Основы фармакогенетики (лекция 9) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Лекции

<0 С ЕМ и иски и и.ж. -

УДК 18.177-089.888.1 1+616.697(075.8(075.8)

ОСНОВЫ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ (ЛЕКЦИЯ 9)

И. Ж. Семинский.

(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ д.м.н., проф. А. А. Майборода, курс медицинской генетики, зав. - проф. И.Ж. Семинский)

Резюме Из материалов лекции студенты узнают о генетических дефектах, которые клинически проявляются у людей в виде неадекватной реакции на лекарственные препараты, а также о механизмах толерантности к лекарствам, о парадоксальных реакциях на них. Рассматриваются особенности аномального реагирования на обычные лекарственные препараты у лиц с наследственными заболеваниями.

Фармакогене гика - эго раздел.медицинской генетики, который изучает значение наследственности в процессе взаимодействия организма с лекарством. Она включает в себя вопросы о роли генетической конститу ции организма в ответ на лекарственное воздействие, т.о. в формировании терапевтического эффекта. Фармакогене гика исследует механизмы патологических реакций на обычные лекарственные препараты, толерантность к лекарствам, парадоксальный эффект, аномальное действие лекарств на больных с наследственной патологией.

Хорошо известно, что реакция организма на фармакологические препараты сгрого индивиду аль-на. Она зависит от пола, возраста, национальности, физиологического статуса и многих других факторов. Начиная с середины прошлого века, установлено множество фактов зависимости реакции на лекарства от индивидуальных различий генотипа. При приеме стандартных доз лекарств, безвредных для большинства людей, у некоторых больных обнаруживалась атипичная, патологическая реакция. Клиницисты обозначаю!' ее как "идиосинкразия". Например, противомалярийное средство примахин вызывало у отдельных людей острую гемолитическую анемию. Анестетик суксаметоний иногда приводил к длительному апноэ. Обследование больных и членов их семей генетическими методами показало, что атипическая реакция имеет генетическую природу и наследуется по монотонному или полигонному типу.

Из врачебной практики известна значительная вариабельноеть в эффективности и побочных действиях лекарств среди различных групп населения и у различных лиц. Стандартная доза препарата в плазме у различных индивидуумов может различаться в десятки раз. Для одного человека она будет неэффективной, а для другого - токсичной. Успехи, достигнутые фармакогенетикой, позволили клинически попять лекарственную толерантность и повышенную чувствительность к препаратам у отдельных лиц. От прогресса фармакогене гики во многом зависит индивидуализация лечебных мероприятий (выбор аналога, доза, способ введения).

Судьба лекарства в организме обусловлена биотрансформацией или такими процессами, как всасы-

вание, распределение (по органам, клеткам, орга-неллам), взаимодействие с рецепторами, метаболизм и выведение. Все ступени фармакокинетического процесса осуществляются с помощью специфических и неспецифических ферментов, которые, несомненно, контролируются генетически. Учитывая широкий балансированный полиморфизм человеческих популяций, можно предполагать, что судьба каждого лекарства на каком-то фармакокинетическом этане связана с полиморфной системой фермента или белка. Эго и обусловливает разнородные реакции индивидов на лекарства. Во многих работах показано, что судьба большинства лекарств определяется функционированием нескольких взаимодействующих генов, поэтому кривые распределения индивидов в зависимости от концентрации лекарств в их крови при введении стандартной дозы и соответствуют кривым полигонного наследования.

Наследственные различия описаны для всех составных частей фармакокинетического процесса (всасывание, распределение по органам и тканям, взаимодействия с рецептором или мишеныо и т.д.). Их можно проиллюстрировать примерами внутриклассовых коэффициентов корреляции для степени выведения лекарств между парами моно- и дизигот-ных близнецов. У монозиготных близнецов эти показатели намного выше, чем у дизиготных.

Известно несколько десятков мутаций, которые обуславливают патологические реакции при приеме лекарств. К настоящему времени изучен тин их наследования, для некоторых - первичный биохимический дефект. Для ряда мутаций точно идентифицированы первичный аномальный продукт и механизм развития осложнений. Наиболее изученные и значимые в клинической патологии генетически обусловленные реакции на лекарства представлены в таблице.

В 1952 г. J. Bourne и соавт. описали случаи продолжительной остановки дыхания под действием широко применяемого в анестезиологии препарата суксаметония (дитилин, сукцинилдихолин). Вместо обычных 2-3 мин. апноэ у лиц с парадоксальной реакцией продолжается до 2 часов и более. Биохимический анализ показал, что у них резко снижена ак-

Таблица 3.

