CC BY
128
основные подкорковые структуры мозга как мишень действия
ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ фАРМАКОТЕРАПИИ
первичных головных болей
УДК 615.03:616-009.7
© А. Ю. Соколов, Ю. Д. Игнатов
Институт фармакологии им. А. В. Вальдмана Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова
Ключевые слова:
таламус; гипоталамус; эндогенная антиноцицеп-тивная система; головная боль; нейроанатомия; нейрофизиология; нейрохимия; антимигренозные средства.
Резюме:_
В обзоре представлена краткая анатомо-физио-логическая характеристика основных субкортикальных структур, участвующих в механизмах формирования первичных головных болей и являющихся потенциальными мишенями для действия антице-фалгических препаратов. Библ. 165 назв.
Библиографическая ссылка:_
Соколов А. Ю, Игнатов Ю. Д. Основные подкорковые структуры мозга как мишень действия препаратов для фармакотерапии первичных головных болей // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2010. — Т. 8 — № 2. — С. 13-26.
ВВЕДЕНИЕ
В основе патогенеза первичных головных болей лежит нарушение взаимодействия между экстра-и интракраниальными структурами, тройничным нервом и ЦНС [1]. На сегодняшний день основной мишенью действия препаратов для купирования приступа различных цефалгий, например, мигрени или кластерной боли, является тригемино-васкулярная система, анатомо-физиологические особенности которой были описаны ранее [6]. Однако в механизмы формирования головных болей вовлечен и ряд надсегментарных структур, в частности, таламус, гипоталамус и центры анти-ноцицептивной системы. С одной стороны, эти
образования выступают в роли высших релейных инстанций, обеспечивая анализ, сортировку, модулирование и последующее распределение сенсорной информации как по другим супраспи-нальным пунктам, так и непосредственно в кору. С другой стороны, все они так или иначе вносят вклад в формирование завершенной клинической картины головной боли, т. е. полного симптомо-комплекса сопутствующих внекраниальных нарушений, что является следствием изменения их функциональной активности входящим ноцицеп-тивным потоком. В связи с этим, фармакологическая или иная коррекция деятельности указанных нейроанатомических структур может оказаться весьма эффективным средством для абортивного и превентивного лечения головной боли.
таламус
Основной надсегментарной структурой, получающей афферентацию от цервико-кранио-фациального региона, является таламус. Чувствительная информация от ядер тригемино-цервикального комплекса поступает в таламус по нескольким путям как напрямую, так и через ретикулярную формацию [121, 138]. Однако наибольшее значение имеет тригемино-таламический тракт (тройничная петля, или квинто-таламический путь), по которому проводятся все виды общей чувствительности от тканей головы. Тракт формируют аксоны нейронов сенсорных ядер тройничного нерва, которые в подавляющем большинстве переходят на противоположную сторону и образуют синаптиче-ские контакты главным образом с клетками контра-латерального вентрального заднемедиального ядра вентробазального соматосенсорного комплекса та-ламуса, являющимися нейронами третьего порядка в цепи проведения чувствительной информации от
твердой мозговой оболочки [3, 4, 14, 139]. Распределение проекционных тригемино-таламических нейронов внутри тройничного комплекса неравномерно: наибольшее их число находится в главном ядре и интерполярном подъядре спинального ядра [148]. В составе тройничной петли проходят также аксоны клеток ядра одиночного тракта, проводящие висцероцептивную чувствительность от афферен-тов блуждающего, языкоглоточного и лицевого нервов [4, 5].
У крыс, кошек и обезьян были идентифицированы прямые контралатеральные тригемино-таламические проекции в заднюю группу ядер, nucleussubmedius, вентролатеральный отдел, интра-ламинарный комплекс и zona incerta. Однако преобладающее их количество направляется в вентральное заднемедиальное ядро, где они имеют четкое топографическое распределение [37, 38, 43, 73, 97, 121]. В частности, аксоны нейронов дорсомедиальной области спинального тройничного ядра оканчиваются в медиальном регионе вентро-заднемедиального ядра, клетки вентролатеральной области спинального ядра проецируются в латеральную часть вентро-заднемедиального ядра, а нейроны промежуточной зоны спинального ядра связаны с промежуточной же областью таламического ядра [64]. Таким образом, латеральная часть вентро-заднемедиального ядра является таламическим представительством его офтальмического подразделения — основного первичного проводника ноцицептивной информации от менингеальных сосудов.
Нейроанатомические данные подтверждаются результатами нейрофизиологических исследований, демонстрирующих, что тригемино-васкулярная ноцицептивная стимуляция активирует нейроны вентро-заднемедиального ядра в дополнение к другим областям. Было показано, что электрическое и химическое (брадикинин или капсаицин) раздражение твердой мозговой оболочки у крыс и кошек сопровождается увеличением метаболической (c-fos) активности и частоты спайков нейронов вентро-заднемедиальногоядра, имеющихкожныерецептив-ные поля в контралатеральном краниофациальном регионе [14, 15, 139, 140, 141]. У кошек электрическая стимуляция вентро-заднемедиального ядра, nucleus submedius и вентрального заднего ядра вызывала антидромную реакцию нейронов тригемино-цервикального комплекса, отвечающих на механическое раздражение окологлазничной области, носа и вибриссной подушки [39].
У добровольцев с помощью ПЭТ удалось зарегистрировать повышение активности вентро-заднемедиального ядра после повреждающей термической стимуляции лица [41], а также во время
приступа мигрени и кластерной головной боли [9, 17, 106, 110]. Есть данные о том, что у пациентов с рефрактерными к фармакотерапии краниофаци-альными болями электрическая стимуляция этого ядра с помощью имплантированных электродов сопровождается достоверным клиническим улучшением [62]. Это согласуется с наблюдениями других авторов, отмечавших обезболивающий эффект при стимуляции различных таламических ядер [76]. Несмотря на наличие в таламусе энкефалин- и эндор-финергических проекционных нейронов, указанная аналгезия реализуется, видимо, неопиатными механизмами [3].
Аксоны нейронов задних рогов верхних шейных сегментов спинного мозга, получающих сенсорную информацию от тканей затылочной области, шеи и плечевого пояса, в составе единого спинно-таламического тракта (спинальный лемниск), проводящего болевую, тактильную и температурную чувствительности, достигают контралатерального вентрального заднелатерального, а по некоторым данным [2] — заднемедиального ядра таламуса и заканчиваются синапсами на его клетках [3, 4].
В целом роль таламуса в патогенезе головных болей не является нозоспецифической и заключается в соматотопической оценке, необходимой фильтрации и последующей трансляции болевой информации в другие субкортикальные образования и кору. Эта функция таламических нейронов находится под полимедиаторным модулирующим влиянием структур эндогенной антиноцицептивной системы, гипоталамуса и коры [14]. Однако, являясь высшим центром контроля мультисенсорной сомато-висцеральной конвергенции, таламус, благодаря своим внутренним межъядерным связям, участвует в формировании ассоциированных симптомов головной боли, таких как фото- и фонофобии, нарушения вкуса и обоняния, экстрацефалическая тактильная и температурная аллодиния, в основе которых лежит уменьшение порога соответствующих видов чувствительности [88, 137, 139]. Кроме этого, таламус может выступать в качестве боль-модулирующей структуры, хотя эта функция едва ли является первостепенной [62, 76].
В последние годы таламус нередко рассматривается как одна из мишеней для терапевтического действия различных антицефалгических препаратов, причем как широко известных, так и находящихся в клинических исследованиях. Так, в серии нейрофизиологических экспериментов было показано, что вызванная электрической стимуляцией верхнего сагиттального синуса или интраталамическим микроионофорезом глутамата активность таламо-кортикальных нейронов вентро-заднемедиального
ядра угнетается пропранололом, наратриптаном, вальпроатом, топираматом, баклофеном и селективными антагонистами iGluR5 каинатных рецепторов UBP-302 и LY-466195 при их местном (микроио-нофорез в ядро) и/или внутривенном введении [14, 15, 139, 140, 141].
ГИПОТАЛАМУС
Важнейшей надсегментарной структурой, участвующей в патогенезе головной боли, является гипоталамус, играющий центральную роль в интеграции вегетативных, эндокринных и поведенческих реакций [2, 16, 23, 90, 111]. Гипоталамус также вовлечен в центральный процессинг ноцицепции и служит областью интеграции входящего сомато-висцерального болевого потока и эфферентных автономных влияний. Это возможно благодаря его многочисленным двусторонним связям с таламу-сом, околоводопроводным (центральным) серым веществом (PAG), парабрахиальными ядрами, ретикулярной формацией, лимбической системой и вегетативными преганглионарными нейронами [2, 23, 27, 36, 59, 112, 118].
В исследованиях на животных было доказано, что различные ядра гипоталамуса получают как прямые, так и опосредованные таламусом, ядром солитар-ного тракта, ретикулярной формацией или парабра-хиальными ядрами проекции нейронов тригемино-цервикального комплекса, получающих сенсорную информацию от краниофациального региона, включая мозговые оболочки [23, 73, 100, 102, 121]. Показано, что у крыс менингеальная химическая стимуляция с помощью смеси провоспалительных веществ сопровождается увеличением с-"^-экспрессии в вентроме-диальном, дорсомедиальном и паравентрикулярном гипоталамических ядрах [101]. У кошек электрическая стимуляция верхнего сагиттального синуса приводила к увеличению с-^-позитивных клеток в супра-оптическом и заднем ядрах гипоталамуса [25, 67]. У крыс накопление патологического протеина было обнаружено в различных его регионах после интра-цистернального введения капсаицина [150], а электрическое раздражение различных гипоталамических областей антидромно вызывало увеличение спайко-вой активности нейронов тригемино-цервикального комплекса, отвечающих также на стимуляцию твердой мозговой оболочки и кожи передней поверхности морды, нижней челюсти и шеи [102].
