Основы оптимального выбора среди взаимозаменяемых лекарственных средств при лечении сердечно-сосудистых заболеваний Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

кардиология

29

Основы оптимального выбора среди взаимозаменяемых лекарственных средств при лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Т.К.Чернявская

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Резюме

В Российской Федерации на сегодняшний день зарегистрировано более 17 тыс. лекарств. Подавляющее большинство из них -препараты-генерики, или воспроизведенные лекарственные средства (ЛС). Практикующий врач ежедневно сталкивается с проблемой взаимозаменяемости ЛС одной клинической группы или среди препаратов, имеющих одинаковое химическое, но разные торговые наименования. Можно ли подобные препараты считать полностью эквивалентными оригинальным? Для доказательства фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентности ЛС проводятся соответствующие, хотя и немногочисленные, исследования. Их результаты демонстрируют различные данные о степени «похожести» препаратов. В то же время в совместном заявлении Международной фармацевтической федерации и Международной федерации фармацевтических производителей и ассоциаций 2000 г,указано, что замена оригинального ЛС на воспроизведенное должна проводиться только в случае, если последнее соответствует принятым международным стандартам, включая биоэквивалентность, с целью обеспечения качества всех препаратов на рынке и максимальной результативности лечения пациентов. Таким образом, только данные доказательной медицины могут обеспечить оптимальный выбор тактики использования средств лечения пациентов.

Ключевые слова: оригинальные лекарственные препараты, генерики, Ь-адреноблокаторы, взаимозаменяемость, бисопролол.

Principles of optimal choice among interchangeable drugs in the treatment of cardiovascular diseases

TKChernyavskaya

Summary

More than 17 thousand drugs have been registered in the Russian Federation for today. The vast majority of them is generics or reproduced drugs. The practitioner each day faces the problem of interchangeability of drugs from one clinical group or among the drugs having the same chemical name, but different trade names. Can such drugs be considered fully equivalent to the original ones?Respective, even iffew, studies are under way to provide evidence for the pharmaceutical, biological, and therapeutic equivalence of drugs. Their results demonstrate various data on the similarity of medicines. At the same time, the 2000joint declaration of the International Pharmaceutical Federation and the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations states that the original drug must be substituted for reproduced one only if the latter meets the accepted international standards, including its bioequivalence, in order to ensure the quality of all commercially available medicines and the maximum effectiveness of treatment. Thus, only data of evidence-based medicine can provide the optimal choice of agents for patient treatment. Key words: original drugs, generics, b-adrenoblockers, interchangeability, bisoprolol.

Сведения об авторе

Чернявская Татьяна Константиновна - канд. мед. наук, ассистент каф. терапии Московского факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. НИЛирогова Минздравсоцразвития РФ.

Современный уровень фармакологии в кардиологии предоставляет врачу реальные возможности лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрирована достоверная возможность лекарственных средств (ЛС) предупреждать возникновение осложнений ССЗ, продлевая жизнь и повышая ее качество у больных с соответствующей патологией [1, 2]. Однако необходимо помнить, что практически все значимые результаты в клинических исследованиях были получены при использовании оригинальных препаратов, которые являются «впервые синтезированными и прошедшими полный цикл доклинических и клинических испытаний лекарственными препаратами, активные ингредиенты которых защищены патентом на определенный срок» [3, 4]. Основное ограничение в повсеместном использовании оригинальных ЛС - их высокая стоимость. При этом цена оригинальных и неоригинальных (воспроизведенных) ЛС может существенно различаться.

Учитывая широкий ассортимент ЛС на российском рынке и необходимость адекватного выбора, весьма актуальна проблема взаимозаменяемости ЛС как в рамках класса препарата, так и в категории МНН. Ежедневно практикующие врачи вынуждены выбирать из множества «одинаковых» препаратов один, а зачастую и заменять один препарат другим, надеясь, что это не приведет к ухудшению результатов лечения. Однако, как показывает практический опыт, медицинские работники в нашей стране плохо в этом ориентируются.

