CC BY
241
Выбор между оригиналом и генериком в повседневной практике
^ М.Л. Максимов
Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова
На фармацевтическом рынке существуют две группы препаратов: оригинальные (бренды) и воспроизведенные (генерики). Генерики, присутствующие на российском фармацевтическом рынке и имеющие данные биоэквивалентности, далеко не всегда соответствуют оригинальным препаратам по терапевтической эквивалентности. Изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки может повлиять на качество препарата и привести к токсическим или аллергическим явлениям. Относительно низкая стоимость генериков, их основное и единственное преимущество перед оригинальными средствами, рассматриваемое в отрыве от их качества (включая эффективность и безопасность), может обернуться на практике более высокой стоимостью лечения.
Ключевые слова: оригинальные препараты, воспроизведенные препараты, бренды, генерики, бисопролол, терапевтическая эквивалентность.
На сегодняшний день в мире продаются десятки тысяч лекарственных препаратов, большая часть которых в лучшем случае неэффективна, а некоторые потенциально опасны. На отечественном фармацевтическом рынке уже более 15 тыс. торговых названий препаратов, однако количество международных непатентованных наименований составляет около 1400 [1, 2]. Непосвященному человеку выбрать лекарственный препарат очень сложно: зачастую два препарата с общим названием различаются по цене в десятки раз. У пациента возникает логичный вопрос: почему врач выписал дорогой, а не дешевый препарат? Появляются подозрения в материальной заинтересованности врача и сомнения по поводу его компетенции. Если пациент игнорирует рекомендации врача и самостоятельно покупает более дешевый препарат, то в большинстве случаев он ему либо не помо-
Контактная информация: Максимов Максим Леонидович, maksim_maksimov@mail.ru
гает, либо помогает, но при использовании в больших дозах, что становится причиной весьма тяжелых и не всегда предсказуемых побочных эффектов. Если заболевание тяжелое, то врач, предполагая, что назначенный препарат малоэффективен, начинает менять или усиливать фармакотерапию, ввергая пациента и его родственников в еще большие траты. Пациент начинает сомневаться в возможностях классической медицины вообще и конкретного врача в частности — так замыкается порочный круг.
Важно понять, почему одни препараты стоят довольно дорого, а другие буквально копейки, почему дорогой препарат помогает, а с дешевым приходится мучиться и больному, который никак не выздоравливает, и врачу, который уже не знает, что еще назначить пациенту.
На фармацевтическом рынке существуют две группы препаратов: оригинальные и воспроизведенные (генерики). Обычно оригинальные препараты стоят дороже и производятся крупными фармацевтичес-
Выбор между оригиналом и генериком
кими компаниями. В российской действительности часто встречаются не только генерики, которые дороже оригинальных препаратов, но и генерики, которые появились на отечественном рынке раньше оригиналов и тоже выпускаются достаточно известными производителями.
Как показывают опросы, о существовании оригиналов и генериков и разнице между ними осведомлены примерно 20% пациентов, более 50% врачей и около 75% фармацевтов/провизоров. При этом современные этические нормы и законы требуют адекватного участия самого пациента и его родственников в выборе способа и метода лечения. Информированное согласие возможно только в том случае, если пациент получает полную информацию о возможных способах лечения в доступной для него форме [3]. Врач должен знать сам и донести до пациента сведения о существовании более качественного, хотя и более дорогого способа лечения.
Оригинальным называется лекарственный препарат, ранее неизвестный и впервые выпущенный на рынок фирмой-разра-ботчиком или патентодержателем, прошедший полный цикл доклинических и клинических исследований, защищенный патентом на срок до 20 лет [4, 5]. Преимуществами оригинальных лекарственных средств (ЛС) являются: эффективность и безопасность, доказанные в крупных клинических исследованиях, инновационность, воспроизводимость эффекта, жесткий контроль качества. Разработка, синтез, исследование доклинической и клинической эффективности и безопасности, а также продвижение на фармацевтический рынок нового ЛС — дорогостоящий и длительный процесс, который впоследствии и определяет цену оригинального препарата.
Генерик — это воспроизведенный лекарственный препарат, имеющий те же действующие вещества и биоэквивалентный оригиналу. Он может отличаться от оригинального препарата по составу вспомогательных веществ и должен размещаться на
рынке после окончания срока действия патентной защиты оригинального препарата. Более низкая стоимость генериков обусловлена отсутствием трех этапов клинических исследований — перед их регистрацией проводится только исследование биоэквивалентности.