С помощью ПЭТ зарегистрировано увеличение активности преимущественно задней группы гипоталамических ядер при мигрени [13, 45, 46, 58], кластерной боли [42, 71, 94, 95, 145], пароксизмаль-
ной гемикрании [106, 107, 108] и синдроме односторонней невралгической головной боли с конъюнктивитом и слезотечением [35, 109]. В клинике стимуляция этой области гипоталамуса с помощью стереотаксически имплантированных электродов успешно используется для лечения устойчивых к фармакотерапии форм кластерной цефалгии [55, 91, 93, 22, 143, 146] и синдроме односторонней невралгической боли [92, 99]. Четкого объяснения эффективности этого метода не существует, а предположения на тему изменения гормонального фона, угнетения гипоталамической активности или неспецифической активации антиноцицептивных механизмов не оправдались в ходе ряда исследований [133]. Более того, при ПЭТ, проводимой у больных кластерной цефалгией во время сеансов лечебной электростимуляции, было выявлено не уменьшение, а увеличение активности областей, ответственных за проведение и перцепцию боли, включая таламус, соматосенсорную кору, тройничный ганглий и спи-нальное ядро [112].
Известно, что задний гипоталамус содержит несколько нейрохимически различных клеточных групп, и что активация глутаматных, мускариновых или нейропептид^ рецепторов, равно как и блокада ГАМК-А рецепторов этой области вызывает усиление симпатической медиации, защитно-избегательное поведение и обезболивание, т. е. совокупность важных в контексте комплексного антицефалгического действия эффектов [23]. Поэтому можно предположить, что электрическое раздражение этой области неизбирательно модулирует активность обозначенных нейрохимических систем, повышая тем самым резистентность организма к головной боли.
Кроме этого, доказано участие задней группы гипоталамических ядер в контроле за ноцицептивным потоком непосредственно в тригемино-васкулярной системе с помощью орексинергических проекций. Орексины А и В (гипокретины 1 и 2) являются нейро-пептидами, которые синтезируются исключительно в латеральном и заднем гипоталамусе [68, 95, 126, 129] и обладают широким спектром биологических функций, являясь медиаторами гипоталамических влияний на цикличность сна и пробуждения, поглощение пищи, гормональную секрецию, сердечно-сосудистую деятельность и болевой процессинг [51, 77, 130, 135, 136, 142, 144, 162, 163]. Эффекты гипокретинов опосредуются специфическими метаботропными Gq-протеин-связанными ОХ-1 и ОХ-2 рецепторами, активация которых через протеинкиназу-С ведет к фосфорили-рованию потенциал-зависимых кальциевых каналов [144, 154].
У кошек орексин-содержащие нейроны экспрес-сировали с-^-белки в ответ на стимуляцию верх-
него сагиттального синуса [67]. В опытах на крысах было показано, что микроинъекция орексина А в задний гипоталамус сопровождается торможением фоновой и вызванной электрическим раздражением верхнего сагиттального синуса или термической стимуляцией кожи морды активности конвергентных нейронов тройничного каудального подъядра, в то время как орексин В оказывал противоположный эффект, увеличивая частоту разрядов указанных нейронов [19]. При внутривенном введении орексин А, но не орексин В, посредством активации ОХ-1 рецепторов также угнетал Aó-ответы этих клеток на менингеальную электрическую стимуляцию [68]. Следовательно, нейроны второго порядка могут ин-гибироваться или стимулироваться (в зависимости от типа пептидной передачи) из одного и того же региона гипоталамуса [59]. Кроме этого, на модели нейрогенного воспаления менингеальных сосудов у крыс орексин А, но не орексин В, при внутривенном введении уменьшал вызванную электрической стимуляцией твердой мозговой оболочки, но не назначением CGRP, дилятацию ветвей средней ме-нингеальной артерии, причем этот эффект был опосредован ОХ-1 рецепторами и усиливался антагонистом CGRP рецепторов CGRP8-37 [66].
Эти данные позволяют предположить, что орексин А тормозит высвобождение CGRP из окончаний центральных и периферических отростков нейронов тройничного ганглия посредством активации пресинаптических ОХ-1 рецепторов [69, 70]. Антицефалгическая активность орексина А косвенно подтверждается достоверно более низкой его плазменной концентрацией в межприступный период у пациентов с эпизодической мигренью по сравнению со здоровыми людьми [65]. В то же время у лиц, страдающих хронической мигренью или абузусными цефалгиями, уровень орексина А в ликворе значимо выше его значений в контрольной группе. Это может быть интерпретировано как результат компенсаторной гипоталамической реакции в ответ на хронический стресс из-за постоянной головной боли [131]. Кроме этого, G1246A полиморфизм гена, кодирующего ОХ-2 рецептор (HCRTR2 gene), встречается у больных с кластерной головной болью достоверно чаще, чем в группах контроля, предопределяя тем самым генетический риск развития данного заболевания, причем у пациентов с мигренью такой релятивности не выявлено [127, 128, 134, 135, 136].
Известно, что блокада соматостатиновых рецепторов с помощью циклосоматостатина в заднем гипоталамусе также сопровождалась эффектами угнетения нейрональной активности в тригемно-цервикальном комплексе, что свидетельствует о
возможных полинейрохимических модулирующих влияниях этой гипоталамической области на тройничный ноцицептивный поток [21]. Действительно, в заднем гипоталамусе находится А11-ядро, являющееся основным источником нисходящих дофа-минергических проекций к нейронам тройничного комплекса. Показано, что стимуляция этого ядра угнетает проведение на уровне указанного комплекса любой сенсорной информации от кранио-фациального региона посредством активации Д-2-подобных рецепторов [30, 31, 60]. Кроме этого, есть данные о модулирующем влиянии дофамина на активность орексинергических нейронов, по всей видимости, за счет формирования непосредственных двусторонних связей между соответствующими нейроанатомическими образованиями [10].
Функциональные последствия тригемино-гипоталамических связей разнообразны и зависят от вовлечения конкретной гипоталамической области, активность которой модулируется восходящим ноцицептивным потоком от нейронов тригемно-цервикального комплекса [36]. Например, участие ядер латерального гипоталамуса, нейроны которых посредством секреции меланин-концентрирующего гормона и гипокретинов регулируют пищевое поведение и режим сон-бодрствование, может проявляться в потере аппетита, сонливости и раздражительности, что нередко сопутствует головной боли. Появление озноба при сильном приступе мигрени может быть опосредовано нарушениями работы клеток медиальной преоптической области, вовлеченной в терморегуляцию. Активация нейронов паравентрикулярного ядра будет сопровождаться увеличением секреции кортикотропин-рилизинг фактора с последующим повышением выработки стрессорных гормонов надпочечников, обеспечивающих совокупность компенсаторных защитно-приспособительных реакций организма в ответ на боль [23, 27, 121]. Существенные изменения суточной концентрации в плазме, ликворе и слюне пролактина, мелатонина, фактора роста, тестостерона, орексина А и кортизола, свидетельствующие о функциональных сбоях в работе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, были зарегистрированы у пациентов с хронической мигренью, абузусной головной болью и кластерной цефалгией [95, 123, 124, 131].
Необходимо отметить, что наличие у гипоталамуса множественных эфферентных связей позволяет рассматривать его как возможного триггера активации тригемино-васкулярной системы и, соответственно, инициатора развития головной боли [27, 59, 90, 112]. В свою очередь, различные области гипоталамуса могут изменять свою активность под
влиянием разнообразных экзо- и эндогенных провоцирующих факторов, следствием чего будет не только запуск патогенетических механизмов цефалгий, но и проявление некоторых особенностей их симптоматики [13, 89]. Например, хронический стресс будет сопровождаться усилением функции пара-вентрикулярного ядра, нейроны которого проецируются в вегетативные автономные центры, в частности, верхнее слюноотделительное ядро, играющее важную роль в процессах формирования асептического менингеального васкулита при мигрени [27]. Пищевая депривация и нарушения сна приведут к изменениям в работе ядер латерального и заднего гипоталамуса, содержащего орексинергические и дофаминергические нейроны, аксоны которых контактируют с клетками тригемино-цервикального комплекса и модулируют их активность [59]. Приступообразный («пучковый») характер атак кластерной цефалгии можно объяснить нарушениями циркади-анной пейсмеккерной активности супрахиазмати-ческого ядра, являющегося регулятором биологического суточного ритма, а выраженная автономная симптоматика при этой нозологии является ярким подтверждением последующего вовлечения пре-ганглионарных парасимпатических нейронов верхнего слюноотделительного ядра [23, 70, 71, 94, 113]. Сезонная и суточная периодичность мигренозных обострений [11, 12, 54], равно как и частая взаимосвязь первичных головных болей и сна [28, 44, 118], также могут быть объяснены схожими гипоталами-ческими механизмами. Цикличность менструальной мигрени напрямую связана с колебаниями уровня половых гормонов, подконтрольных гипоталамо-гипофизарной системе [98, 120].
Описанные схемы являются упрощением реальной ситуации, но они помогают оценить важность участия гипоталамуса в патогенезе цефалгий и дают основания позиционировать его как кандидата на роль центрального «генератора головной боли» и прежде всего кластерной цефалгии [13, 36, 54, 58, 59, 65, 95]. Высказываются и противоположные предположения о том, что гипоталамус является структурой, ответственной за прекращение возникшего болевого приступа [90]. Учитывая вышеизложенные данные различных клинико-экспериментальных наблюдений (наличие связей со структурами антиноцицептивной системы, активация во время атаки головной боли задней доли и ее непосредственное участие в угнетении тригемино-васкулярного ноцицептивного потока и нейрогенного васкулита, а также клиническая эффективность гипоталамической электростимуляции), подобные предположения кажутся вполне обоснованными.