По результатам проведенного опроса о существовании на фармацевтическом рынке оригинальных препаратов и генериков знают 60% врачей, 75% провизоров и 20% потре-

бителей [5]. При этом осведомленность врачей и пациентов о воспроизведенных ЛС, как правило, хуже, чем об оригинальных. В то же время Всемирная организация здравоохранения еще в 2004 г. приняла резолюцию, провозгласившую безопасность лечения как приоритетную задачу [3]. В этой резолюции главный акцент сделан на право пациента знать все о своем заболевании, методах его лечения, наличии различных вариантов лечения, а также на необходимости получения информированного согласия больного на медикаментозное лечение. Информированное согласие предполагает обязательное разъяснение пациенту различий между «одинаковыми» ЛС. В ходе активного проспективного мониторинга был проведен опрос пациентов об основных источниках информации о безопасности ЛС. Пациентам были заданы вопросы относительно получения информации о ЛС и о возможных осложнениях их применения. В одном из вопросов было предложено назвать источник информации о ЛС, наиболее часто используемый пациентами (см. рисунок). Согласно ответам респондентов менее 1/3 получали информацию от врача, назначившего лечение [3]. Таким образом, информация, имеющаяся у пациентов, не является полной и достаточной для проведения осознанного выбора ЛС.

В проблеме взаимозаменяемости ЛС наиболее важны два вопроса: возможна ли замена одного препарата другим того же класса и возможна ли замена оригинального препарата генериком по экономическим соображениям?

К проблеме замены препаратов внутри одной группы многие практикующие врачи, исследователи и ученые относятся крайне осторожно, предполагая, что такие препараты могут существенно отличаться по фармакологическим эффектам. Препараты внутри одной группы могут

иметь принципиальные различия по химической структуре, продолжительности действия, дозам, особенностям фар-макокинетики и фармакодинамики и другим важным характеристикам. Так, например, некоторые ß-адреноблокато-ры (БАБ) обладают более длительным периодом полувыведения и могут назначаться 1 раз в день, а некоторые - до 4-6 раз в день. Кроме того, при назначении БАБ безусловное предпочтение следует отдавать препаратам селективного действия, поскольку они, не уступая по эффективности неселективным БАБ, существенно реже дают нежелательные эффекты.

В этой связи следует отметить, что бисопролол относится к высокоселективным БАБ; избирательность его действия в отношении ßj-рецепторов существенно превосходит селективность метопролола и атенолола, он не обладает собственной симпатомиметической активностью. Период полувыведения бисопролола составляет 10-12 ч, это позволяет назначать его 1-2 раза в день. Прием пищи не влияет на фармакокинетику бисопролола, поэтому его можно назначать как до, так и после еды. Дисфункция почек практически не влияет на концентрацию бисопролола в крови, лишь при выраженной почечной недостаточности требуется коррекция дозы [6, 7].

Клиническая эффективность БАБ не всегда одинакова. Безусловно, препараты одного класса обладают очень похожими свойствами, однако иногда между ними могут выявляться весьма существенные различия по основным и побочным действиям. Так, например, из более чем 15 БАБ лишь 4 (бисопролол, метопролол сукцинат продленного действия, карведилол и небиволол) доказали свою способность улучшать прогноз у больных хронической сердечной недостаточностью. В то же время имеются данные о существенных различиях влияния БАБ на гемодинамические показатели. Двойное слепое рандомизированное исследование BISOMET показало, что бисопролол и метопролол одинаково снижают артериальное давление (АД) в покое, однако бисопролол значительно превосходит метопролол по влиянию на систолическое АД (САД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) при физической нагрузке [8], поэтому бисопролол предпочтительнее метопролола при лечении АГ, особенно у пациентов с гиперсимпатикотонией. При этом остаточный эффект бисопролола через 24 ч по отношению к 3-часовому его уровню (86-93%) был выше, чем у метопролола (53-66%). Очевидно, что однократный прием 10 мг бисопролола гарантирует статистически значимое снижение среднего дневного и среднего ночного АД с плавным его снижением в течение суток, сохранением суточного ритма АД и надежным снижением ЧСС на фоне физической нагрузки в течение суток после приема препарата. Таким образом, бисопролол эффективнее метопролола при лечении АГ, особенно у пациентов, ведущих активный образ жизни [8]. Кроме того, сравнительные исследования показали, что бисопролол эффективнее атенолола у пожилых пациентов [8]. Интересные данные были получены в исследовании BIMS, где сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола и атенолола у курильщиков [9]. Бисопролол и атенолол оказались эффективными в 80 и 52% случаев соответственно. В сравнительных исследованиях с использованием суточного мониторирования АД (СМАД) также выявлено, что эффективность бисопролола в течение 24 ч выше, чем у других назначаемых один раз в сутки препаратов (например, атенолола).