Пятьдесят процентов себестоимости генерика составляет стоимость действующего вещества, 50% — расходы на рекламу и продвижение препарата. Для того чтобы снизить стоимость ЛС, фармацевтические компании либо изменяют методы синтеза, либо приобретают наиболее дешевые действующие вещества. Генерики могут отличаться от оригинальных препаратов по технологии производства и степени очистки. Зачастую действующее вещество приобретается в странах, малодоступных для контроля: в Китае, Индии, Вьетнаме и др. Другими словами, источником низкой стоимости генериков является отсутствие: клинических исследований; сравнительных клинических исследований с оригиналом; изучения профиля безопасности; многолетних исследований отдаленных последствий терапии.
Замена оригинальных препаратов генериками — один из наиболее очевидных способов снижения стоимости лечения и увеличения доступности терапии, активно используемый во всем мире. Однако снижение стоимости препарата не всегда позволяет сохранить качество генерика. В Федеральном законе от 22 июня 1998 г. № 86-ФЗ “О лекарственных средствах” введено определение понятия “воспроизведенные лекарственные средства”, но упущен центральный элемент: не указано, что они являются копиями или аналогами оригинальных препаратов [6, 7]. Федеральный закон РФ от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ “Об обращении лекарственных средств” гласит: “Ускоренная процедура экспертизы лекарственных средств в целях государственной регистрации лекарственных препаратов применяется в отношении воспроизведенных лекарственных препа-
Клиническая фармакология
ратов. При проведении такой процедуры представляются информация, полученная при проведении клинических исследований лекарственных препаратов и опубликованная в специализированных печатных изданиях, а также документы, содержащие результаты исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности лекарственного препарата для медицинского применения или результаты исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения”.
Сопоставимость оригинальных и воспроизведенных ЛС нередко подвергается сомнению. С точки зрения химии действующее вещество одно и то же. Хотя генерики и оригинальные ЛС должны содержать одни и те же активные компоненты, иметь одинаковый способ применения, обладать одной и той же силой действия, качеством, степенью очистки и фармакологической принадлежностью, они могут различаться, например, по составу примесей, которые должны быть инертными, но не всегда являются таковыми [4, 5]. В сущности, биоэквивалентность — это эквивалентность скорости и степени всасывания (биодоступности) оригинала и генерика в одинаковых дозах по концентрации в жидкостях и тканях организма. Тест проводится с участием 18—24 здоровых добровольцев, которые однократно принимают 1 дозу изучаемого генерика (для пролонгированного препарата — 5 сут приема), а затем после нескольких периодов полувыведения принимают аналогичную дозу оригинального препарата. Согласно российским требованиям отдельные показатели фармакокинетики могут различаться до 20%. Исследование на биоэквивалентность обязательно проводится для всех генериков. Естественно, биоэквивалентность — это не гарантия, а предположение терапевтической эквивалентности и безопасности препарата [8—10]. Хотим ли мы принимать лекарственный препарат, действие которого отличается от ожидаемого нами эффекта? При-
обретем ли мы такой препарат для близкого человека?
Однако тождественность оригинального препарата и генерика определяет не только фармацевтическая биоэквивалентность, но и терапевтическая эквивалентность, которая для многих генериков неизвестна. Генерик терапевтически эквивалентен другому препарату, если по результатам клинических исследований обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, эффективность и безопасность которого установлены [4, 5]. Обычная практика в Российской Федерации такова: после регистрации оригинального препарата появляются компании-производители, желающие зарегистрировать копию, приводя данные исследований оригинала. При этом упоминается международное непатентованное наименование, а о том, что в исследовании использовалось конкретное лекарство, имеющее свое название и, как правило, иную технологию изготовления, умалчивается [9, 10].
Как свидетельствует реальная клиническая практика, препараты с различными торговыми названиями, имеющие в своей основе одинаковое действующее вещество, могут существенно различаться по терапевтической эффективности [11, 12]. Оценка эффективности генерика должна основываться не только на субъективных ощущениях пациента и врача, но в первую очередь на достижении целевых клинических точек, объективно отражающих эффект препарата, таких как целевой уровень артериального давления (АД) и холестерина, исчезновение аритмий, прирост показателя форсированного выдоха, сроки нормализации температуры и эрадикации возбудителя инфекции, оценка состояния пациента по специальным вопросникам и т.д. Следует учитывать не только число пациентов, у которых в результате лечения были достигнуты целевые уровни тех или иных показателей, но и дозу препарата, которая для этого потребовалась.
Выбор между оригиналом и генериком
Примером клинической неэквивалентности препаратов эналаприла служат данные, полученные в рандомизированном исследовании С.В. Недогоды и соавт. [11]. В ходе проведения исследования изучалась клиническая эффективность пяти препаратов эналаприла (ренитек — оригинальный препарат, энап, эднит, инворил и энам) по достижению целевого уровня АД. Указанные генерики были фармакокинетически эквивалентны оригинальному препарату ренитек производства компании MSD. Для достижения целевого уровня АД средняя доза ренитека для одного пациента составила 12 мг/сут, энапа — 15 мг/сут, эднита —
15.6 мг/сут, инворила — 20,6 мг/сут, энама —
36.6 мг/сут. На основании полученных результатов был сделан вывод о неодинаковой терапевтической эффективности воспроизведенных препаратов эналаприла и развеян миф о дешевизне генериков, так как затраты при их применении были гораздо выше, чем при использовании ренитека [7, 11].