ЭНДОГЕННАЯ АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА
Нейроны сенсорных ядер тройничного нерва широко проецируются в ряд стволовых структур эндогенной антиноцицептивной системы [2, 3, 63, 97,121], которые, в свою очередь, оказывают нисходящее модулирующее влияние на проведение тригемино-васкулярного болевого потока [114, 116, 137]. Наиболее значимыми в этом процессе являются вентролатеральная часть центрального (околоводопроводного) серого вещества (vlPAG) и ростральная вентромедиальная область продолговатого мозга, включающая в себя большое ядро шва и альфа-часть ретикулярного гигантоклеточного ядра. Голубое пятно, ядра шва и латеральное ретикулярное ядро также принимают участие в регуляции ноцицептивного проведения. Достоверное увеличение fos-реактивности наблюдалось в некоторых из этих регионов после химического раздражения кожно-мышечных тканей краниоцервикального региона [150, 122] или электрической стимуляции твердой мозговой оболочки [72, 86]. Данные томографии свидетельствуют об активации образований ствола мозга во время приступа первичных головных болей, прежде всего, мигрени [7, 8, 17, 50, 58, 158].
vlPAG отводится ведущая роль в патогенезе цефалгий как основной структуре, регулирующей работу всей антиноцицептивной системы и осуществляющей постоянный модулирующий контроль ноцицептивного проведения на сегментарном уровне [116, 137, 158]. В опытах на кошках [84] и крысах [1] электростимуляция PAG, вызывающая у животных аналгезию в поведенческих болевых тестах [72] и увеличение бета-эндорфинов в ликворе и обезболивание у человека [3], сопровождалась подавлением ответов нейронов тригемино-цервикального комплекса, вызванных электрическим раздражением верхнего сагиттального синуса. Аналогичный эффект оказывали микроинъекции в vlPAG различных субстанций — глутамата, наратриптана и бикукуллина, но не бло-катора кальциевых каналов P/Q-типа агатоксина, введение которого, наоборот, усиливало ноцицеп-тивные нейрональные ответы [20, 72, 81, 82].
vlPAG модулирует прохождение болевого сигнала в системе тройничного нерва на спинальном уровне как напрямую, так и при посредничестве ростро-вентромедиальной области и ядер шва, с которыми у него существуют тесные двусторонние анатомические связи [3, 23, 53, 83]. Известно, что эфферентные нейроны PAG могут быть ГАМК- и глутаматерги-ческими [119] и что, с одной стороны, они находятся
под тоническим ингибиторным контролем сети ау-торегуляторных ГАМК-интеронейронов [82], а с другой — получают активирующие глутаматергические проекции восходящего спино-мезенцефалического пути и коллатерали тригемино- и спиноталамическо-го трактов [72]. Кроме того, в PAG обнаружены энке-фалинергические ауторегуляторные интеронейро-ны и эндорфин-содержащие проекционные клетки [3, 119]. Благодаря этому существует необходимый баланс тормозных и активирующих эфферентных влияний PAG на области-мишени, в частности, ростро-вентромедиальную область, тригемино-цервикальный комплекс и ядра шва. Вероятно, что в ответ на увеличение входящего болевого потока PAG будет реагировать усилением сегментарного антиноцицептивного контроля[72, 138].
В опытах in vitro было показано, что каннаби-ноиды, глутамат [47, 156], опиаты [155] и агонисты 5-НТ1А или 5-HT1B/1D рецепторов [75, 80], в частности, суматриптан, ингибируют ГАМК- и глутама-тергическую нейропередачу внутри PAG, угнетая высвобождение соответствующих медиаторов из пресинаптических окончаний. В этом случае равновесие эффекторных влияний PAG сдвигается в сторону преобладания его тормозных влияний. Например, угнетение ГАМК-ергической интеронейронной передачи в PAG будет оказывать растормаживающее действие в отношении эфферентных ингиби-торных ГАМК-содержащих нейронов, следствием чего будет являться прямое угнетение тройничного ноцицептивного потока или модулирование активности ростро-вентромедиальной области [53].
Указанная область ствола служит промежуточным релейным пунктом на пути непрямых нисходящих проекций PAG в тригемино-цервикальный комплекс [119]. Составляющие ее клетки, аксоны которых контактируют непосредственно с нейронами тригемино-цервикального комплекса и задних рогов (ретикулоспинальный путь), функционально неоднородны и могут как усиливать, так и ингибиро-вать проведение болевого сигнала на сегментарном уровне, на основании чего их принято делить на так называемые клетки «включения» и «выключения» (ON- и OFF-клетки) соответственно [29, 57, 61, 79]. Эти группы нейронов функционируют в тесном взаимодействии друг с другом и между их противоположными влияниями в норме существует динамическое равновесие. Еще одну популяцию нейронов ростро-вентромедиальной области составляют «нейтральные» клетки, активация которых не сопровождается значимыми изменениями в сенсорной трансмиссии [119].
Эфферентные нейроны PAG, волокна которых оканчиваются синапсами на телах описанных выше
клеток, могут регулировать спинальный ноцицеп-тивный поток путем изменения их активности [33]. Например, обезболивающий эффект PAG может быть обеспечен торможением ON-нейронов, активацией OFF-клеток или обоими механизмами [152]. При этом каждая из субпопуляций нейронов ростро-вентромедиальной области получает как глутамат-, так и ГАМК-ергические проекции из PAG, т. е. находится под его перекрестным ингибиторно-стимулирующем контролем, чем обеспечивается многоступенчатая регуляция болевого процессинга в тригемино-цервикальном комплексе [75].
Предполагается, что избыточная активация ON-клеток и/или угнетение OFF-нейронов могут лежать в основе формирования любых хронических болевых синдромов, в частности, первичных цефалгий [29, 79, 161]. В экспериментах на крысах такое нарушение равновесия с последующим функциональным доминированием ON-нейронов было спровоцировано на модели нейропатической боли повреждением периферического нерва [29], а на модели кранио-васкулярной боли — химическим раздражением твердой мозговой оболочки смесью провоспали-тельных медиаторов [48]. По всей видимости, усиление фоновой и вызванной активности нейронов каудального подъядра после блокады агатоксином P/Q-кальциевых каналов в PAG [81, 82] также может быть следствием дисбаланса регулирующих влияний PAG в отношении ростро-вентромедиальной области, проявляющегося дефицитом тормозного контроля спинального ноцицептивного процессинга со стороны последней. Впрочем, нельзя исключить и непосредственное угнетение тормозных нейронов PAG, дающих прямые проекции в тригемино-цервикальный комплекс без посреднического участия ростро-вентромедиальной области. Характерно, что почти у половины пациентов с фамильной гемиплегиче-ской мигренью 1-го типа выявляется мутация гена CACNA1A, кодирующего альфа-1А субъединицу потенциал-зависимого P/Q-кальциевого канала, вследствие чего указанный протеин синтезируется с дефектом, что нарушает нормальную работу канала [50, 85, 117, 153, 159]. Если такое повреждение происходит в нейронах PAG, то нейрофизиологическим его отражением будет стойкое дезингибирование тройничного сенсорного потока и усиление восходящей болевой импульсации, а клиническим — манифестация и хронизация заболевания [59].
Наличие подконтрольных PAG ON-клеток в ростро-вентромедиальной области, как и вся схема реципрокного ауторегулирования в системе PAG — ростро-вентромедиальная область — тригемино-цервикальный комплекс, могут объяснить факты проноцицептивных эффектов PAG и связанных с ним
структур [23, 147]. Известно, что электростимуляция PAG у волонтеров вызывала мигренеподобную боль [7, 72, 82, 157] и другие болевые ощущения с соответствующими психоэмоциональными и вегетативными реакциями [3], в то время как у некоторых пациентов с различными типами трудноизлечимых головных и лицевых болей данная процедура приводила к отчетливому улучшению их состояния [62]. Считается, что избыточная активация vlPAG определяет увеличение частоты возникновения приступов мигрени [27].
Следовательно, несмотря на устоявшееся представление о PAG, как об антиноцицептивной структуре, эффектами его активации могут быть как торможение, так и облегчение проведения болевого потока на сегментарном уровне, что зависит, видимо, от исходного функционального состояния тригемино-васкулярной системы [72, 125, 137].
В патогенезе цефалгий PAG вовлечено не только в нисходящую модуляцию сегментарного ноци-цептивного трафика. Являясь местом конвергенции разномодальных сенсорных афферентов от нейронов тригемино-цервико-солитарного комплекса и имея обширные эфферентные связи с гипоталамусом, лимбической системой, ретикулярной формацией, базальными ядрами и корой [2], PAG, во-первых, представляет собой одно из промежуточных звеньев в передаче восходящего сенсорного потока и, во-вторых, инициирует автономные, со-матомоторные и поведенческие реакции в ответ на боль [23, 72, 78].
Известно, что нейроны тригемино-цервико-солитарного комплекса проецируются преимущественно в vlPAG, получающую информацию главным образом от глубоких соматических тканей и висцеральных структур [34, 78, 84]. Именно в этой зоне происходило селективное накопление с-fos-белков при электрическом раздражении верхнего сагиттального синуса у кошек и приматов [72]. Предполагается, что vlPAG опосредует пассивное комплексное реагирование организма на рецидивирующую неустранимую висцеральную боль, проявляющееся депрессией, малоподвижностью, поиском уединения, брадикардией и гипотензией [18, 23, 72, 78]. Такая симптоматика весьма характерна для мигрени. По всей видимости, биологический смысл этих реакций — гипореактивное «пережидание» тяжелого для организма периода времени и облегчение восстановления после вероятного повреждения.