Одним из существенных особенностей БАБ является то, что они служат средством выбора в лечении различных форм нарушения сердечного ритма, в частности наджелу-дочковых и желудочковых аритмий. БАБ эффективны при всех состояниях, сопровождаемых увеличением частоты синусового ритма (ишемия, стресс, тиреотоксикоз). В соответствии с современными кардиологическими рекомендациями одной из основных задач лечения больных с постоянной формой фибрилляции предсердий является контроль ЧСС. В этом случае БАБ эффективно уменьшают частоту сокращений желудочков за счет увеличения рефрактер-

Результаты опроса пациентов, проведенного в рамках активного проспективного мониторинга безопасности на базе поликлиник. Популярность различных источников информации о ЛС.

Инструкции по медицинскому применению

Справочники Реклама Лечащий врач Работники аптеки Телевизионные передачи Другие пациенты Не интересуюсь

0 20 40 60 80 100

ного периода атриовентрикулярного соединения. Достижение и постоянное поддержание нормальной частоты сердечного ритма гарантирует пациентам с мерцательной аритмией высокое качество жизни, такое же как и при постоянном поддержании синусового ритма с помощью других антиаритмических препаратов. При сравнении эффективности антиаритмического препарата III класса соталола и бисопролола в поддержании синусового ритма у больных с пароксизмальной мерцательной аритмией после кардио-версии оказалось, что в течение года частота рецидивов аритмии составляла 41% в группе соталола и 42% в группе бисопролола. В то же время на фоне лечения соталолом в 3,1% случаев развилась желудочковая тахикардия типа «пируэт», а бисопролол не оказывал проаритмогенного действия. Таким образом, бисопролол, не уступая соталолу по эффективности, оказался более безопасным [12].

Результаты другого сравнительного исследования атенолола, метопролола тартрата и бисопролола у пациентов с АГ и сопутствующим сахарным диабетом и/или хронической обструктивной болезнью легких показано преимущество бисопролола. Пациенты были рандомизированы на три группы: 1-я получала атенолол 25 мг дважды в сутки, 2-я -метопролола тартрат 25-50 мг дважды в сутки, 3-я - бисопролол 5-10 мг/сут. Обследование проводилось в начале терапии и через 8 нед. Пациентам измеряли клиническое АД, проводили СМАД, оценивали качество жизни по шкале DISS Disability. Также определяли содержание глюкозы крови и оценивали параметры функции внешнего дыхания. У пациентов всех групп на фоне терапии БАБ произошло достоверное снижение АД и ЧСС. Однако через 2 ч после приема атенолола и метопролола тартрата выявлялось достоверное повышение концентрации глюкозы крови и снижение скорости выдоха за 1 с. Только в группе бисопролола данные параметры оставались неизмененными. При изучении качества жизни было выявлено, что атенолол ухудшал показатели по подшкалам «работа» и «социальная жизнь», метопролол - по подшкале «работа», тогда как бисопролол улучшал оба параметра [29]. Более того, бисопролол продемонстрировал способность улучшать церебральную перфузию и эректильную функцию у мужчин с АГ [13, 14].

Наши данные показывают, что у пациентов с АГ, перенесших ИМ, использование в качестве препарата выбора бисопролола (Бидоп, Гедеон Рихтер) в сравнении с атенололом и метопролола тартратом, позволяет оптимизировать параметры суточного профиля АД и ЧСС и достичь наибольшей толерантности к физической нагрузке. В среднем ее прирост через 7 дней регулярных дозированных физических нагрузок составил 25,7±3,3, 35,7±2,9 и 32,8±3,6% прироста в группах атенолола, бисопролола (Бидоп, Гедеон Рихтер) и метопролола тартрата соответственно. Наибольшим прирост толерантности к физической нагрузке был у получающих бисопролол (Бидоп, Гедеон Рихтер). Что касается динамики АД, то следует отметить, что лечение пациентов с АГ, перенесших острый инфаркт миокарда, во всех группах привело к нормализации среднего суточного АД, а также

