CC BY
163
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Основные принципы применения короткодействующих бронходилататоров
Л' о о
при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких
Н.В. Трушенко
К.м.н., научный сотрудник ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России
Последние годы ознаменовались появлением целого ряда новых бронходилататоров длительного действия, что, вероятно, обеспечит новый качественный уровень лечения пациентов с бронхообструк-тивными заболеваниями. Однако короткодействующие бронходи-лататоры (КДБД) остаются основой симптоматической терапии как при относительно стабильном течении, так и при обострениях бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Несмотря на большой опыт в использовании КДБД как у врачей, так и у пациентов с длительным стажем БА и ХОБЛ, при лечении острых приступов и обострений данных заболеваний могут быть допущены ошибки, которые у тяжелых больных способны привести к фатальным последствиям. В настоящей статье освещены некоторые аспекты назначения КДБД при острых симптомах бронхообструк-ции при БА и ХОБЛ.
Диагностика
Перед тем как рекомендовать пациенту применение КДБД, следует удостовериться, что симптомы действительно обусловлены БА или ХОБЛ.
Классический приступ удушья при БА характеризуется ощущением заложенности в груди, свистящим дыханием, удлиненным выдохом, сопровождается надсадным кашлем и резким снижением пиковой скорости выдоха (ПСВ). Приступы БА могут возникать без видимой причины, например ночью, но чаще провоцируются физической нагрузкой, воздействием аллергена, холодным воздухом, табачным дымом, выхлопными газами, средствами бытовой химии, эмоциональной нагрузкой.
При дифференциальной диагностике приступов БА особое внимание следует уделять изменениям со стороны верхних дыхательных путей (стридор), внелегочным проявлениям гипервентиляции (парестезии, головокружение), на-
следственности, симптомам других заболеваний нижних дыхательных путей (хроническое отделение мокроты, рецидивирующие инфекции, изменения на рентгенограмме), симптомам сердечно-сосудистых заболеваний (нарушения ритма, ангинальные боли, ортопноэ).
Перед тем как рекомендовать пациенту применение короткодействующих бронходилататоров, следует удостовериться, что симптомы действительно обусловлены бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких.
Одной из диагностических ловушек, по данным британских исследователей, является так называемая БА с поздним началом. Этим пациентам часто ставят диагноз ХОБЛ и не назначают базисную терапию ингаляционными глюкокор-тикостероидами (ИГКС), что порой приводит к фатальным последствиям. В то же время, несмотря на
I
Ш аШ!! I
.Астма и аллергия • 3/2015
П1 I •••МИЛ I
М ■[ £
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
необходимость тщательно дифференцировать ХОБЛ и БА, у многих больных выявляются признаки как БА, так и ХОБЛ — так называемый синдром перекреста БА и ХОБЛ.
Основным симптомом ХОБЛ является одышка, усиливающаяся при физической нагрузке и во время респираторных инфекций. Чаще всего одышка возникает после 40—45 лет (в среднем на 10 лет позже кашля), постепенно ограничивая физическую активность пациентов. При ХОБЛ имеют место "хорошие" и "плохие" дни, но одышка и снижение толерантности к физической нагрузке регистрируются ежедневно.
В процессе естественного развития ХОБЛ клиническая картина может меняться с учетом возникающих осложнений заболевания: пневмонии, пневмоторакса, острой дыхательной недостаточности, тромбоэмболии легочной артерии, бронхоэкта-зии, развития легочного сердца и его декомпенсации. Кроме того, обострения ХОБЛ часто приводят к декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний и увеличению риска тромбообразова-ния. Так, в первые 5 дней от начала обострения ХОБЛ риск развития инфаркта миокарда повышается более чем в 2 раза.
Наблюдение
Лечение БА и ХОБЛ требует непрерывного наблюдения за пациентами, позволяющего своевременно корректировать терапию в соответствии с их текущим состоянием.
Короткодействующие бронхо-дилататоры назначаются на всех
ступенях лечения БА для купирования острых симптомов и их профилактики перед выполнением физической нагрузки и ожидаемым контактом с аллергенами или ирри-тантами.