Модулирующее влияние на тригемино-васкулярную систему оказывают нисходящие серо-тонин- и норадреналинергические проекции из ядер шва и голубого пятна соответственно [63, 65, 116,
137, 147]. Аксоны нейронов указанных структур контактируют как с клетками тригемино-цервикального комплекса, так и с сосудами твердой мозговой оболочки и могут не только регулировать проведение сенсорной информации, но и влиять на интенсивность мозгового кровотока [2, 7, 26, 49, 50, 58, 60]. Возможное резкое сокращение менингеальных сосудов при повышенной активности нейронов голубого пятна и ядер шва может привести к инициации тригемино-васкулярного рефлекса, т. е. антидромной активации сенсорных окончаний тройничного нерва с высвобождением вазодилятирующих агентов для компенсаторной нормализации сосудистого тонуса, например, CGRP и субстанции ^ что можно рассматривать как начало асептического нейроген-ного воспаления [50].
Данные ряда исследований позволяют считать участие большого и дорсального ядер шва важным компонентом антиноцицептивного контроля проведения боли в тригемино-васкулярной системе [103, 104]. Следует заметить, что, входящее в состав ростро-вентромедиальной области большое ядро шва [151] нередко рассматривается как относительно самостоятельная структура и потому изучается отдельно. Действительно, есть данные, что серотонинергические нейроны большого ядра шва составляют отдельную популяцию и не относятся к описанным выше О^ и ОFF-клеткам [56, 103, 104, 119, 164]. Высказывается предположение, что серо-тонинергическими могут быть «нейтральные» клетки ростро-вентромедиальной области [119, 160].
Показано, что функциональное выключение большого ядра шва лидокаином приводило к увеличению фоновой и вызванной электрическим раздражением верхнего сагиттального синуса активности нейронов спинального ядра и потенциировало усиливающее влияние на нее распространяющейся корковой депрессии [1]. Интересно, что сама кортикальная депрессия угнетала спонтанную активность клеток большого ядра шва. Кроме того, стимуляция этого ядра ингибировала ответы нейронов тригемино-цервикального комплекса на механическое раздражение кожи морды [138], а также на электрическую и механическую менингеальную стимуляцию, причем последний эффект отменялся ионофорезом 5-HT1B/1D-антагониста GR127935 в каудальное подъядро или прохождением волны корковой депрессии [86]. Микроинъекция наратриптана в большое ядро шва сопровождалась угнетением ответов нейронов тригемино-цервикального комплекса, вызванных электрическим раздражением верхнего сагиттального синуса, что совпадает с результатом введения этого препарата в vlPAG [20]. Механизмы реализации угнетающего эффекта наратрипта-
на, по всей видимости, различны. Если в vIPAG он устраняет ингибиторное влияние ГАМК- или энке-фалинергических интеронейронов и тем самым растормаживает прямое или опосредованное ростро-вентромедиальной областью тормозное влияние эфферентных клеток этой структуры на болевой поток в тригемино-цервикального комплексе, то в большом ядре шва он может прямо стимулировать активность серотонинергических эффекторных нейронов, аксоны которых проецируются в тригемино-васкулярный комплекс [87].
Ядра шва получают прямые афференты из PAG [2] и находятся под его контролем [23]. Так, сочетанное раздражение PAG и верхнего сагиттального синуса сопровождалось уменьшением fos-реактивности в тригемино-цервикальном комплексе и ее увеличением в ипсилатеральном большом ядре шва [83]. Это согласуется с данными о том, что стимуляция PAG, уменьшающая возбудимость спиноталамиче-ских нейронов заднего рога, одновременно активирует клетки большого ядра шва [3].
Меньше известно об участии голубого пятна, содержащего почти половину норадренергических элементов мозга, в регуляции тройничного ноцицеп-тивного процессинга [2, 114, 115]. Вероятно, что посредством аксонов, идущих в составе нисходящего церулео-спинального тракта и контактирующих с клетками задних рогов, нейроны этого образования оказывают модулирующее влияние на проведение боли в тригемино-цервикальном комплексе, аналогичное их эффектам в нижележащих сегментах спинного мозга [2, 3]. Было показано, что раздражение голубого пятна у кошек тормозит вызванные интра-краниальной стимуляцией тройничного нерва ответы нейронов орального подъядра спинального тройничного ядра, причем этот эффект реализуется через активацию бета-, но не альфа-адренорецепторов [132]. Кроме этого, стимуляция голубого пятна сопровождается повышением концентрации норадреналина в ипсилатеральном вентробазальном ядерном комплексе таламуса, получающим плотные церулео-таламические проекции. Указанный медиатор может вызывать как возбуждение, так и торможение спайко-вой активности сенсорных нейронов таламуса, однако блокада бета-1-рецепторов приводит к угнетению ответов клеток вентро-заднемедиального ядра, вызванных ионофорезом глутамата или раздражением верхнего сагиттального синуса [139].
Таким образом, PAG, ростро-вентромедиальная область, ядра шва и голубое пятно являются основными компонентами нисходящей системы ствола мозга, модулирующей тригемино-васкулярный но-цицептивный поток [116]. Поскольку нейроны этих структур проецируются также и в вентробазальный
таламический комплекс, то, помимо сегментарного контроля, они оказывают свое влияние на проведение сенсорной информации и на супраспинальном уровне [14, 139]. Любые нарушения этой системы могут приводить к растормаживанию восходящей болевой трансмиссии и последующему развитию головной боли [52, 59, 71, 114]. Именно поэтому в литературе совокупность указанных структур чаще всего рассматривают как стволовой «генератор головной боли» и прежде всего мигрени [48, 58, 65, 158]. Обсуждается, что данный термин не совсем точен, т. к. возбуждение этих образований ведет скорее к прекращению головной боли, нежели к ее инициации, что подтверждается данными ПЭТ о сохранении стволовой активности некоторое время после разрешения приступа [7, 8, 45, 114].
ДРУГИЕ ПОДКОРКОВЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ
В экспериментах на грызунах были также обнаружены прямые проекции нейронов сенсорных ядер тройничного нерва в парабрахиальные ядра [40, 73, 97, 121, 138] и верхние [102, 138] и нижние [121, 165] бугорки четверохолмия.
Парабрахиальные ядра выполняют релейную функцию в передаче восходящего сенсорного потока, но, прежде всего, они являются супрасегментарным центром конвергенции висцероцептивной, вкусовой и ноцицептивной чувствительности и определяют формирование сопряженных рефлексов, обеспечивая слаженную работу сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем [2, 40]. Показано, что химическая стимуляция твердой мозговой оболочки с помощью смеси воспалительных медиаторов у крыс сопровождается увеличением с-^-реактивности в верхнелатеральной парабрахиальной области [101]. Парабрахиальные ядра могут опосредовать защитно-приспособительные совместные реакции основных висцеральных систем в ответ на головную боль с развитием таких симптомов, как колебания АД, бради-кардия, нарушения моторики ЖКТ и извращение вкуса [23]. Парабрахиальные ядра имеют выраженные эфферентные связи с миндалевидным комплексом и ядрами гипоталамуса, что определяет вовлечение этих структур в указанные выше реакции с формированием аффективно-эмоциональных и эндокринных сдвигов [121]. Не исключено участие парабра-хиальных ядер в нисходящем антиноцицептивном контроле, аналогичное влиянию большого ядра шва. Во всяком случае, электрическое раздражение этой области у крыс сопровождалось угнетением нейро-нальной активности в спинальном ядре тройничного нерва, вызванной болевой и тактильной стимуляцией
их поверхностных и глубоких рецептивных полей, что коррелировало со схожими результатами раздражения большого ядра шва [32, 114, 138]. Впрочем, этот эффект может быть опосредован PAG, куда, как известно, проецируются нейроны парабрахиальных ядер [23].
Конвергенция болевого потока от клеток тригемино-цервикального комплекса и акустических входов на нейронах нижних колликулов является причиной развития звукобоязни, а слияние ноцицептивного и зрительного потоков в верхних бугорках может приводить к появлению фотофобии. Оба симптома характерны для мигрени [24, 74, 96, 149] и, в меньшей степени, кластерной боли и пароксизмальной гемикрании [74, 95, 105]. Сенси-тизация нейронов верхних бугорков, являющихся еще и звеном цепи обонятельного анализатора [4], определяет также обостренное восприятие запахов в болевую фазу мигрени [1].
Коллатерали аксонов тригемино-таламического и тригемино-гипоталамического трактов обнаружены в черной субстанции, красном ядре, бледном шаре, безымянной субстанции, миндалевидном комплексе и еще целом ряде образований среднего и промежуточного мозга [27, 102, 121]. Таким образом, восходящие проекции клеток тригемино-цервикального комплекса при участии различных супраспинальных анатомических структур формируют мощную субкортикальную нейронную сеть, обеспечивающую адаптационное реагирование в ответ на боль путем изменения эндокринных, автономных, соматомоторных, ауторегуляторных и психоэмоциональных функций в попытке поддержания должного уровня гомеостаза.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Конвергентные нейроны тригемино-цервико-солитарного комплекса, получающие сенсорную информацию от тканей головы и шеи, дают начало различным восходящим трактам — к таламусу, гипоталамусу, ретикулярной формации ствола мозга и другим подкорковым структурам, каждая из которых в большей или меньшей степени вовлечена в патогенез головных болей. Помимо выполнения функций сбора, обработки и дальнейшего перераспределения афферентного потока, большинство из этих образований осуществляет также и нисходящее модулирование работы тригемино-васкулярной системы. В связи с этим фармакологическая коррекция функции указанных супрасегментарных структур представляется весьма перспективным способом лечения первичных головных болей.