Наследственно обусловленные патологические реакции на лекарства

Генетический признак (вариант) Провоцирующее лекарство Патологическая реакция

Недостаточность Г-6-ФД (полиморфная система) Примахин, сульфаниламидные препараты (всего около 40) Гемолиз эритроцитов

Медленное ацетилирование (полиморфизм ацетилтранефераз) Изониазид, гидраницин, сульфадимезин, диафенилеульфон Побочные эффекты, характерные для каждого лекарства

Чувственность к дитилину (аномальная холинэстераза) Дитилин Длительная остановка дыхания

Недостаточность метгемоглобинредуктазы Диафенилеульфон, оеингалин, нримахин Цианоз

Повышение внутриглазного давления после приема глюкокортикоидов Местное применение (глаза) глюкокортикоидов Повышение внутриглазного давления

Нестабильные гемоглобины (некоторые) Окислители Гемолиз эритроцитов

Злокачественная гипертермия Общие анестезирующие средства Г инертермия

Метгемоглобинемия, индуцированная фенацетином Фенацетин Цианоз

Недостаточность гидрокеилирования дифенина Дифенин Атаксия, нистагм

Аномальная дегидрогенация енартеина Снартеин Тяжелые побочные эффекты при лечении сердечной аритмии

тивноеть одного из ферментов сыворотки крови -неевдохолинэетеразы (сывороточная холинэетера-за), которая в норме быстро гидролизует суксамето-ний с образованием неактивных продуктов. Ати-ничность неевдохолинэетеразы обусловлена изменениями ее аминокислотного состава и приводит к тому, что при нормальном содержании в сыворотке крови активность фермента приблизительно в 4 раза ниже нормы. Скорость гидролиза еукеаметония у лиц е дефектным ферментом резко понижена, что и вызывает парадоксальную реакцию.

Семейные исследования показали (P. Bart, 1971), что у многих родственников лиц е повышенной чувствительностью к еукеаметонию также снижена активность неевдохолинэетеразы. Полученные данные согласовывались е предположением об аутоеомно-рецеееивном моногенном наследовании повышенной чувствительности к еукеаметонию. Было постулировано существование доминантного гена ЕГ, детерминирующего синтез фермента е нормальной активностью. и рецессивного гена Е1а, определяющего появление атипичной неевдохолинэетеразы. Таким образом, лица е повышенной чувствительностью к еукеаметонию гомозиготны но рецессивному гену ЕГ и обладают генотипом ЕГЕ1".

В большинстве популяций, в частности европейских, частота гетерозигот но гену ЕГ атипичной неевдо.холинэереразы не превышает 2-4%. Следовательно, частота клинически значимых гомозигот в этих популяциях составляет приблизительно 1:2500. Однако в некоторых популяциях частота гетерозиготных носителей гена Е1а существенно выше: в популяциях чехов и словаков - 7%, евреев Ирана и

Ирака - 10%. Частота гомозигот в них также много выше и составляет около 1:400.

Отметим, что генетически обусловленную атипичную реакцию на еукеаметоний необходимо отличать от аллергической реакции на этот препарат, при которой активность неевдохолинэетеразы нормальная. Так, С. В1егу и соавт. (1978) наблюдали женщину, у которой при введении еукеаметония не было апноэ, но появились цианоз, коллапс, тахикардия, что потребовало проведения соответствующих мероприятий. Авторы указывают, что аллергические реакции на еукеаметоний не столь редки; хотя чаще наблюдаются реакции немедленного тина, вплоть до анафилактического шока, реакции замедленного тина - гиперемия, отеки также возможны.

Еще одним примером распространенных фарма-когенетичееки.х дефектов является недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) в эритроцитах. Этот фермент катализирует окисление восстановленного глутатиона. Суть патологического процесса при недостаточности Г-6-ФДГ заключается в том, что прием некоторых лекарственных препаратов ведет к массивному разру шению эритроцитов (гемолитический криз) вследствие падения содержания восстановленного глутатиона, который не в состоянии обеспечить достаточную стабилизацию мембран эритроцитов. Перечислим лекарственные препараты, способные вызвать гемолиз у лиц с недостаточностью Г-6-ФДГ.