В руководстве GINA (Global Initiative for Asthma) 2014 г. рекомендуется более раннее назначение базисной терапии и при этом четко прописано, какой категории пациентов показана монотерапия КДБД по потребности:
• непродолжительные (не больше нескольких часов) симптомы БА и/или потребность в препаратах неотложной помощи не чаще 2 раз в месяц;
• отсутствие ночных симптомов БА за прошлый месяц;
• отсутствие факторов риска будущих обострений: обострения в течение последнего года, случаи тяжелых обострений БА (госпитализация в реанимационное отделение, искусственная вентиляция легких), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) <80% от должного, курение, сохраняющийся контакт с аллергеном, наличие комор-бидной патологии, выраженная эози нофилия.
Потребность в КДБД отражает, наряду с клинико-функциональ-ными признаками, уровень контроля БА, хотя в недавнем исследовании M. Patel et al. было установлено, что многие больные БА занижают перед врачами частоту использования КДБД.
Многократное использование КДБД в течение более 1—2 дней указывает на необходимость пересмотреть интенсивность базисной терапии. В такой ситуации нужно быть
уверенным, что пациент правильно выполняет ингаляции, а также знать, сколько доз того или иного КДБД он использует для купирования симптомов. Врачи должны помнить, что использование более одного баллончика КДБД (200 доз) в месяц — фактор риска неблагоприятных исходов БА в будущем.
Согласно руководству GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), у пациентов с ХОБЛ группы А (мало симптомов, низкий риск обострений) в качестве препаратов первой линии возможно использование КДБД по потребности. Но большинству больных ХОБЛ рекомендовано применение длительнодействую-щих бронходилататоров, хотя потребность в использовании КДБД в определенных ситуациях у них всё равно остается. И хотя у многих больных ХОБЛ бронхиальная обструкция по данным функции внешнего дыхания (ФВД) необратима, у большинства из них использование КДБД вызывает облегчение симптомов.
Течение ХОБЛ и БА представляет собой чередование стабильной фазы и обострений. Критерии обострения БА и ХОБЛ схожи между собой — это усугубление респираторных симптомов, сопровождающееся усилением бронхиальной обструкции по данным ФВД, выходящее за рамки обычных колебаний и требующее изменения рутинной терапии.
Среди больных ХОБЛ выделяют фенотип "ХОБЛ с частыми обострениями", к которому относятся пациенты с частотой обострений >2 в год или >1 обострения, приведшего к госпитализации. Важность этого фенотипа определяется тем,
т 'У п
" И а И 1111 й й И II
I
.Астма и аллергия • 3/2015
II ШИПИ 1111
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
что частота обострений напрямую влияет на прогрессирование заболевания, продолжительность и качество жизни больных и требует индивидуального подхода к лечению. На порядок реже, но все-таки встречается в литературе упоминание и о фенотипе БА с частыми обострениями, который также характеризуется ускоренным снижением функциональных показателей и риском смерти.
Различают два "сценария" развития обострений БА и ХОБЛ. Чаще всего нарастание респираторных симптомов и прогрессирующее ухудшение состояния пациента, несмотря на увеличение кратности приема бронходилататоров, наблюдается в течение нескольких дней. Более редким вариантом является быстрое, молниеносное развитие тяжелого обострения с острой дыхательной и правожелудочковой недостаточностью (пик симптомов в тот же день). Такой тип обострения при БА чаще всего провоцирует массивный контакт с аллергеном, а при ХОБЛ — респираторные инфекции. Менять тактику лечения (лечить обострение) при таком варианте развития событий нужно незамедлительно.
Поэтому очень важно научить пациентов распознавать первые симптомы обострения: нарастание одышки, кашля, появление гнойного характера мокроты, усиление свистящего дыхания, заложенности в груди, учащение приступов удушья. О начале обострения свидетельствует усиление по меньшей мере двух симптомов на протяжении двух дней.
При анализе причин летальности от БА в Великобритании выявлено,
что почти половина умерших больных не обращались за неотложной медицинской помощью. M. Levy связывает это не только с молниеносностью развития приступа, но и с тем, что многие пациенты вовремя не распознали признаки начинающегося обострения.
При этом следует помнить, что как среди больных БА, так и среди больных ХОБЛ существует группа пациентов, у которых значительное снижение показателей ФВД может происходить без заметного изменения симптоматики. Это особенно характерно для больных с жизнеугрожающими обострениями в анамнезе и чаще встречается у мужчин.