Известно, что ряд препаратов из числа средств купирования приступа и превентивного лечения цефалгий, прежде всего мигрени, действуют в том числе и на уровне подкорковых образований. Например, бета-блокаторы, триптаны и некоторые антиконвульсанты угнетают активность нейронов вентро-заднемедиального ядра таламуса, прерывая тем самым поступление ноцицептивной информации в кору и, возможно, снижая возбудимость определенных участков мозга, гипотетически ответственных за возникновение очередного приступа головной боли [15, 139, 140]. Наратриптан стимулирует нисходящее тормозное влияние центрального серого вещества [20] и большого ядра шва [87] на проведение болевого потока от мозговых оболочек на уровне тригемино-цервикального комплекса, проявляющееся подавлением спайковой активности составляющих его нейронов. Несмотря на разную фармакодинамику, опиаты и нестероидные противовоспалительные средства не только ингиби-руют проведение боли на супраспинальном уровне, но и стимулируют структуры эндогенной антиноци-цептивной системы [3].
Существенный прогресс в изучении нейробио-логии головных болей, в частности, уточнение роли гипоталамуса и ростральной вентромедиальной области продолговатого мозга в механизмах их развития, позволяет предположить появление в будущем принципиально новых антицефалгических препаратов. Например, выявление угнетающего влияния орексина А на вызванные стимуляцией верхнего сагиттального синуса ответы нейронов тригемино-цервикального комплекса и на нейрогенную менин-геальную вазодилатацию [66, 68] помогает не только частично объяснить нейрохимический механизм столь эффективной в клинике электростимуляции заднего гипоталамуса при тригеминальных автономных цефалгиях [91, 92, 93, 143], но и дать оптимистичный прогноз применению по этим же показаниям высокоселективных агонистов периферических ОХ-1 рецепторов [70]. Результаты нейрофизиологических исследований схем ауторегулирования в системе «центральное серое вещество — ростральная вентромедиальная область — тройничный комплекс» [48, 75, 119] могут являться теоретической базой для создания препаратов, избирательно активирующих OFF-клетки или подавляющих функцию О^нейронов.
Оптимизация фармакотерапии первичных головных болей продолжает оставаться весьма актуальной темой в современной медицине. Очевидно, что для достижения значимого успеха в этой области необходимо дальнейшее всестороннее изучение базовых механизмов формирования цефалгий и
участия в них различных нейроанатомических образований, в том числе и субкортикального уровня.
Литература
1. Амелин А. В., Игнатов Ю. Д., Скоромец А. А. Мигрень — патогенез, клиника и лечение. — СПб.: СПб мед. изд-во, 2001.
2. Андреева Н. Г. Структурно-функциональная организация нервной системы. — СПб.: Изд-во СПбГУ, 2005.
3. Волчков В. А., Игнатов Ю. Д., Страшнов В. И. Болевые синдромы в анестезиологии и реаниматологии. — М.: МЕДпресс-информ, 2006.
4. Гайворонский И. В. Нормальная анатомия человека. Т. 2. — СПб.: СпецЛит, 2001.
5. Синельников Р. Д., Синельников Я. Р. Атлас анатомии человека. Т. 4. — М.: Медицина, 1994.
6. Соколов А. Ю., Игнатов Ю. Д. Сегментарные анатомические структуры ствола мозга, участвующие в механизмах формирования головной боли // Мед. акад. журн. — 2010. — Т. 10, № 2. (принято в печать)
7. Afridi S. K., Giffin N. J., Kaube H. etal. A positron emission tomographic study in spontaneous migraine // Arch. Neurol. — 2005a. — Vol. 62. — P. 1270-1275.
8. Afridi S. K., Matharu M. S., Lee L. et al. A PET study exploring the laterality of brainstem activation in migraine using glyceryl trinitrate // Brain. — 2005b. — Vol. 128. — P. 932-939.
9. Afridi S. K., Goadsby P.J. Neuroimaging of migraine // Curr. Pain Headache ReP. — 2006. — Vol. 10. — P. 221224.
10. Alberto C. O., Trask R., Quinlan M., Hirasawa M. Bidirectional dopaminergic modulation of excitatory synaptic transmission in orexin neurons // J. Neurosci. — 2006. — Vol. 26, №39. — P. 10043-10050.
11. Alstadhaug K., Salvesen R., Bekkelund S. 24-hour distribution of migraine attacks // Headache. — 2008. — Vol. 48, №1. — P. 95-100.
12. Alstadhaug K. B. Periodicity of migraine // Headache. — 2006. — Vol. 46, №3. — P. 532-533.
13. Alstadhaug K. B. Migraine and the hypothalamus // Cephalalgia. — 2009. — Vol. 29, №8. — P. 809-817.
14. AndreouA. P. Involvement of kainate glutamate receptors in the modulation of neuronal transmission in brain areas involved in migraine pathophysiology // Thesis submitted for the Degree of Doctor of Philosophy at the faculty of Medicine, University College of London, 2008.
15. Andreou A. P., Shields K. G., Goadsby P. J. GABA and valproate modulate trigeminovascular nociceptive transmission in the thalamus // Neurobiol. Dis. — 2010. — Vol. 37, №2. — P. 314-323.
16. Aszalos Z. Some neurological and psychiatric complications of the disorders of the hypothalamo — hypophyseal system // Orv. Hetil. — 2007. — Vol. 148, №16. — P. 723730.
17. Bahra A., Matharu M. S., Buchel C. et al. Brainstem activation specific to migraine headache // Lancet. — 2001. — Vol. 357. — P. 1016-1017.
18. Bandler R., Keay K. A., Floyd N., Price J. Central circuits mediating patterned autonomic activity during active vs. passive emotional coping // Brain Res. Bull. — 2000. — Vol. 53. — P. 95-104.
19. Bartsch T., Levy M. J., Knight Y. E., Goadsby P. J. Differential modulation of nociceptive dural input to [hypocretin] orexin A and B receptor activation in the posterior hypothalamic area // Pain. — 2004a. — Vol. 109, № 3. — P. 367-378.
20. Bartsch T., Knight Y. E., Goadsby P.J. Activation of 5-HT (1B/1D) receptor in the periaqueductal gray inhibits nociception // Ann. Neurol. — 2004b. — Vol. 56. — P. 371-381.
21. Bartsch T., Levy M. J., Knight Y. E., Goadsby P. J. Inhibition of nociceptive dural input in the TNC by somatostatin receptor blockade in the posterior hypothalamus // Pain. - 2005. - Vol. 117. - №1-2. - P. 30-39.
22. Bartsch T., Pinsker M. O., Rasche D. et al. Hypothalamic deep brain stimulation for cluster headache: experience from a new multicase series // Cephalalgia. — 2008. — Vol. 28. - № 3. - P. 285-295.
23. Benarroch E. E. Pain-autonomic interactions // Neurol. Sci. - 2006. - Vol. 27. - P. 130-133.
24. Benemei S., Nicoletti P., Capone J. G. et al. Migraine // Handb. Exp. Pharmacol. - 2009. - Vol. 194. - P. 75-89.
25. Benjamin L., Levy M. J., Lasalandra M. P. et al. Hypotha-lamic activation after stimulation of the superior sagittal sinus in the cat: a Fos study // Neurobiol. Dis. - 2004. -Vol. 16. - №3. - P. 500-505.
26. Bradley S. R., Pieribone V. A., Wang W. et al. Chemosensi-tive serotonergic neurons are closely associated with large medullary arteries // Nat. Neurosci. - 2002. - Vol. 5. -P. 401-402.
27. Burstein R., JakubowskiM. Unitary hypothesis for multiple triggers of the pain and strain of migraine // J. Comp. Neurol. - 2005. - Vol. 493. - № 1. - P. 9-14.
28. Caminero-Rodriguez A. B., Pareja J. A. Anatomical and neurochemical bases accounting for the frequent association between headaches and sleep: the hypnic headache paradigm // Rev. Neurol. - 2008. - Vol. 47. - № 6. -P. 314-320.
29. Carlson J. D., Maire J. J., Martenson M. E., Heinricher M. M. Sensitization of Pain-Modulating Neurons in the Rostral Ventromedial Medulla after Peripheral Nerve Injury // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - №48. - P. 1322213231.
30. Charbit A. R., Bergerot A., Goadsby P. J. Stimulation of dopaminergic A11 cell group inhibits nociceptive transmission in the trigeminal nucleus caudalis // Cephalalgia. - 2006. - Vol. 26. - P. 1383-1384.
31. Charbit A. R., Akerman S., Holland P. R., Goadsby P. J. Neurons of the dopaminergic/calcitonin gene - related peptide A11 cell group modulate neuronal firing in the trigeminocervical complex: an electrophysiological and immunohistochemical study // J. Neurosci. - 2009 -Vol. 29. - №40. - P. 12532-12541.
32. Chiang C. Y., Hu J. W., Sessle B. J. Parabrachial area and nucleus raphe magnus - induced modulation of nociceptive and nonnociceptive trigeminal subnucleus caudalis neurons activated by cutaneous or deep inputs // J. Neu-rophysiol. - 1994. - Vol. 71. - P. 2430-2445.
33. Cleay D. R., Neubert M. J., Heinricher M. M. Are opioid-sensitive neurons in the rostral ventromedial medulla inhibitory interneurons? // Neurosci. - 2008. - Vol. 151. -№2. - P. 564-571.
34. Clement C. I., Keay K. A., Podzebenko K. et al. Spinal sources of noxious visceral and noxious deep somatic afferent drive onto the ventrolateral periaqueductal gray of the rat // J. Comp. Neurol. - 2000. - Vol. 425. - №3. -P. 323-344.
35. Cohen A. S. Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing // Cephalalgia. - 2007. - Vol. 27. - №7. - P. 824-832.
