установление диагноза на этапе дебюта внекишечных проявлений ВЗК способствует назначению своевременной адекватной терапии, что обеспечит более стойкую ремиссию и профилактику осложнений и формирования резистентности к лечению.
Согласно данным Адлера Гвидо [3], классификация внеки-шечных симптомов ВЗК выглядит следующим образом:
Группа А — внекишечные проявления, связанные с поражением кишечника и проявляющиеся клинически в соответствии со степенью активности основного заболевания (поражения суставов, кожи, глаз, полости рта).
Группа В — внекишечные осложнения, которые патофизиологически обусловлены изменением функций тонкой и толстой кишок (синдром мальабсорбции, желчекаменная и мочекаменная болезни).
Группа С — осложнения, не связанные с основным заболеванием, и сопутствующие заболевания (амилоидоз, остеопо-роз, заболевания печени, пептические язвы).
Одной из ключевых задач современного состояния проблемы ВЗК является оценка заживления СО кишки как основного критерия эффективности терапии и наступления ремиссии. Но используемые практикующими врачами и научными работниками определения ремиссии значительно различаются из-за отсутствия утвержденного на международном уровне единого определения. Сегодня эффективность лечения ВЗК определяется динамикой симптомов, так при нормализации частоты стула, исчезновении в нем примеси крови большинство гастроэнтерологов переводят больных с индукционной терапии на поддерживающую. Но исчезновение симптомов ВЗК только один из компонентов ремиссии — клиническая ремиссия, которая не может быть единственным критерием достижения оптимального результата лечения. Полная ремиссия — это клиническое улучшение, заживление слизистой оболочки и коррекция генетических и иммунологических дефектов [30]. Из этого следует, что понятие «ремиссия» должно включать в себя как минимум клинический, эндоскопический, морфологический и иммунологический компоненты. Отсутствие клинической активности заболевания не свидетельствует о ремиссии, так как она не соответствует морфологической ремиссии в 70% случаев и эндоскопической — в 42% случаев. Поэтому больным с установленным диагнозом ВЗК необходима поддерживающая терапия, клинический, эндоскопический и морфологический контроль в динамике и бальная оценка активности заболевания, несмотря на кажущуюся ремиссию [31]. Поддерживающая терапия является важнейшим фактором уменьшения числа рецидивов заболевания. Так, например, установлено, что у пациентов, находящихся на поддерживающей терапии после наступления ремиссии в течение 12 месяцев, рецидивы возникали в 6% случаев, в течение 6 месяцев, рецидивы в течение года возникали в 15% случаев, а без поддерживающей терапии аминосалицилатами рецидивы наблюдались в 47% случаев [5].
Для оценки вышеперечисленных компонентов разработано много шкал и индексов, учитывающих активность и тяжесть заболевания, которые включают как объективные (частота стула, температура тела, частота пульса и др.), так и субъективные (общее самочувствие, боль в животе и др.) показатели. В на-
стоящее время в клинической практике используются шкалы и индексы, представляющие собой различные модификации клинической классификации активности ЯК, разработанной
S. Truelove и L. Witts еще в 1955 году.
Говоря о заживлении СО кишки, нельзя забывать о том, что процесс регенерации сложен и состоит из многих последовательных этапов, в которых принимают участие различные типы клеток, а также растворимые и нерастворимые компоненты, составляющие микроокружение клеток в ткани. Все стадии заживления регулируются тремя основными группами регуляторных белков: факторами роста, цитокинами и ММП. Регуляторные пептиды подразделяются на несколько семейств, среди которых особую роль играют трансформирующий фактор роста — TGF-альфа, стимулирующий эпителиальную пролиферацию и TGF-бета, подавляющий пролиферацию эпителия. Действие этих пептидов можно проследить у больных, в частности повышенная экспрессия TGF-альфа наблюдается в ремиссии ЯК, а TGF-бета при обострении заболевания. Координированное заживление СО кишки будет определяться глубиной повреждения и балансом между деструктивными и репаративно-восстановительными процессами, которые включают в себя строго определенную цепочку событий, связанных с регуляцией иммунной системы, накоплением и активацией лейкоцитов, стимуляцией миграции, пролиферации и дифференцировки клеток. Восстановлению тканей способствуют ангиогенез и образование внеклеточного матрикса. Для заживления важна сохранность базальной мембраны, вдоль которой мигрируют клетки. Поскольку расщепление внеклеточного матрикса и изъязвления частые спутники ВЗК, то вполне логично обнаружение повышенного уровня цинк-зависимых ММП, которые не выявляются в невоспаленной кишке и наводят на мысль о применении их ингибиторов в терапии БК и ЯК. В условиях непрекращающегося воспаления избыточная продукция молекул внеклеточного матрикса чревата развитием патологического фиброза и рубцевания [14].