Оценка степени тяжести обострений
Объем терапии при обострении БА и ХОБЛ в основном зависит от их степени тяжести.
Степень тяжести обострения БА определяется в первую очередь по данным объективного осмотра пациента: уровень сознания, частота пульса, частота дыхания, артериальное давление, способность говорить полными предложениями, использование вспомогательных мышц в дыхании. Важную роль в оценке больного также играют данные пульсоксиметрии и пикфлоу-метрии.
При лечении пациентов с обострением БА врач всегда должен помнить о факторах риска летального исхода:
• жизнеугрожающие обострения в анамнезе;
• регулярное применение (или недавняя отмена) пероральных стероидов;
• низкий комплайнс;
• отсутствие базисной терапии ИГКС;
• избыточное использование КДБД;
• пищевая аллергия (риск анафилаксии).
Наличие любого из этих факторов должно ориентировать врача на необходимость более агрессивной терапии и продолжительное наблюдение за больным.
В зависимости от интенсивности симптоматики и ответа на лечение выделяют обострения ХОБЛ разной степени тяжести. Необходимо знать клинические признаки тяжелого обострения ХОБЛ:
• использование вспомогательных дыхательных мышц;
• парадоксальные движения грудной клетки;
• усугубление или появление центрального цианоза;
• развитие периферических отеков;
• гемодинамическая нестабильность;
• ухудшение психического состояния.
Необходимо определение насыщения крови кислородом (сатурации) и исследование газов артериальной крови (риск гиперкап-нии).
Согласно руководству GOLD 2015 г., независимыми факторами риска неблагоприятного исхода обострений ХОБЛ являются:
• преклонный возраст;
• низкий индекс массы тела;
• коморбидные заболевания (например, сердечно-сосудистые заболевания, рак легких);
• наличие в анамнезе частых обострений, в том числе тяжелых;
I
ШЕШШ I
.Астма и аллергия • 3/2015
П1 I •••ll lil I
М ■[ £
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
• выраженные клинические симптомы текущего обострения;
• потребность в длительной кис-лородотерапии;
• тяжелые клинические проявления, снижение качества жизни и толерантности к физической нагрузке вне обострения;
• низкие параметры ФВД;
• снижение плотности легочной ткани, утолщение стенок бронхов по данным компьютерной томографии органов грудной клетки.
Обучение пациентов
Обязательным условием успешного лечения бронхообструктивных заболеваний является эффективное сотрудничество между пациентом и медицинскими работниками. Пациенты должны уметь правильно пользоваться рекомендованными медикаментами, иметь представления о факторах, вызывающих приступы удушья и обострение, уметь контролировать течение болезни и знать тактику поведения при начинающемся обострении.
Вопрос обучения пациентов чаще обсуждается в отношении больных БА, поскольку управляемое самоведение при адекватно подобранной терапии может позволить им вести активный образ жизни и существенно снизить зависимость от врача. Однако для больных ХОБЛ указанные выше навыки также крайне важны.
При этом ключевым звеном обучения пациентов является четкий алгоритм использования КДБД с указанием, каким препаратом, с каким устройством доставки, в какой дозе, с какой частотой и интервалом времени между ингаляциями следует пользоваться при ухуд-
шении состояния. Порог интенсивности симптомов и количества используемых КДБД в сутки, при котором пациент должен обратиться за помощью, каждый воспринимает по-своему, и эти критерии надо четко разъяснить.
Алгоритм назначения КДБД
Выбор препарата
Основными классами КДБД являются короткодействующие Р2-аго-нисты (КДБА), М-холинолитики (ипратропий) и их комбинация.
Комбинированная терапия короткодействующими Р2-агонис-тами и М-холинолитиками достоверно более эффективно, чем монотерапия, уменьшает бронхооб-струкцию.