36. Cortelli P., Pierangeli G. Hypothalamus and headaches // Neurol. Sci. - 2007. - Vol. 28. - Suppl 2. - P. 198-202.
37. Craig A. D. Distribution of trigeminothalamic and spinothalamic lamina I terminations in the macaque monkey // J. Comp. Neurol. - 2004. - Vol. 477. - P. 119-148.
38. Craig A. D. Distribution of trigeminothalamic and spinothalamic lamina I terminations in the cat // Somatos-ens. Mot. Res. - 2003. - Vol. 20. - №3-4. - P. 209222.
39. Craig A. D., Dostrovsky J. O. Differential projections of thermoreceptive and nociceptive lamina I trigeminotha-lamic and spinothalamic neurons in the cat // J. Neuro-physiol. - 2001. - Vol. 86. - P. 856-870.
40. DallelR., RicardO., RaboissonP. Organization of parabrachial projections from the spinal trigeminal nucleus oralis: an anterograde tracing study in the rat // J. Comp. Neurol. - 2004. -Vol. 470. - №2. - P. 181-191.
41. Da Silva A. F., Becerra L., Makris N. et al. Somatotopic activation in the human trigeminal pain pathway // J. Neuro-sci. - 2002. - Vol. 22. - P. 8183-8189.
42. Da Silva A. F., Goadsby P. J., Borsook D. Cluster headache: a review of neuroimaging findings // Curr. Pain Headache ReP. - 2007. - Vol. 11. - №2. - P. 131-136.
43. De Chazeron I., Raboisson P., Dallel R. Organization of diencephalic projections from the spinal trigeminal nucleus oralis: an anterograde tracing study in the rat // Neuro-sci. - 2004. - Vol. 127 (4). - P. 921-928.
44. Della Marca G., Vollono C., Rubino M. et al. Dysfunction of arousal systems in sleep - related migraine without aura // Cephalalgia. - 2006. - Vol. 26(7). - P. 857-864.
45. Denuelle M., Fabre N., Payoux P. et al. Brainstem and hypothalamic activation in spontaneous migraine attacks // Cephalalgia. - 2004. - Vol. 24. - P. 775-814.
46. Denuelle M., Fabre N., Payoux P. et al. Hypothalamic activation in spontaneous migraine attacks // Headache. -2007. - Vol. 47. - Vol. 1418-1426.
47. DrewG. M., Mitchell V. A., Vaughan C. W. Glutamate Spillover Modulates GABAergic Synaptic Transmission in the Rat Midbrain Periaqueductal Grey via Metabotropic Glutamate Receptors and Endocannabinoid Signaling // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - P. 808-815.
48. Edelmayer R. M., Vanderah T. W., Majuta L. et al. Medullary pain facilitating neurons mediate allodynia in headache-related pain // Ann. Neurol. - 2009. - Vol. 65 (2). -P. 184-193.
49. Edvinsson L., Krause D. Cerebral Blood Flow and Metabolism // Lippincott, Williams&Wilkins, Philadelphia, 2002.
50. Edvinsson L., Uddman R. Neurobiology in primary headaches // Brain Res. - 2005. - Vol. 48. - № 3. - P. 438456.
51. Ferguson A. V., Samson W. K. The orexin/hypocretin system: a critical regulator of neuroendocrine and autonomic function // Front Neuroendocrinol. - 2003. - Vol. 24. -P. 141-150.
52. FieldsH. L. Pain modulation: expectation, opioid analgesia and virtual pain // Prog. Brain Res. - 2000. - Vol. 122. -P. 245-253.
53. Fields H. L., Basbaum A. I., Heinricher M. M. Central nervous system mechanisms of pain modulation // Textbook of Pain, 5th edition/ Edited by: McMahon S. B., Koltzen-burg M. - Philadelphia: Elsevier, Churchill Livingstone, 2006. - P. 125-142.
54. Fox A. W. Time-series data and the "migraine generator"// Headache. - 2005. - Vol. 45(7). - P. 920-5.
55. Franzini A., Ferroli P., Leone M., Broggi G. Stimulation of the posterior hypothalamus for treatment of chronic intractable cluster headaches: first reported series // Neu-rosur. - 2003. - Vol. 52. - P. 1095-1099.
56. Gao K., Mason P. Serotonergic Raphe magnus cells that respond to noxious tail heat are not ON or OFF cells // J. Neurophysiol. - 2000. - Vol. 84. - P. 1719-1725.
57. Gardell L. R.,Vanderah T. W., Gardell S. et al. Enhanced evoked excitatory transmitter release in experimental neuropathy requires descending facilitation // J. Neurosci. -2003. - Vol. 23. - P. 8370-8379.
58. Geraud G., Denuelle M., Fabre N. et al. Positron emission tomographic studies of migraine // Rev. Neurol. -2005. - Vol. 161 (6-7). - P. 666-670.
59. Goadsby P.J. Migraine, Allodinia, Sensitisation and All of That... // Eur. Neurol. - 2005. - Vol. 53. - Suppl. 1. -P. 10-16.
60. Goadsby P. J., Chabrit A. R., Andreou A. P., Akerman S. Neurobiology of migraine // Neuroscience. - 2009. -Vol. 161. - P. 327-341.
61. Goncalves L., Almeida A., Pertovaara A. Pronociceptive changes in response properties of rostroventromedial med-
ullary neurons in a rat model of peripheral neuropathy // Eur. J. Neurosci. - 2007. - Vol. 26. - P. 2188-2195.
62. Green A. L., Owen S. L., Davies P. et al. Deep brain stimulation for neuropathic cephalalgia// Cephalalgia. - 2006. -Vol. 26 (5). - P. 561-567.
63. Gupta R., Bhatia M. S. A report of cranial autonomic symptoms in migraineurs // Cephalalgia. - 2007. - Vol. 27. -№1. - P. 22-28.
64. Guy N., Chalus M., Dallel R.,Voisin D. L. Both oral and caudal parts of the spinal trigeminal nucleus project to the somatosensory thalamus in the rat // Eur. J. Neurosci. -2005. - Vol. 21 (3). - P. 741-754.
65. Hamada J. Pathophysiology of migraine - migraine generator // Rinsho Shinkeigaku. - 2008. - Vol. 48 (11). -P. 857-860.
66. Holland P. R.,Akerman S.,Goadsby P.J. Orexin 1 Receptor Activation Attenuates Neurogenic Dural Vasodilation in an Animal Model of Trigeminovascular Nociception // JPET. - 2005a. - Vol. 315. - N 3. - P. 1380-1385.
67. Holland P. R., Akerman S., Lasalandra M. P. et al. Hypothalamic neurons that contain orexin A and B express c -Fos in response to superior sagittal sinus stimulation in the cat // Cephalalgia. - 2005b. - Vol. 25. - P. 1194-1195.
68. Holland P. R., Akerman S., Goadsby P.J. Modulation of nociceptive dural input to the trigeminal nucleus caudalis via activation of the orexin 1 receptor in the rat // Eur. J. Neurosci. - 2006. - Vol. 24(10). - P. 2825-2833.
69. Holland P., Goadsby P. J. The hypothalamic orexinergic system: pain and primary headaches // Headache. -2007. - Vol. 47(6). - P. 951-962.
70. Holland P. R., Goadsby P. J. Cluster headache, hypothalamus, and orexin // Curr. Pain Headache Rep. - 2009. -Vol. 13(2). - P. 147-154.
71. Holle D., Obermann M., Katsarava Z. The electrophysiol-ogy of cluster headache // Curr. Pain Headache Rep. -2009. - Vol. 13(2). - P. 155-159.
72. Hoskin K. L., Bulmer D. C. E., Lasalandra M. et al. Fos expression in the midbrain periaqueductal grey after trigeminovascular stimulation // J. Anat. - 2001. - Vol. 198. -P. 29-35.
73. Ikeda T., Terayama R., Jue S. S. et al. Differential rostral projections of caudal brainstem neurons receiving trigeminal input after masseter inflammation // J. ComP. Neurol. - 2003. - Vol. 465(2). - P. 220 - 33.
74. Irimia P., Cittadini E., Paemeleire K. et al. Unilateral photophobia or phonophobia in migraine compared with trigeminal autonomic cephalalgias // Cephalalgia. - 2008. -Vol. 28. - P. 626-630.
75. Jeong H. J., Chenu D., Johnson E. et al. Sumatriptan inhibits synaptic transmission in the rat midbrain periaqueductal grey // Molec. Pain. - 2008. - Vol. 4. - P. 54-64.
76. Jones E. G. A pain in the thalamus // Pain. - 2002. -Vol. 108 (1-2). - P. 102-104.
77. Kajiyama S., Kawamoto M., Shiraishi S. et al. Spinal orexin-1 receptors mediate anti-hyperalgesic effects of intrathecally-administered orexins in diabetic neuropathic pain model rats // Brain Res. - 2005. - Vol. 1044. -P. 76-86.
78. Keay K. A., Bandler R. Parallel circuits mediating distinct emotional coping reactions to different types of stress // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2001. - Vol. 25. - P. 669678.
79. Kincaid W., Neubert M. J., Xu M. et al. Role for medullary pain facilitating neurons in secondary thermal hyperalgesia // J. Neurophysiol. - 2006. - Vol. 95. - P. 33-41.
80. Kishimoto K., Koyama S., Akaike N. Synergistic mu-opioid and 5-HT1A presynaptic inhibition of GABA release in rat periaqueductal gray neurons // Neuropharm. - 2001. -Vol. 41. - P. 529-538.
81. Knight Y. E., Bartsch T., Goadsby P. J. Trigeminal antinoci-ception induced by bicuculline in the PAG is not affected by PAG P/Q-type calcium channel blockade in rat // Neurosci. Lett. - 2003. - Vol. 336(2). - P. 113-116.