Препараты, вызывающие юитически выраженный гемолиз: ацетанилид тиазеульфон данеон

хинидин фуразолидон нримахин

фуральтадон памахин нитрофуран

пснтахин нитрофурантоин киноцид

сульфаниламид нафталин сульфапиридин

нсоарсфснамин сульфацстамид фснилгидразин

салазосульфапиридин тринитротолуол

толуидиновый синий сульфамстоксипиридазин

Препараты, в некоторых случаях обладающие гемолитическим действием, но не вызывающие клинически выраженного гемолиза "в нормачьных"ус-ловиях (например, при отсутствии инфекции):

фенацетин нитриты

ацетилсалициловая кислота димеркапрол

метиленовый синий сульфадиазин аскорбиновая кислота сульфоксон

сульфафуразол мепакрин

хлорамфеникон

Первое описание острого гемолиза эритроцитов среди американских негров в результате приема широко применяющегося противомалярийного препарата примахина появилось в 1937 г. Дальнейшие исследования показали, что у лиц с недостаточностью Г-6-ФДГ его активность не превышала 15% нормы. Другая форма недостаточности Г-6-ФДГ, так называемая средиземноморская, была описана несколько позднее у коренных жителей Средиземноморского бассейна и Ближнего Востока. При этой форме активность фермента составляет около 4% нормы и гемолитический криз вызывают не только многочисленные лекарственные препараты, но и употребление в пищу обычного в этих странах продукта - конских бобов. В связи с этим заболевание назвали фавизмом. Как отмечает И.И. Андреев (1965), фавизм может развиваться не только при повторном, но и при первом употреблении в пищу конских бобов. Как правило, болезнь начинается внезапно, возникают озноб, резкая адинамия, число эритроцитов резко падает, затем наступает коллапс. Реже начальные проявления связаны с головной болью, сонливостью, рвотой, т.с. с признаками начавшегося гемолиза эритроцитов. Часто болезнь возникает у детей 2-4 лет, но иногда заболевают грудные дети, матери которых ели конские бобы, сами оставаясь здоровыми.

При генетико-биохимическом изучении Г-6-ФДГ в семьях людей, подверженных гемолитическим кризам, при приеме упоминавшихся выше лекарственных препаратов, установлено, что локус, контролирующий активность Г-6-ФДГ. находится в хромосоме X, т.с. относится к признакам, сцепленным с полом. Ген, занимающий этот локус, представляет собой систему множественных аллелей, контролирующих варианты фермента: аллель СВБ контролирует вариант В, определяющий нормальную активность фермента; аллель САБ детерминирует образование варианта А с почти нормальной активностью фермента.

Известна монотонно обусловленная недостаточность мстгемоглобинредуктазы, при которой в гомозиготном состоянии без действия провоцирующих факторов развивается метгемоглобинемия. У гетерозиготных носителей метгемоглобинемия раз-

вивается после приема примахина, хингамина и диафенилсульфона. Одним из следствий указанного врожденного дефекта обмена является выраженная устойчивость таких лиц к действию синильной кислоты и ее солей. Они могут без особых последствий принять дозу цианида калия, в 40 раз превышающую смертельную (примером является исторический случай с неудачной попыткой отравления Григория Распутина).

В практике офтальмологии известен феномен сильного повышения внутриглазного давления в ответ на закапывание в глаза раствора глкжокорти-коидов. Особенно сильно на глюкокортикоиды реа-гирутот родственники больных открытоугольной формой глаукомы. Этот признак выражен у гомозигот и слабеет у гетерозигот.

После введения противотуберкулезного препарата изониазида в стандартной дозе у некоторых больных концентрация препарата в плазме крови значительно повышается через 4-8 часов после приема, т.к. не происходит его ацетилирование. У таких людей снижен уровень ацетилтрансфера з. Патологический аллель фу нкционирует по аутосомно-рецессивному типу. Клинически у больных выявляются побочные действия на препарат, отражающие мнимую передозировку. В случае с изониазидом это поражение периферических нервов.

В фармакогенетике также встречаются примеры неадекватного реагирования на лекарства, связанные с избыточной активностью ферментов. Известно два типа наследственного предрасположения к хроническим печеночным порфириям, спровоцированным приемом барбитуратов. Под влиянием лекарственного воздействия происходит резкое повышение активности одного из митохондриальных ферментов печени - синтетазы 8-аминолевулиновой кислоты, детерминированного аутосомно-доминан-тным геном. Функция фермента в норме связана с синтезом 8-аминолевулиновой кислоты из глинина и сукцинил кофермента А, что и объясняет резкое увеличение количества 8-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена в печени и моче больных. Порфирии широко распространены в Швеции, Норвегии, Южной Африке.

Фармакогенетика изучает реакции на лекарства у больных с наследственным нару шением обмена веществ. Известно, что у больных первичной наследственной подагрой (нарушение обмена пуриновых оснований) имеется недостаточность гипоксан-тин-фосфорибозилтрансферазы. Такие лица не реагируют на лечение меркаптопурином, азатиопри-ном, и, наоборот, дают обострение болезни при введении диу ретиков, салицилатов, этанола.