При выборе конкретного КДБД для конкретного больного следует помнить о следующих факторах:
• КДБА начинают действовать быстрее, но в среднем действуют меньше по продолжительности, чем ипратропий;
• М-холинолитики действуют преимущественно на уровне средних и крупных бронхов, а КДБА — на уровне средних и мелких бронхов;
• чувствительность к КДБА может быть снижена у лиц младших и старших возрастных групп, а чувствительность к М-холинолитикам от возраста не зависит;
• при использовании КДБА возможно развитие тахифилаксии, а при использовании М-хо-линолитиков такого риска нет;
• при назначении М-холино-литиков риск развития ослож-
нений от терапии, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы, меньше, чем при использовании КДБА. Монотерапия КДБА не всегда обеспечивает быстрое и эффективное купирование бронхиальной обструкции, что может быть обусловлено тяжестью обострения, поздним началом лечения, вирусной инфекцией, приводящей к повреждению и десенситизации Р2-адренорецепторов бронхов, а также передозировкой КДБА на догоспитальном этапе. В этом случае обязательно добавление к КДБА ипратропия или использование комбинированных препаратов.
В настоящее время убедительно доказаны взаимно потенцирующее действие Р2-агонистов и М-холинолитиков и высокая клиническая эффективность комбинации этих лекарственных средств. В метаанализе, проведенном еще в 1998 г., было установлено, что комбинированная терапия у больных БА приводит к большему приросту ОФВ1 и ПСВ в сравнении с монотерапией КДБА, а также снижает риск госпитализации на 27%.
В руководстве GOLD указано, что комбинация КДБА и короткодействующего М-холинолитика вызывает большее и более длительное увеличение ОФВ1, уменьшение выраженности симптомов заболевания, чем каждое из лекарств в отдельности, и не вызывает тахифи-лаксии в течение 90 дней лечения.
Преимущества комбинированной терапии особенно видны при лечении тяжелых обострений БА и ХОБЛ. В версию GINA 2015 г. внесены изменения о необходимости добавления ипратропия броми-
т 'У п
"III! IВ11йе I II
I
.Астма и аллергия • 3/2015
II ШИПИ 1111
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
да к терапии КДБА у пациентов с тяжелыми обострениями БА. Многие эксперты рассматривают комбинированную терапию как оптимальную стратегию лечения при обострениях ХОБЛ, особенно с развитием тяжелой дыхательной недостаточности.
Наиболее известным и часто используемым комбинированным КДБД является препарат Беродуал, в состав которого входят КДБА (фенотерол) и М-холинолитик (ипратропий).
Основными преимуществами применения препарата Беродуал являются:
• более выраженное бронхорас-ширяющее действие (эффект синергии);
• воздействие на все отделы респираторного тракта;
• оптимальный фармакокинети-ческий профиль (эффект наступает через 5—10 мин, достигает максимума через 1—2 ч и держится 6-8 ч);
• уменьшение вероятности развития нежелательных явлений, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы (за счет уменьшения дозы фенотерола по сравнению с монопрепаратом);
• отсутствие тахифилаксии при длительном применении;
• возможность использования в дозированном аэрозольном ингаляторе (ДАИ — Беродуал Н) и для небулайзерной терапии (раствор Беродуала).
Способы доставки
Проведение эффективной ингаляционной бронхолитической терапии невозможно без правильного выбора устройства доставки. Когда
речь идет о применении КДБД для купирования острых симптомов бронхообструкции, перед врачом обычно встает вопрос: применить ДАИ или небулайзер?
В ряде исследований было показано, что в отделениях неотложной помощи у пациентов с не угрожающим жизни обострением БА и с нетяжелым обострением ХОБЛ эффективность КДБД была одинакова как при использовании ДАИ со спейсером, так и при небулайзерной терапии. На это указано и в руководствах GINA и GOLD. Потенциальные преимущества использования ДАИ при обострениях таковы: сокращается время, затраченное на ингаляцию; отсутствует необходимость подготовки устройства к ингаляции; имеется возможность самостоятельного лечения.
^ Для лечения тяжелых обострений бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких и у пациентов, которые не могут правильно пользоваться дозированным аэрозольным ингалятором, предпочтительно использование ингаляционных бронходи-лататоров при помощи небулай-зера.
В то же время следует учитывать, что у больных, использующих один и тот же ДАИ, количество препарата, достигающего нижних дыхательных путей, может существенно различаться. Это связано в первую очередь с частыми ошибками в технике ингаляции, наиболее распространенными из которых являются плохая координация вдоха с активацией ингалятора и слиш-
ком быстрый вдох (продолжительностью менее 4—5 с).