Кроме того, доказано, что генерики про-пранолола отличаются по терапевтической эффективности от оригинального препарата на 40%, а генерики стрептокиназы — на 20,8—86,6%. Эквивалентность генериков имеет особое значение для антимикробных препаратов, так как низкая антимикробная активность может привести к снижению клинической эффективности терапии, что особенно важно при лечении тяжелых больных, и быстрому распространению резистентных форм микробов. Результаты исследования микологической активности оригинального флуконазола (дифлюкан, Pfizer) и генерических препаратов медо-флюкон, микосист, флюкостат, форкан свидетельствуют о том, что активность генериков в отношении различных видов грибов рода Candida в 2 раза ниже, чем у дифлюкана [7, 13].
Экономическая целесообразность применения генериков также является спорной. Относительно низкая стоимость генериков, их основное и скорее единственное преимущество перед оригинальными сред-
ствами, может обернуться на практике более высокой стоимостью лечения. Помимо медицинских последствий, сопряженных с неадекватным контролем симптомов, существуют также финансовые потери: при ухудшении состояния пациента врачу приходится увеличивать объем медикаментозного и немедикаментозного вмешательства. Если вовремя не позаботиться об адекватном контроле симптомов при переводе пациента с оригинального препарата на генерик, всегда существует риск госпитализации. Если же пациенту потребуется госпитализация, то любая экономия будет сведена на нет [6, 14].
В 2011 г. в России зарегистрировано 13 генериков бисопролола: арител, бидоп, биол, бипрол, бисогамма, бисокард, корбис, кор-динорм, коронал, нипертен и др. Эти препараты не являются копией Конкора, но имеют то же действующее вещество и био-эквивалентны оригиналу. Доказательной базы их терапевтической эквивалентности нет. Напротив, существуют данные, свидетельствующие о том, что препараты далеко не одинаковы по эффективности и безопасности и отличаются от оригинала по фарма-коэкономическим параметрам [14, 15]. Следует особо подчеркнуть, что приводимые данные клинических и постмаркетин-говых исследований содержат описание свойств именно оригинального препарата — Конкора (“Никомед”), а не его генерических производных, которые имеют данные биоэквивалентности, но не терапевтической эквивалентности, как и многие другие генерики, присутствующие на российском фармацевтическом рынке.
Так, в исследовании “Бисопролол в лечении артериальной гипертензии” сравнивали терапевтическую эффективность и затраты на лечение оригинальным препаратом Конкор и генериком бисогамма, при этом была выявлена большая эффективность первого при одинаковой переносимости. Через 2 нед терапии целевое АД в группе Конкора было достигнуто у 62% пациентов, в группе бисогаммы — только у
Клиническая фармакология
43%; через 6 нед — у 84 и 62% соответственно. Число пациентов, получавших высокую дозу препарата (10 мг), в группе Конкора было меньше, чем в группе генерика: для достижения того же эффекта дозу бисогам-мы пришлось увеличить в 1,2 раза. Количество пациентов, которым пришлось добавить второй препарат с целью достижения контроля АД, в группе генерика составило 35%, в группе Конкора — 13% (в 3 раза меньше). Показатель стоимость/эффективность для Конкора составил 170 руб., для бисогаммы — 202 руб. Таким образом, суммарные затраты на обеспечение эквивалентного гипотензивного эффекта оказались ниже при лечении оригинальным препаратом, чем при лечении генериком [15].
В исследовании “Сравнение клинической эффективности оригинального препарата бисопролола и его генерика у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких” было показано, что целевого диапазона частоты сердечных сокращений и улучшения функции эндотелия удается достичь только при назначении оригинального препарата, что позволяет говорить о его большей клинической эффективности. Генерик не оказывал влияния на функцию эндотелия: отсутствовали значимые изменения эндотелийзависимой вазодилата-ции, а также концентрации в сыворотке метаболитов оксида азота. Отмечено, что у пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующей хронической обструк-тивной болезнью легких только оригинальный бисопролол способен улучшить функциональное состояние эндотелия. В исследовании Н.Ю. Григорьевой и соавт. у всех пациентов исходно имелись нарушения бронхиальной проходимости. Через 12 нед у пациентов, принимавших оригинальный препарат, показатели функции внешнего дыхания не изменились, что обусловлено доказанной высокой кардиоселективностью бисопролола (1 : 75). У обследованных, принимавших генерик, через 4 нед лечения значимой динамики показателей не отме-
чалось, однако через 12 нед было зарегистрировано статистически значимое уменьшение. Ухудшение бронхиальной проходимости при приеме генерического бисопро-лола, скорее всего, обусловлено качеством его основной молекулы и находящихся в нем вспомогательных веществ, которые могли повлиять на бронхиальную проходимость. Таким образом, с целью предупреждения нарушений бронхиальной проходимости пациентам с ишемической болезнью сердца, имеющим сопутствующую хроническую обструктивную болезнь легких, следует назначать оригинальный бисопролол [16].