Семейство ММП способно расщеплять почти все компоненты внеклеточного матрикса соединительных тканей. Количество синтезируемых ММП преимущественно регулируется на уровне транскрипции, протеолитическая активность контролируется посредством активации проферментов, ингибированием активных ферментов эндогенными ингибиторами, альфа2-макроглобулином, тканевыми ингибиторами ММП (ТИМП)
ММП являются одними из важных участников в разрушении и восстановлении внеклеточного матрикса в физиологических процессах, таких как ремоделирование ткани при ее развитии, росте и заживлении ран и при патологических состояниях, включая деструктивные заболевания, такие как артрит, разрыв атеросклеротической бляшки, прогрессирование онкогенеза [32].
ММП секретируются разными клетками (фибробласты, макрофаги, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтро-филы, хондроциты, остеобласты и др.) и гидролизируют все компоненты внеклеточного матрикса: все коллагены и проколлагены, протеогликаны, эластин, фибронектин, ламинин, а также адгезивные и другие белки соединительной ткани [33]. В основном ММП секретируются в виде инактивированных проэнзимов, которым требуется протеолитическое расщепление для активации. Протеолитическая активность ММП точно регулируется балансом между активацией и ингибированием проферментов посредством эндогенных ингибиторов, таких как альфа2-макроглобулин и ТИМП [33]. На сегодня известно около 20 членов семейства ММП, которые были обнаружены у позвоночных. Основываясь на субстратной специфичности, схожести аминокислот и определяемой последовательности молекул, ММП разделены на 4 основные подгруппы: коллаге-
назы, желатиназы, стромелизины и ММП мембранного типа. К желатиназам относится ММП-2 (желатиназа А) и ММП-9 (же-латиназа В), которые разрушают коллагены IV, V, VII, X типа базальной мембраны, эластин, ламинин и фибронектин [34]. ММП-1 вырабатывается цитокин-активированными клетками кишечника и является одним из наиболее важных энзимов, провоцирующих деградацию внеклеточного матрикса. Активность ММП-1 регулируется ТИМП-1. ММП-9 синтезируется преимущественно клетками воспаления, в основном полиморфноядерными лейкоцитами [32]. Выявлено, что экспрессия ММП-9 изменяется в различных ситуациях, таких как эмбриональное развитие, при различных патологических состояниях и при их культивировании [33]. Например, предполагается, что ММП являются одними из главных факторов повреждения ткани кишечника опосредованное Т-лимфоцитами при ВЗК [35]. ТИМП являются естественными ингибиторами ММП, это многофункциональные белки, которые участвуют не только в ремоделировании внеклеточного матрикса, а также во многих других физиологических и патологических процессах, таких как ангиогенез, стероидогенез, гемопоэз и т.д.
Мы видим, что ВЗК являются системными заболеваниями с крайне разнообразной кишечной и внекишечной симптоматикой, что во многом затрудняет и пролонгирует первичную диагностику. Знание всего спектра клинической картины ВЗК позволит облегчить первичную диагностику ВЗК не только терапевтам, но и ревматологам, дерматологам, офтальмологам, гепатологам, хирургам и некоторым другим специалистам, которым приходится сталкиваться с больным с ВЗК до их визита к гастроэнтерологу. Интерес к изучению ВЗК не пропадет у ученых, пока не появятся сдвиги в понимании их этиологии, что сделает лечение более эффективным, а также исключит появление опасных для жизни осложнений и внекишечных проявлений заболевания. Наблюдающаяся тенденция к ежегодному росту заболеваемости ВЗК во всем мире и их поздняя диагностика делает эти заболевания социально значимыми. Пока что, несмотря на многолетнюю историю изучения, этиология ВЗК остается неизвестной. ВЗК считают многофакторным заболеванием с генетической предрасположенностью. Патогенез ВЗК представляет собой комплексное взаимодействие аутоиммунного воспаления, нарушений во всех звеньях иммунной системы кишечника, в том числе к представителям нормальной микрофлоры и дисбаланса цитокинов. Основной задачей на данном этапе изучения проблемы ВЗК мы видим прогнозирование течения заболевания с помощью клинических, эндоскопических, морфологических и иммунологических критериев для адекватной оценки эффективности индукционной и поддерживающей терапии, обеспечивающей достаточный уровень качества жизни больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. — Тверь: Триада, 2002. — 128 с.
2. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона): клиника, диагностика, лечение. — М.: Миклош, 2004. — 88 с.
3. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. — М.: ГЕОТАР-МЕД., 2001. — 527 с.
4. Travis S., Gert Van Assche, Axel Dignass et al. On the second ECCO Consensus on Crohn's disease // Journal of Crohn's and Colitis. — 2010. — Vol. 4. — P. 1-6.
5. Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. — М.: Миклош, 2008. — 400 с.
6. Belousova E.A. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Russia // Falk Symposium. — 2006. — P. 31.
7. Никулина И.В., Златкина А.Р, Белоусова Е.А. и др. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1997. — № 2. — С. 67-71.
8. Валуйских Е.Ю., Светлова И.О., Курилович С.А. и др. Полиморфизм генов регуляторов воспаления при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите // Бюллетень СО РАМН. —
2009. — 2 (136). — С. 81-89.
9. Ткачев А.В., Девликамова Т.А., Розенберг Т.Г. Оценка распространенности воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в Ростовской области. — Гастроэнтерология Юга России, г. Ростов-на-Дону, 2009. — C. 103-104.
10. Satsangi J. Morecroft N.B. Genetics of inflammatory bowel disease: scientific and clinical implications // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterology. — 2003. — Vol. 17. — P. 3-18.
11. Kaser A., Nieuwenhuis E., Glimcher L. et al. Innate immunity in inflammatory bowel disease // Falk symposium. — 2006. — P. 23-4.
12. Мамасаидов А.Т., Мамасаидова Г.М., Сакибаев К.Ш. и др. Спонтанная пролиферативная активность В-лимфоцитов при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и неспецифическом язвенном колите // Медицинская иммунология. — 2006. — Т. 8, № 4. — С. 557-560.
13. Фарелл Р, Пепперкорн М. Язвенный колит // Международный медицинский журнал. — 2003. — Т. 6, № 1. — http://medi.ru/ doc/773012.htm/
14. Румянцев В.Г. Язвенный колит: руководство для врачей. — М.: Медицинское информационное агентство, 2009. — 424 с.
15. Корниенко Е.А., Ломакина Е.А., Калинина Н.М. и др. Иммунологические особенности воспалительных заболеваний кишечника у детей и их клиническое значение // Вопросы практической педиатрии. — 2008. — Т. 3, № 1. — С. 42-47.
16. Конович Е.А., Халиф И.Л. Перинуклеарные антинейтрофиль-ные цитоплазматические антитела у больных язвенным колитом и болезнью Крона // Российский журнал гастроэнтерологии, гепато-логии, колопроктологии. — 2009. — Т. 19, № 5. — С. 72-77.
17. Gaffney P.P., Gaffney A.A. Ulcerative colitis: The pathogenesis thus far // Gastroenterol. — 1997. — 112 (Suppl. 4). — P. 978.
18. Fiocchi C. The multifactorial pathogenesis of IBD / /Falk Symposium. — 2006. — P. 21.
19. Xiaofa Qin. How can we really reduce the morbidity of inflammatory bowel disease — Research on genes and cytokines, or find out the causative factors in the environment? // Journal of Crohn's and Colitis. — 2009. — Vol. 3. — P. 315.
20. Sartor R.B., Hoentjen F. Proinflammatory cytokines and signaling pathways in intestinal innate immune cells // Mucosal Immunology. —
2005. — № 30. — P. 681-701.
21. MacDonald T.T. The cytokine network in IBD // Falk symposium. —
2006. — P. 24.
22. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю. и др. Цито-кины и цитокинотерапия при заболеваниях органов пищеварения // Терапевтический архив. — 2004. — № 4. — С. 69-72.
23. Landers C.J., Cohavy O., Misra R. et al. Selected loss of tolerance evidenced by Crohn's disease associated immune responses to auto— and microbial antigens // Gastroenterology. — 2002. — № 123. — P. 689-699.
24. Ипатова М.Г, Шумилов П.В., Мухина Ю.Г и др. Дисрегуляция иммунного ответа на индигенную микрофлору у детей и подростков с воспалительными заболеваниями кишечника // Педиатрия. —
2010. — Т. 89, № 2. — С. 45-49.
25. Biancone L., Monteleone J., Del Vecchio Blanco G. et al. Resident bacterial flora and immune system // Dig Liver Dis., — 2002. — Sup.
2. — Р. 37-43.
Полный список литературы на сайтах www.mfvt.ru,www.pmarchive.ru