Больным с плохой координацией лучше рекомендовать использовать ДАИ со спейсером. При этом каждая доза должна выпускаться в спейсер и ингалироваться из него отдельно, сразу после ее высвобождения. Следует обращать внимание пациентов и на то, что для снижения электростатического заряда на стенках спейсера его следует регулярно мыть в слабомыльном растворе с последующим естест венным высушиванием.
Для лечения тяжелых обострений ХОБЛ и БА и у пациентов, которые не могут правильно пользоваться ДАИ, предпочтительно использование ингаляционных КДБД при помощи небулайзера. Существенными преимуществами небулайзера в лечении обострений БА и ХОБЛ являются его способность диспергировать высокие дозы КДБД, которые невозможно создать при использовании ДАИ, и почти гарантированное поступление достаточной дозы лекарственного препарата в нижние отделы дыхательных путей.
Около половины больных ХОБЛ с тяжелой одышкой, сохраняющейся, несмотря на использование высоких доз бронходилататоров в ДАИ и порошковых ингаляторах, отмечают улучшение самочувствия при назначении им бронхолитиче-ской терапии через небулайзер.
Дозы и кратность
Приведем схему терапии КДБД на примере комбинированного препарата Беродуал.
В России используются две лекарственные формы Беродуала:
I
ШЕШШ I
.Астма и аллергия • 3/2015
П1 I •••ll lil I
М ■[ £
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
— Беродуал Н — ДАИ, содержащий в одной дозе 50 мкг фенотеро-ла и 20 мкг ипратропия;
— Беродуал — раствор для ингаляций, в 1 мл которого содержится 500 мкг фенотерола и 250 мкг ипра-тропия.
Для купирования симптомов у пациентов с БА и ХОБЛ вне обострения обычно используется Беродуал Н. В большинстве случаев достаточно выполнить 1—2 ингаляции с промежутком 1—2 мин. Если в течение 5 мин облегчения дыхания не наступило, можно использовать дополнительно еще 2 ингаляционные дозы. Если эффект отсутствует после 4 ингаляционных доз и требуются дополнительные ингаляции, то пациенту следует обратиться за медицинской помощью. Максимальное число ингаляций Беродуала Н в сутки — 8.
Следует также инструктировать больного, что если аэрозольный баллончик не использовался более трех дней, перед применением следует высвободить одну дозу в воздух. Баллончик рассчитан на 200 ингаляций. После использования этого количества доз в баллончике может оставаться небольшое количество препарата, но его всё равно следует заменить.
Дозы бронходилататоров при обострении БА или ХОБЛ зависят от тяжести обострения. Зачастую ответ на ингаляционные КДБД при тяжелой бронхиальной обструкции может быть достигнут только при использовании довольно высоких доз препаратов. Это может быть связано с анатомическими препятствиями (секрет в просвете бронхов, бронхоспазм, отек слизистой и др.)
для доступа препарата к рецепторам. Типичные ошибки — это использование недостаточной разовой дозы и недостаточная кратность применения КДБД, особенно в течение первого часа неотложной терапии.
Для купирования легких и среднетяжелых обострений Бе-родуал Н назначают по 1—2 вдоха каждые 20 мин в течение часа. После завершения первого часа необходимая доза варьирует от 1 до 4 ингаляций каждые 3—4 ч.
При использовании для купирования обострений раствора Беродуала через небулайзер рекомендуется в зависимости от тяжести доза от 1 мл (20 капель) до 2,5 мл (50 капель). Средней дозой является 40 капель. В особо тяжелых случаях возможно применение доз, достигающих 4 мл (80 капель). Рекомендованную дозу Беродуала непосредственно перед применением разводят физиологическим раствором, не превышая объем, рекомендуемый производителем небулайзе-ра (обычно до 3—4 мл).
Если улучшение не наступает, проводят повторную ингаляцию через 20 мин. При тяжелом об-структивном синдроме ингаляции Беродуала через небулайзер повторяют каждый час в течение 3—4 ч в дозе 2 мл, а затем через 4—6 ч. При гипоксемии в качестве рабочего газа для небулайзерной терапии следует использовать кислород (поток 6—8 л/мин).