средних максимального и минимального САД в ночное и дневное время. Однако в группе бисопролола (Бидоп, Гедеон Рихтер) оказались наилучшими показатели средних цифр АД, характеризуемые наименьшим его подъемом и падением в течение суток, в то время как в группе атенолола были выявлены наиболее высокие максимальные и низкие минимальные значения САД и ДАД. Более того, только пациенты, получающие терапию бисопрололом (Бидоп, Гедеон Рихтер), обладали оптимальным суточным профилем АД, будучи дипперами и имея степень ночного снижения АД от 10 до 15%, в то время как получающие другие БАБ относились к категории нондипперов и снижали ночной уровень АД менее чем на 10% [15]. Таким образом, в связи с существенной разницей в клинической эффективности, переносимости и безопасности лечения замена препаратов внутри класса желательна, если есть четкие и убедительные научные доказательства их сопоставимой эффективности и безопасности при длительном применении [16-19].

Вернемся к проблеме замены оригинальных препаратов генериками и выбора оптимального ЛС в клинической практике. Следует отметить, что данная проблема актуальна во всем мире. Использование генерических средств, биоэквивалентных брендам, может существенно снижать затраты на рецептурные ЛС. Однако среди врачей и пациентов существует беспокойство, что бренды клинически эффективнее генериков. В 2008 г. в журнале JAMA были опубликованы результаты метаанализа терапевтической эквивалентности ряда оригинальных ЛС и генериков, используемых в кардиологии [20]. Были проанализированы и суммированы доказательства сравнения клинической эффективности генерических и брендовых препаратов, используемых в лечении ССЗ, и оценка мнений авторов публикаций по этому вопросу. Систематический поиск данных проводился в рамках рецензируемых публикаций с помощью систем MEDLINE, EMBASE и системы международных тезисов по ЛС (International Pharmaceutical Abstracts) с января 1984 г по август 2008 г. Для анализа отбирали научные исследования по сравнению генерических и брендовых сердечно-сосудистых препаратов, где клиническая эффективность и безопасность были приняты в качестве конечных точек. Всего было проанализировано 47 статей, затрагивающих исследование 9 групп сердечно-сосудистых препаратов, из которых 38 (81%) были рандомизированными контролируемыми исследованиями (РКИ). Клиническая эквивалентность была выявлена в 7 из 7 РКИ (100%) по БАБ, в 10 из 11 (91%) по диуретикам, в 5 из 7 (71%) по блокаторам кальциевых каналов, в 3 из 3 (100%) по антиагрегантам, в 2 из 2 (100%) по статинам, в 1 из 1 (100%) по ингибиторам ангио-тензинпревращающего фермента и в 1 из 1 (100%) по а-ад-реноблокаторам. Среди препаратов с узким терапевтически индексом клиническая эквивалентность была показана в 1 из 1 РКИ (100%) по антиаритмикам 1 класса и в 5 из 5 РКИ (100%) по варфарину. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии доказательств превосходства оригинальных ЛС над генерическими. В то же время, несмотря на то, что доказательные данные не подтверждают мнение о преимуществах брендовых препаратов, применяемых при сердечно-сосудистой патологии, над генерическими средствами, значительное число авторов выступают с осторожностью на тему возможной взаимозаменяемости брендов генериками.

Основной причиной недоверия к генерикам становится недостаток информации и убежденности специалистов в терапевтический эквивалентности различных препаратов. В нашей стране данная проблема особенно остра, поскольку на российском рынке имеется множество разнообразных генериков одного и того же ЛС. При этом многие специалисты отмечают у ряда генериков низкое качество, недостаточную эффективность и высокую частоту побочных эффектов. [3, 24-27]. Необходимость определения терапевтической эквивалентности того или иного генерика оригинальному препарату признана многими исследователями [21-23]. Это связано с тем, что очень часто данные, получен-

БИДОП"

■ ■ бисопролол

ТРАЕКТОРИЯ АКТИВНОЙ ЖИЗНИ

НШАЕТ КАЧЕСТВО 'ОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ ЬНЫХХСН

Гедеон Рихтер

Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» (Венгрия): г. Москва 119049,4-й Добрынинский пер., д. 8, Тел.: (495) 363-3950, Факс: (495) 363-3949 e-mail: centr@g-richter.ru www.g-richter.ru

ные при исследовании эффективности и безопасности оригинального препарата, автоматически переносятся на любой генерик без учета проведенных дополнительных исследований. В то время как для доказательства терапевтической эквивалентности требуется проведение клинического изучения генерика с выполнением сравнительных клинических исследований с оригинальным препаратом с целью изучения его эффективности и безопасности.