На сайте Секции рациональной фармакотерапии ВНОК (председатель — профессор, докт. мед. наук С.Ю. Марцевич) “Доказательная фармакотерапия в кардиологии” представлена сравнительная таблица “Эффективность и безопасность оригинального препарата и генерика”, где из 17 клинических исследований эффективности и безопасности генериков только в трех работах была подтверждена полная терапевтическая эквивалентность [17].
Количество и качество вспомогательных веществ и примесей далеко не всегда имеет второстепенное значение, и по этим параметрам также должна проводиться проверка как минимум на безопасность. Подтверждением этому служат результаты анализа опубликованных в медицинских источниках сообщений о нежелательных лекарственных реакциях, связанных с изменениями состава выпускаемого препарата именно за счет вспомогательных веществ. Так, 10-кратное увеличение количества твердых частиц в генерике цефотак-сим для внутривенного применения стало причиной нарушения микроциркуляции в тканях. Наличие микропримесей в растворах для инфузионной терапии приводило к поражению легочной артерии, мелких сосудов легких, образованию легочных гранулем у детей. Химические примеси, появляющиеся в процессе синтеза того или иного лекарства или вследствие его неста-
Выбор между оригиналом и генериком
бильности, могут спровоцировать токсические явления.
Так, при изучении примесей двух препаратов, содержащих в качестве основного действующего вещества амлодипин, стало известно, что биологическая активность этих примесей не соответствует характеристикам амлодипина. Результаты лигандно-го и ферментного анализа очищенных (>99%) продуктов деградации (100 нМ) свидетельствуют о широком спектре опосредованных ими молекулярных и тканевых эффектов, в том числе таких, как ухудшение сократимости изолированной сердечной мышцы. Как было указано выше, хотя генерики и оригинальные препараты должны содержать одни и те же активные компоненты, они могут различаться по составу примесей [18].
В одной из научных публикаций C.H. Nightingale (США) приводит данные сравнительного анализа качества оригинального кларитромицина производства компании Abbott и 40 его генериков из 13 стран Азии и Латинской Америки. Результаты оказались малоутешительными: в 8 препаратах содержание активного вещества не соответствовало стандартам компании-разработчика. У 28 генериков количество высвобождающегося при растворении активного компонента было значительно ниже, чем у оригинального препарата, хотя все они имели соответствующую спецификацию. У 24 из 40 генериков был превышен рекомендованный компанией Abbott 3% лимит посторонних примесей [19].
В 10 раз увеличено количество твердых частиц в воспроизведенных препаратах це-фотаксима (цефантрем, Lupin, таксим,
А1кет) по сравнению с оригинальным кла-фораном (НоесИБ!). Частицы, содержащиеся в генериках, значительно нарушают микроциркуляцию в ишемизированных тканях и могут способствовать развитию респираторного дистресс-синдрома и по-лиорганной недостаточности у тяжелых пациентов [20].
Качество наполнителей и вспомогательных веществ имеет большое значение: любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки может существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям. Недопустимо переносить данные об эффективности и безопасности, полученные для оригинальных препаратов, на воспроизведенные лекарства [6, 7, 9].
При назначении лекарственного препарата врач хочет быть абсолютно уверен в том, что терапевтическая эффективность и безопасность выбранного средства соответствуют существующим представлениям. Но при замене оригинала генериком в большинстве случаев такой уверенности нет. Безусловно, наиболее простым решением проблемы с точки зрения практического врача был бы допуск на российский фармацевтический рынок только оригинальных препаратов и качественных генериков, а также издание полного некоммерческого справочника с обозначением оригинальных препаратов и указанием степени эквивалентности генериков оригиналам.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Original Drugs vs Generic Drugs in Everyday Practice M.L. Maksimov
Pharmaceutical market includes two groups of drugs: original (brand name) and reproduced (generic). Bioequivalent generic drugs that are presented at Russian pharmaceutical market do not always correspond to original drugs in terms of therapeutic equivalence. Changes in excipients or cover can impact the quality of drug and cause toxic or allergic reactions. The main benefit of generic drugs is relatively low cost. However taking into account only cost of generic drug without its quality including efficacy and safety can lead to higher cost of treatment.
Key words: original drugs, reproduced drugs, brand name drugs, generic drugs, bisoprolol, therapeutic equivalence.