82. Knight Y. E., Bartsch T., Kaube H., GoadsbyP. J. P/Q type calcium-channel blockade in the periaqueductal gray facilitates trigeminal nociception: a functional genetic link for migraine? //J. Neurosci. — 2002. — Vol. 22. — P. 213.
83. Knight Y. E., Classey J. D., Lasalandra M. P. et al. Patterns of fos expression in the rostral medulla and caudal pons evoked by noxious craniovascular stimulation and periaqueductal gray stimulation in the cat // Brain Res. — 2005. — Vol. 1045. — P. 1-11.
84. Knight Y. E., Goadsby P. J. The periaqueductal grey matter modulates trigeminovascular input: a role in migraine? // Neurosci. — 2001. — Vol. 106. — P. 793-800.
85. Kors E. E., Terwindt G. M., Vermeulen F. et al. Delayed cerebral edema and fatal coma after minor head trauma: role of the CACNA1A calcium channel subunit gene and relationship with familial hemiplegic migraine // Ann. Neurol. — 2001. — Vol. 49. — P. 753-760.
86. Lambert G. A., Hoskin K. L., Zagami A. S. Cortico-NRM influences on trigeminal neuronal sensation // Cephalalgia. — 2008. — Vol. 28(6). — P. 640-652.
87. Lambert G. A. Preclinical neuropharmacology of naratrip-tan// CNS Drug Rev. — 2005. — Vol. 11 (3). — P. 289-316.
88. Landy S., Rice K., Lobo B. Central sensitisation and cutaneous allodynia in migraine: implications for treatment // CNS Drugs. — 2004. — Vol. 18(6). — P. 337-342.
89. Leistad R. B., Stovner L. J., White L. R. et al. Noradrenaline and cortisol changes in response to low — grade cognitive stress differ in migraine and tension — type headache // J. Headache Pain. — 2007. — Vol. 8 (3). — P. 157-166.
90. Leone M., Bussone G. Pathophysiology of trigeminal autonomic cephalagias // Lancet Neurol. — 2009. — Vol. 8 (8). — P. 755-764.
91. Leone M., Franzini A., Broggi G., Bussone G. Hypotha-lamic stimulation for intractable cluster headache: long-term experience // Neurology. — 2006. — Vol. 67 (1). — P. 150-152.
92. Leone M., Franzini A., D'Andrea G. et al. Deep brain stimulation to relieve severe drug-resistant SUNCT // Ann. Neurol. — 2005. — Vol. 57. — P. 924-927.
93. Leone M., Franzini A., Broggi G. et al. Long-term follow-up of bilateral hypothalamic stimulation for intractable cluster headache // Brain. — 2004. — Vol. 127. — P. 2259-2264.
94. Leone M., Cecchini A. P., Angel E. M. Trigeminal Autonomic Cephalgias — From Pathophysiology to Neurostimulation // Headache. — 2007. — Vol. 0. — P. 0-0.
95. Leroux E., Ducros A. Cluster headache // Orph. J. Rare Dis. — 2008. — Vol. 3. — P. 20
96. Lipton R. B., Bigal M. E., Steiner T. J. et al. Classification of primary headaches // Neurology. — 2004. — Vol. 63. — P. 427-435.
97. Liu Y., Broman J., Zhang M., Edvinsson L. Brainstem and thalamic projections from a craniovascular sensory nervous centre in the rostral cervical spinal dorsal horn of rats // Cephalalgia. — 2009. — Vol. 29(9). — P. 935-48.
98. Loder E. W. Menstrual migraine: pathophysiology, diagnosis, and impact // Headache. — 2006. — Vol. 46, Sup-pl. 2. — P. 55-60.
99. Lyons M. K., Dodick D. W., Evidente V. G. Responsiveness of short — lasting unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing to hypothalamic deep brain stimulation //J. Neurosurg. — 2009. — Vol. 110 (2). — P. 279-281.
100. Malick A., Burstein R. Cells of origin of the trigeminohy-pothalamic tract in the rat // J ComP. Neurol. — 1998. — Vol. 400(1). — P. 125-144.
101. Malick A., Jakubowski M., Elmquist J. K., et al. A neurohis-tochemical blueprint for pain — induced loss of appetite // Proc. Nat. Acad. Sci. — 2001. — Vol. 98(17). — P. 99309935.
102. Malick A., Strassman A., Burstein R. Trigeminohypotha-lamic and reticulohypothalamic tract neurons in the upper cervical spinal cord and caudal medulla of the rat // J Neu-rophysiol. — 2000. — Vol. 84. — P. 2078-2112.
103. Mason P. Contributions of the medullary raphe and ventromedial reticular region to painmodulation and other homeostatic functions//Annu. Rev. Neurosci. — 2001. — Vol. 24. — P. 737-777.
104. Mason P. Ventromedial medulla: pain modulation and beyond // J. ComP. Neurol. — 2005. — Vol. 493(1). — P. 2-8.
105. Matharu M. S., Goadsby P.J. Trigeminal autonomic cephalgias // J. Neurol. Neurosurg. Psych. — 2002. — Vol. 72, Suppl. II. — P. 19-26.
106. Matharu M. S., Cohen A. S., McGonigle D. J. et al. Posterior hypothalamic and brainstem activation in hemi-crania continua // Headache. — 2004. — Vol. 44(8). — P. 747-761.
107. Matharu M. S., Cohen A. S., Frackowiak R., Goadsby P. J. Posterior hypothalamic activation in paroxysmal hemicra-nia // Ann. Neurol. — 2006. — Vol. 59. — P. 535-45.
108. Matharu M. S., Goadsby P. J. Functional brain imaging in hemicrania continua: implications for nosology and pathophysiology // Curr. Pain Headache ReP. — 2005. — Vol. 9. — P. 281-288.
109. May A., Bahra A., Buchel C. et al. Functional MRI in spontaneous attacks of SUNCT: short — lasting neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing //Ann. Neurol. — 1999. — Vol. 46. — P. 791-793.
110. May A., Bahra A., Buchel C. et al. Hypothalamic activation in cluster headache attacks // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 275-258.
111. May A., Goadsby P.J. Hypothalamic involvement and activation in cluster headache// Curr. Pain Headache Rep. — 2001. — Vol. 5. — P. 60-66.
112. May A., Massimo L., Henning B. et al. Hypothalamic Deep Brain Stimulation in Positron Emission Tomography //J. Neurosci. — 2006. — Vol. 26(13). — P. 3589-3593.
113. May A. Cluster headache: pathogenesis, diagnosis, and management // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 843-855.
114. Messlinger K. Migraine: where and how does the pain originate? // ExP. Brain Res. — 2009. — Vol. 196. — №1. — P. 179-193.
115. Messlinger K., Burstein R. Anatomy of central nervous system pathways related to head pain // The headaches, 2nd edn / Olesen J., Tfelt — Hansen P., Welch K. (eds). — Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. — 2000. — P. 77-86.
116. Millan M. J. Descending control of pain // Prog. Neuro-biol. — 2002. — Vol. 66. — P. 355-474.
117. Montagna P. The primary headaches: genetics, epige-netics and a behavioural genetic model // J. Headache Pain. — 2008. — Vol. 9. — P. 57-69.
118. Montagna P. Hypothalamus, sleep and headaches // Neurol Sci. — 2006. — Vol. 27,S. 2. — P. 138 — 43.
119. Morgan M. M., Whittier K. L., Hegarty D. M., Aicher S. A. Periaqueductal Gray neurons project to spinally projecting GABAergic neurons in the RVM // Pain. — 2008. — Vol. 140 (2). — P. 376-386.
120. NewmanL. C. Understanding the causes and prevention of menstrual migraine: the role of estrogen // Headache. —
2007. — Vol. 47, Suppl. 2. — P. 86-94.
121. Noseda R., Monconduit L., Constandil L. et al. Central nervous system networks involved in the processing of meningeal and cutaneous inputs from the ophthalmic branch of the trigeminal nerve in the rat // Cephalalgia. —
2008. — Vol. 28. — P. 813-824.
122. Panfil C., Makowska A., Ellrich J. Brainstem and cervical spinal cord Fos immunoreactivity evoked by nerve growth factor injection into neck muscles in mice // Cephalalgia. — 2006. — Vol. 26 (2). — P. 128-135.
123. Patacchioli F. R., Monnazzi P., Simeoni S. et al. Salivary cortisol, dehydroepiandrosterone — sulphate (DHEA-S) and testosterone in women with chronic migraine // J. Headache Pain. — 2006. — Vol. 7s(2). — P. 90-94.
124. Peres M., Sanchez del Rio M., Seabra M. et al. Hypothalamic involvement in chronic migraine // J. Neurol. Neurosurg. Psych. — 2001. — Vol. 71. — P. 747-751.
125. Porreca F., OssipovM. H., Gebhart G. F. Chronic pain and medullary descending facilitation // Trends Neurosci. — 2002. — Vol. 25. — P. 319-325.
126. Rainero I., De Martino P., Pinessi L. Hypocretins and primary headaches: neurobiology and clinical implications // Exp. Rev. Neurother. — 2008a. — Vol. 8(3). — P. 409-416.
127. Rainero I., Gallone S., Rubino E. etal. Haplotype Analysis Confirms the Association Between the hCrtR2 Gene and Cluster Headache // Headache. — 2008b. — Vol. 48. — P. 1108-1114.
128. Rainero I., Rubino E., Valfre W. et al. Association between the G1246A polymophism of the hypocretin receptor 2 gene and cluster headache: a meta — analysis // J. Headache Pain. — 2007. — Vol. 8. — P. 152-156.
129. Sakurai T. Reverse pharmacology of orexin: from an orphan GPCR to integrative physiology // Regul. Pept. — 2005. — Vol. 126. — P. 3-10.