Хотя часто мнения о том, всегда ли зарегистрированный генерик соответствует по эффективности и безопасности оригинальному препарату, бывают прямо противоположны. Так, сравнение эффективности оригинального бисо-пролола и его генерика (Бисогаммы) в одном исследовании не выявило никаких отличий, в другом же исследовании было показано, что оригинальный бисопролол достоверно более эффективен, чем тот же самый генерик [28]. Для обеспечения одинакового антигипертензивного эффекта потребовались более высокие дозы генерика и более частый перевод пациентов на комбинированную терапию (р=0,04), а суммарные затраты для обеспечения эквивалентного антигипертензивного эффекта при использовании оригинального бисопролола оказались ниже, чем генери-ческого. По нашим данным, оригинальный препарат бисо-пролола оказался полностью терапевтически эквивалентен воспроизведенному препарату (Бидоп, Гедеон Рихтер). Так, в группе пациентов с АГ 1-2-й степени целевого уровня АД менее 140/90 мм рт. ст. достигли 72% получавших оригинальный бисопролол и 72,5% получавших Бидоп. При этом дозы бисопролола, необходимые для нормализации АД, составили 9,5 мг для оригинального препарата и 9,3 мг для Би-допа. Перевод на комбинированное лечение потребовался у 34% получавших оригинальный бисопролол и у 33% получавших Бидоп. Побочных эффектов не возникло за 16 нед наблюдения ни в одной группе пациентов. При одинаковой терапевтической эффективности стоимость терапии Бидо-пом оказалась ниже.

Таким образом, среди генерических препаратов, несомненно, есть качественные эквиваленты оригинальных, которые могут использоваться врачами и пациентами для снижения стоимости лечения без снижения эффекта.

Заключение

Доказательная медицина является основой современных знаний, касающихся лечения любых заболеваний, особенно характеризуемых максимальной социальной значимостью (высокой распространенностью и плохим прогнозом жизни) большой группы пациентов. Очевидно, что ССЗ относятся к этой категории. Современная клиническая фармакология предоставляет практическому врачу огромный выбор методов лечения и конкретных лекарственных препаратов, доказанность действия которых очень сильно разнится. С одной стороны, существуют препараты, способные предотвратить смерть больного, с другой стороны, имеется гораздо больше лекарств, не имеющих строгих доказательств эффективного воздействия не только на отдаленные исходы болезни, но даже и на текущее состояние больного. Врачу-клиницисту необходимо ежедневно преодолевать трудности выбора ЛС, который должен базироваться на знаниях основ доказательной медицины. Пациент также имеет право участия в выборе методов и средств лечения на основе информации, полученной от врача-специалиста. Для врачей было бы неверно ограничивать пациентов от участия в данном выборе, полностью принимая всю ответственность за назначенное лечение на себя и нивелируя значимость информированного согласия пациента. Только полная осведомленность о доказательствах приоритетности того или иного ЛС и совместное равноправное участие врача и пациента в выборе тактики и средств лечения позволяет в полной мере использовать арсенал современной доказательной медицины и применять эффективную терапию.

Литература

1. Оганов Р.Г., Марцевич СЮ. Лекарственная терапия сердечно-сосудистых заболеваний: данные доказательной медицины и реальная клиническая практика. Рос. кардиол. журн. 2001; 4: 8-11.

2. Volpe M, Alderman M, Furberg C et al. Beyond hypertension. Toward guide-lines for cardiovascular risk reduction. Am J Hypertens 2004; 17: 1068- 74.

3. Налимкин КИ, Овчинникова ЕА, Ягудина Р.И., Проспективное мониторирование безопасности фармакотерапии амбулаторных больных. Ремедиум. 2007; 7.

4. Fischer MA, Avorn J. Economic implication of evidence-based prescribing for hypertension. JAMA 2004; 291 (15): 1850-6.