Продолжительность лечения небулизированными лекарственными препаратами при тяжелом обострении БА и ХОБЛ в среднем составляет 7—10 дней.
Следует обратить внимание на то, что, согласно современным ре-
комендациям, внутривенное введение метилксантинов (эуфиллина) является терапией второй линии и должно использоваться лишь при недостаточном ответе на ингаляционные КДБД.
Безопасность
Самостоятельное использование КДБД пациентами с бронхооб-структивными заболеваниями при острых приступах удушья, которые часто сопровождаются страхом смерти, неизбежно создает предпосылки для передозировки этих препаратов. В такой ситуации крайне важно, чтобы КДБД имел широкий терапевтический диапазон и высокий профиль безопасности.
Данным требованиям полностью отвечает Беродуал, поскольку сочетание взаимодополняющих компонентов позволяет получить выраженный бронхолитический эффект при использовании вдвое меньшей, чем в Беротеке, дозы фенотерола.
В настоящее время большинство пациентов с БА и ХОБЛ получают плановую терапию длительнодей-ствующими Р2-агонистами и/или М-хо лино литиками. В российских и зарубежных исследованиях было доказано, что назначение Беродуа-ла пациентам, принимающим дли-тельнодействующие бронходилата-торы из обоих классов, оказывает достоверный бронхорасширяющий эффект, не повышая риск нежелательных явлений.
Таким образом, дифференцированный подход к назначению КДБД, индивидуальный подбор оптимальной дозы и ингаляционного устройства, использование безопасных препаратов позволяют существенно улучшить эффектив-
Ш7ГГТГ
1Ш | В11ЙЕ I II
I
.Астма и аллергия • 3/2015
II ШИПИ 1111
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
ность купирования симптомов и лечения обострений БА и ХОБЛ.
Рекомендуемая литература
Авдеев С.Н. // Практическая пульмонология. 2014. № 3. С. 20.
Авдеев С.Н. // Пульмонология. 2012. № 1. С. 40.
Авдеев С.Н. // Эффект. фармакотер. 2014. № 2. С. 36.
Блохин Б.М. // Трудный пациент. 2011. Т. 9. № 8-9. С. 36.
Зыков К.А., Соколов Е.И. // Consilium Medicum. 2008. № 1. С. 23. Княжеская Н.П., Новиков Ю.К. // Consilium Medicum. 2012. № 3. С. 21. Лещенко И.В. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013. № 3. С. 18.
Овчаренко С.И. // Астма и аллергия. 2013. № 3. С. 25.
Прозорова В.К. и др. // Практическая пульмонология. 2014. № 4. С. 30. Степанян И.Э. // Consilium Medicum. 2012. № 11. С. 5.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. М., 2013.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. М., 2013. Цветкова О.А. // Мед. совет. 2014. № 16. С. 28.
Alhaddad B. et al. // BMJ Open Respir. Res. 2015. V. 2. P. e000076.
Ejiofor S., Turner A.M. // Clin. Med. Insights Circ. Respir. Pulm. Med. 2013. V. 7. P. 17. Fernandez A. et al. // Intensive Care Med. 1994. V. 20. P. 199.
Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Iniative for Asthma. Updated 2015. http://www.ginasthma.com
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Updated 2015. http://www.goldcopd.org
Hurst J.R. et al. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. P. 1128.
Lanes S.F. et al. // Chest. 1998. V. 114. P. 365. Laube B.L. et al. // Eur. Respir. J. 2011. V. 37. Suppl. 6. P. 1308.
Levy M.L. // Breathe. 2015. V. 11. P. 15. Panos R. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2013. V. 8. P. 221.
Patel M. et al. // Respirology. 2013. V. 18. P. 546.
Pauwels R. // Eur. Respir. Rev. 1998. V. 8. P. 225.
Ring N. et al. // BMC Family Practice. 2015. V. 16. P. 145.
Qureshi H. et al. // Ther. Adv. Chronic Dis. 2014. V. 5. Suppl. 5. P. 212. Willaert W. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P. 928.
I
Ш' aillll i I
.Астма и аллергия • 3/2015
in I •••IMil I
M \ £