130. Samson W. K., Taylor M. M., Ferguson A. V. Non-sleep effects of hypocretin/orexin // Sleep Med. Rev. — 2005. — Vol. 9. — P. 243-252.
131. Sarchielli P., Rainero I., Coppola F. et al. Involvement of corticotrophin — releasing factor and orexin-A in chronic migraine and medication-overuse headache: findings from cerebrospinal fluid // Cephalalgia. — 2008. — Vol. 28 (7). — P. 714-722.
132. Sasa M., Ohno Y., Ito J. et al. Beta-receptor involvement in locus coeruleus — induced inhibition of spinal trigeminal nucleus neurons: microiontophoretic and HRP studies // Brain Res. — 1986. — Vol. 377. — P. 337-343.
133. Schoenen J., Di Clemente L., Vandenheede M. Hypo-thalamic stimulation in chronic cluster headache: a pilot study of efficacy and mode of action // Brain. — 2005. — Vol. 128. — P. 940-947.
134. Schurks M., Kurth T., Geissler I. et al. Cluster headache is associated with the G1246A polymorphism in the hypocretin receptor 2 gene // Neurology. — 2006. — Vol. 66(12). — P. 1917 — 9.
135. Schurks M., Kurth T., Geissler I. et al. The G1246A polymorphism in the hypocretin receptor 2 gene is not associated with treatment response in cluster headache // Cephalalgia. — 2007a. — Vol. 27(4). — P. 363-7.
136. Schurks M., Limmroth V., Geissler I. et al. Association between migraine and the G1246A polymorphism in the hypocretin receptor 2 gene // Headache. — 2007b. — Vol. 47(8). — P. 1195-9.
137. Schurks M., DienerH. C. Migraine, allodynia, and implications for treatment // Eur. J. Neurol. — 2008. — Vol. 15. — P. 1279-1285.
138. Sessle B. J. Acute & chronic craniofacial pain: bransteim mechanisms of nociceptive transmission etc // Crit. Rev. Oral Biol. Med. — 2000. — Vol. 11. — № 1. — P. 57-91.
139. Shields K. G., Goadsby P.J. Propranolol modulates trigeminovascular responses in thalamic ventropostero-medial nucleus: a role in migraine? // Brain. — 2005. — Vol. 128. — P. 86-97.
140. Shields K. G., Goadsby P. J. Serotonin receptors modulate trigeminovascular responses in VPM nucleus of thalamus: a migraine target? // Neurob. Dis. — 2006. — Vol. 23. — P. 491-501.
141. Shields K. G., Kaube H., Goadsby P. J. GABA receptors modulate trigeminovascular nociceptive neurotransmission in the VPM thalamic nucleus of the rat // Cephalal-gia. — 2003. — Vol. 23. — P. 728.
142. Siegel J. M. Hypocretin (orexin): role in normal behavior and neuropathology // Ann. Rev. Psychol. — 2004. — Vol. 55. — P. 125-148.
143. Sillay K. A., Sani S., Starr P. A. Deep brain stimulation for medically intractable cluster headache // Neurobiol. Dis. — 2009. — Epub ahead of print.
144. Smart D., Jerman J. The physiology and pharmacology of the orexins // Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 94. — P. 51-61.
145. Sprenger T., Boecker H., Toelle T. R. et al. Specific hypothalamic activation during a spontaneous cluster headache attack // Neurology. — 2004. — Vol. 3(62). — P. 516-517.
146. Starr P. A., Barbaro N. M., Raskin N. H., Ostrem J. L. Chronic stimulation of the posterior hypothalamic region for cluster headache: technique and 1 — year results in four patients // J. Neurosurg. — 2007. — Vol. 106. — P. 999-1005.
147. Suzuki R., Rygh L. J., Dickenson A. H. Bad news from the brain: descending 5 — HT pathways that control spinal pain processing // Trends Pharm. Sci. — 2004. — Vol. 25. — P. 613-617.
148. Takemura M., Sugiyo S., Moritani M. et al. Mechanisms of orofacial pain control in the CNS // Arch. Histol. Cytol. —
2006. — Vol. 69, №2. — P. 79-100.
149. Tepper S. J., Spears R. Acute treatment of migraine// Neurol. Clin. — 2009. — Vol. 27(2). — P. 417-427.
150. Ter Horst G. J., Meijler W. J., Korf J. et al. Trigeminal nociception — induced cerebral Fos expression in the conscious rat // Cephalalgia. — 2001. — Vol. 21. — №10. — P. 963-975.
151. Tillu D. V., Gebhart G. F., Sluka K. A. Descending facili-tatory pathways from the RVM initiate and maintain bilateral hyperalgesia after muscle insult // Pain. — 2008. — Vol. 136(3). — P. 331-339.
152. Tortorici V., Morgan M. Comparison of morphine and kainic acid microinjections into identical PAG sites on the activity of RVM neurons // J. Neurophysiol. — 2002. — Vol. 88. — P. 1707-1715.
153. Van den Maagdenberg A. M., Haan J., Terwindt G. M., Ferrari M. D. Migraine: gene mutations and functional consequences // Curr. Opin. Neurol. — 2007. — Vol. 20. — P. 299-305.
154. Van den Pol A. N., Gao X. B., Obrietan K. et al. Presynaptic and postsynaptic actions and modulation of neuroendocrine neurons by a new hypothalamic peptide, hypocretin / orexin // J. Neurol. Sci. — 1998. — Vol. 18. — P. 79627971.
155. Vaughan C. W., Christie M. J. Presynaptic inhibitory action of opioids on synaptic transmission in the rat periaque-ductal grey in vitro // J. Physiol. — 1997. — Vol. 498. — P. 463-472.
156. Vaughan C. W., Connor M., Bagley E. E., Christie M. J. Actions of cannabinoids on membrane properties and synaptic transmission in rat periaqueductal gray neurons in vitro // Mol. Pharmacol. — 2000. — Vol. 57. — P. 288295.
157. Veloso F., KumarK., Toth C. Headache secondary to deep brain implantation // Headache. — 1998. — Vol. 38. — P. 507-515.
158. Welch K. M., Nagesh V., Aurora S. K., Gelman N. Periaqueductal gray matter dysfunction in migraine: cause or the burden of illness? // Headache. — 2001. — Vol. 41(7). — P. 629-637.
159. Wessman M., Terwindt G. M., Kaunisto M. A. et al. Migraine: a complex genetic disorder // Lancet Neurol. —
2007. — Vol. 6. — P. 521-532.
160. Winkler C. W., Hermes S. M., Chavkin C. I. et al. Kappa opioid receptor (KOR) and GAD67 immunoreactivity are found in OFF and NEUTRAL cells in the rostral ventromedial medulla // J. Neurophysiol. — 2006. — Vol. 96(6). — P. 3465-3473.
161. Xu M., Kim C. J., Neubert M. J., Heinricher M. M. NMDA receptor mediated activation of medullary pro-nociceptive neurons is required for secondary thermal hyperalgesia // Pain. — 2007. — Vol. 127. — P. 253-262.
162. Yamamoto T., Nozaki-Taguchi N., Chiba T. Analgesic effect of intrathecally administered orexin — A in the rat formalin test and in the rat hot plate test // Br. J. Pharmacol. — 2002. — Vol. 137. — P. 170-176.
163. Yamamoto T., Saito O., Shono K. et al. Anti-mechanical allodynic effect of intrathecal and intracerebroventricular
injection of orexin — A in the rat neuropathic pain model // Neurosci. Lett. — 2003. — Vol. 347. — P. 183-186.
164. Zhang L., Sykes K. T., Buhler A. V., Hammond D. L. Electrophysiological Heterogeneity of Spinally Projecting Serotonergic and Nonserotonergic Neurons in the Rostral Ventromedial Medulla // J. Neurophysiol. — 2006. — Vol. 95. — P. 1853-1863.
165. Zhou J., Shore S. Convergence of spinal trigeminal and cochlear nucleus projections in the inferior colliculus of the guinea pig // J. Comp. Neurol. — 2006. — Vol. 95(1). — P. 100-112.
MAiN suBcoRTicAL BRAIN structures
as a target of action of drugs for primary headaches pharmacotherapy
SokolovA. Yu., Ignatov Yu. D.
♦ Summary: The review provides a brief anatomical and physiological characteristics of the main subcortical structures involved in the mechanisms of primary headaches formation and which serve as a potential target for action of anti-cephalalgia drugs.
♦ Key words: thalamus; hypothalamus; antinociceptive system; headache; neuroanatomy; neurophysiology; neuro-chemistry; antimigraine drugs.
♦ Информация об авторах
Соколов Алексей Юрьевич — к. м. н., м. н. с. SokolovAlexey Yurevich — PhD.
Институт фармакологии им. А. В. Вальдмана СПбГМУ A. V. Valdman pharmacology institute of the I. P. Pavlov State Medical
им. И. П. Павлова, лаборатория экспериментальной фармако- University. 197089, St. Petersburg, Lev Tolstoy st., 6/8.
логии цефалгий отдела нейрофармакологии. E-mail: leshasokolov1@rambler.ru
197022, СПб, улица Льва Толстого д. 6/8.
E-mail: leshasokolov1@rambler.ru
Игнатов Юрий Дмитриевич — заслуженный деятель науки РФ, Ignatov Yuriy Dmitrievich — professor, director. A. V. Valdman академик РАМН, д. м. н., профессор, директор Института фар- pharmacology institute of the I. P. Pavlov State Medical University. макологии им. А. В. Вальдмана СПбГМУ им. И. П. Павлова. 197089, St. Petersburg, Lev Tolstoy st., 6/8. 197022, СПб, улица Льва Толстого д. 6/8. E-mail: leshasokolov1@rambler.ru
E-mail: leshasokolov1@rambler.ru