5. ХрустицкаяЛ.Б.Медицинские новости. 2007; 12: 34-8. 6. Brode OE. The pharmacology of bisoprolol. Rev Contemp Pharmacother 1997; 8: 21-33.

7. Leopold G, Kutz K. Bisoprolol: pharmacokinetic profile. Rev Contemp Pharmacother 1997; 8: 35-43.

8. Neutel JM, Smith D, Ram VS et al. Comparison of bisoprolol with anenolol for systemic hypertension in four population groups (young, old, black and nonblack) using ambulatory blood pressure monitoring. AmJ Cardiol 1993; 72; 41-6.

9. Buhtel FR, Berglund G, Anderson OK et al. Smoking status and cardioselective beta-blockade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS). J Hypertens 1986; 4: 144-6.

10. Neutel JM, Smith D, Ram VS et al. Comparison of bisoprolol with anenolol for systemic hypertension in four population groups (young, old, black and nonblack) using ambulatory blood pressure monitoring. AmJ Cardiol 1993; 72: 41-6.

11. Edes I, Gasior Z, Wita K. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study. Europ J Heart Failure 2005; 7 (4): 631-9.

12. Plewan A, Lehmann G, Ndrepera G et al. Maintenance of sinus rhythm after electrical cardioversion of persistent atrial fibrillation; sotalol vs bisoprolol. Eur Heart J 2001; 22: 1504-10.

13. Jonas M, Reicher-Reiss H, Boyko V et al. Usefullness of beta-blocker therapy in patients with noninsulin dependent diabetes mellitus and coronary arthery disease. Bezafibrate infarction prevention (BIP) Study Groop. Am J Cardiol 1996; 77: 1237.

14. Owada A, Suda S, Hata T et al. The effect of bisoprolol, a selective beta1-blocker, on glucose metabolism by long-term administration in essential hypertension. Clin Exp Hypertens 2001; 23: 305-16.

15. Чернявская Т.К. Динамика толерантности к физической нагрузке в ответ на оптимизацию выбора бета-блокатора у пациентов с сердечной недостаточностью NYHAIII-IV и скрытой бронхообструкцией. РМЖ. Кардиология. 2011; 19 (4): 257-62.

16. Furberg CD, Herrington DM. Are drugs within a class interchangeable. Lancet 1999; 354: 1202-4.

17. Furberg CD, Pitt B. Are All Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Interchangeable. JACC 2001; 37: 1456-60.

18. Kessler DA, Rose JL, Temple RJ at al. Therapeutic-Class Wars -Drug Promotion in a Competitive Marketplace. N Engl J Med 1994; 331: 1350-4.

19. Orellana C. Germany brings in generic-drugplanin a bid to cut costs. Lancet 2002; 359: 862.

20. Kesselheim AS et al. JAMA 2008; 300 (21): 2514-26.

21. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев АД. Как практическому врачу разобраться в многообразии генериков. Рос. кардиол. журн. 2005; 1: 67-9.

22. Diamond BI, Albercht JW. Medical and psychiatric implications of generic drugs. Psychopathology 1987; Suppl. 1:92-8.

23. Meyer GF. History and regulatory issues of generic drugs. Transplantation Proceedings 1999; 31 (Suppl. 3A): 10S-2S.

24. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Белолипецкая В.Г. Выбор лекарственного препарата в кардиологии: на что должен ориентироваться практический врач? Кардиоваск. тер. и профилакт. 2004; 4: 77-82.

25. Герасимов В.Б., Лукьянов С.В. Еще раз к вопросу о дженериках. Фармацевтический вестн. 2004; 18: 339.

26. Якусевич В.В. Оценка качества препаратовдженериков в кардиологии: реалии и возможности. Рац. фармакотер. в кардиологии. 2005; 1: 13-8.

27. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев АД. Как практическому врачу разобраться в многообразии дженериков. Рос. кардиол. журн. 2005; 1: 67-9.

28. Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Шилова ЕВ. и др. Препараты бисопролола в сравнительном исследовании эффективности и переносимости оригинального препарата и его дженерика у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2007; 6: 16-7.

29. Janka HU et al. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria and haemoglobin AL in non-insulin0dependent diabetics. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11); 96.