Наследственные синдромы, сопровождающиеся гипербилирубинсмией (синдром Жильбера, Кригле-ра-Найара, Дубина-Джонсона), дают стойкое повышение уровня билирубина в ответ на введение препаратов для холецистографии, эстрогенов, входящих в состав противозачаточных средств.

При несовершенном остеогенезе дитилин и средства для наркоза вызывают гипертермию. При наследственных геморрагиях (гемофилия, болезнь

Виллсбранда) кровотечение усиливается при приеме аспирина.

С генетической точки зрения, атипичная реакция организма на медикаментозное воздействие анало-

PHARMACOGENETICS (Lecture 9)

гична наследственным дефектам обмена веществ, но проявляется только при введении определенного лекарственного вещества.

I. J. Seminsky (Irkutsk State Medical University)

In this article we can read about the problems of pharmacogenetics. There are many examples of the hyper-and hyporeaction to the medicine. This anomaly reactions stipulate for gene mutations in organism. In clinics were they idiosincrase for primachinum, isoniasidum, sulphadimesinum, ditilinum, glucocorticoidcs, anestet-ics, phenacetinum and others.

Литература

1. Андреев И. О фавизме и его этиопатогенезе // Современные проблемы физиологии и патологии детского возраста. - М.: Медицина. 1965. - С.268-272.

2. Алексеев Г.А., Андреева А.П., Белостоцкий В.М. Наследственные аномалии и гемоглобинопатии. -М.: Медицина, 1983. - 335 с.

3. Бочков Н.П. Клиническая генетика. - М.: Медицина, 1997. - 288 с.

4. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика. - М.: Медицина, 1984. - 368 с.

5. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е„ Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-гснетическос консультирование. - М.: Практика, 1996.-410 с.

6. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошни-ков П.Б. Генетика для врачей. - М.: Медицина, 1990.-265 с.

7. Bourne J., Collier Н. Somers G. Sccinylcholine muscle relaxant of short action // Lancet. - 1952. - Vol.l. -P. 1225-1226.

8. Simpson N.E., Kalow W. The "silent" gene for serum cholinesterase// Amer. J. hum. Genet. - 1964. - Vol.16, N.7. - P.180-182.

Хроника, информация

© ШЕВЧЕНКО Е.В. -УДК 616-002.5

НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКИЙ СЕМИНАР "КВАНТОВАЯ [МЕДИЦИНА И БИОФИЗИКА"

Е.В. Шевченко.

(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ д.м.н.. проф. А. А. Майборода, кафедра медицинской биофизики, зав. - д.б.н., проф. Е.В. Шевченко)

С 7 по 13 октября 2002 года в Иркутске проходил научно-практический семинар "Квантовая медицина и биофизика". Организаторами семинара выступили: Ассоциация "Квантовая медици-

на", Российская Академия Медико-технических наук, Лазерная Академия Наук Российской федерации, Институт Квантовой медицины, Иркутский государственный медицинский университет и Ангарская челюстно-лицевая клиника.

На семинар прибыла большая группа московских ученых, среди которых - ректор Института Квантовой медицины академик АПК РФ А.Я. Гра-бовщинер, начальник информационно-методического отдела ЗАО "МИЛТА-ПКП ГИТ" Е.Е. Синя-ева, генеральный директор ООО "МИЛТА-ГОНГ" ассоциации "Квантовая медицина" Н.Н. Кисанова, профессор кафедры биофизики Российского государственного медицинского университета Г.И. Кле- банов, сотрудники НИИ педиатрии и детской хиру ргии М3 РФ, Российского Института Онкологии. В семинаре приняли участие сотрудники НИИ педиатрии и репродукции человека ВСНЦ СО РАМН, областной детской клинической боль-

ницы, практические врачи Иркутской области и республики Бурятия. С приветственным словом по поручению председателя Комитета здравоохранения администрации Иркутской области М.Е. Кощеева выступил главный врач Областной детской клинической больницы, заслуженный врач РФ В.М. Селиверстов.

Квантовая медицина основана на целенаправленном воздействии малых доз электромагнитного излучения для лечения, диагностики, профилактики и реабилитации больных. При этом речь идет о естественных близких к природным факторам электромагнитного воздействия, оказывающих благотворное влияние на процессы жизнедеятельности клетки, органа, системы и всего организма.

Основная задача семинара - обсуждение опыта работы в области квантовой медицины в России и за рубежом за последние 20 лет, рассмотрение молекулярно-клеточных и физических механизмов квантовой терапии, применение квантовой терапии в хирургии, педиатрии, онкологии, стоматологии и т.д.