CC BY
82
e e e ^ ( Обзор Review \
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 615.371+615.038
Основные критерии оценки эффективности
гриппозных вакцин
Н.И. Лонская, М.А. Горбунов, А.В. Рукавишников, В.А. Шевцов, А.Н. Миронов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
Main criteria for influenza vaccines
efficacy assessment
N.I. Lonskaya, M.A. Gorbunov, A.V. Rukavishnikov, V.A. Shevtsov, A.N. Mironov Federal State Budgetary Institution "Scientific Center on Expertise of Medical Application Products" of the Ministry of
Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
В последнее время к регистрации в РФ предлагаются совершенно новые по механизму действия вакцины для профилактики гриппа. Разработчики, учитывая оригинальность этих вакцин, предлагают оценивать их эффективность по дополнительным критериям показателей иммунного ответа: нарастанию секреторных антител, цитотоксическим клеткам, различным субпопуляциям хелперных клеток, клеток иммунологической памяти и др. Однако эти критерии для оценки эффективности не имеют достаточного обоснования, подтвержденного руководящими документами, и единодушного мнения ученых об их пригодности для оценки защитного действия. За период применения гриппозных вакцин с момента их разработки накоплено большое количество данных по изучению иммуногенных свойств живых и инактивированных гриппозных вакцин. Одним из основных и наиболее объективных показателей, характеризующих эффективность вакцин, является оценка профилактической эффективности, т.е. определение количественных параметров защиты от заболевания. В проведенных клинических исследованиях неоднократно было доказано, что, несмотря на аналогичность иммунного ответа по ряду показателей при изменении антигенной нагрузки или типа вакцины, эффективность защитного действия различается. В статье обсуждаются литературные данные, полученные при изучении иммуногенности и профилактической эффективности гриппозных вакцин.
Ключевые слова: живые гриппозные вакцины; инактивированные гриппозные вакцины; антигенная активность; иммуногенность; гуморальный, клеточный иммунитет; профилактическая эффективность; вакцина из рекомбинантных вирусов с укороченным или удаленным NS1 белком (delNS1); генетические вакцины с использованием в качестве вектора аденовируса человека; ДНК-вакцины.
Библиографическое описание: Лонская НИ, Горбунов МА, Рукавишников АВ, Шевцов ВА, Миронов АН. Основные критерии оценки эффективности гриппозных вакцин. Биопрепараты 2014; (3): 11-18.
Innovative influenza vaccines, based on the completely new mechanisms of action, were recently filed for marketing authorization in the Russian Federation. Taking into account the vaccines' innovative nature, the manufacturers propose new criteria for evaluation of their efficacy: assumed mechanism of action, immune response, increase of humoral secretory antibodies, cytotoxic cells, different populations of T-helpers, antigen-educated cells etc. However, these criteria have not been adequately justified supported by regulatory documents, moreover, there is no consensus among scientists on their suitability for protective action assessment. Sufficient amount of data about immunogenic properties of live and inactivated influenza vaccines has been accumulated over period of their use and one of the primary and most reliable criteria of the vaccine product efficacy is assessment of its prophylactic efficacy, i.e. determination of quantitative parameters of protective action against disease. It was demonstrated in a number of clinical trials, that the efficacy of protective action varies, even if immune responses seems to be similar after change in antigen load or type of the vaccine. The article discusses data from literary sources that were acquired during the study of immunogenicity and prophylactic efficacy of influenza vaccines.
Key words: live influenza vaccines; inactivated influenza vaccines; antigen activity; immunogenicity; prophylactic efficacy; recombinant viral vaccine with shortene3d of deleted NS1 protein (delNSI); genetic vaccines with human adenovirus vector; DNA vaccine.
Bibliographic description: Lonskaya NI, Gorbunov MA, Rukavishnikov AV, Shevtsov VA, Mironov AN. Main criteria for influenza vaccines efficacy assessment. Biopreparation (Biopharmaceuticals) 2014; (3): 11-18.
Вакцинопрофилактика считается основным и хорошо изученным средством борьбы с гриппом. Однако в последние годы к регистрации предлагаются совершенно новые для российского здравоохранения гриппозные вакцины. Разработчиками таких вакцин обосновываются новые дополнительные критерии для оценки их защитных свойств, соответствие которым препарата должно обеспечить невосприимчивость населения к гриппу при массовых вакцинациях. Целью данной статьи является оценка информативности методов и критериев, используемых для оценки защитных свойств новых гриппозных вакцин, внедряемых в практику российского здравоохранения.
В начале 40-х гг. прошлого столетия были предприняты первые попытки создания противогриппозных вакцин. Тогда сложилось два дополняющих друг друга направления их конструирования - создание живых и инактивированных гриппозных вакцин. В настоящее время в практике российского здравоохранения используются оба типа вакцин, но наибольшее распространение нашли инактивированные гриппозные вакцины (цельновирионные, расщепленные и субъединичные).
Созданию ареактогенных инактивированных гриппозных вакцин способствовала разработка методов очистки и концентрирования вируса гриппа с внедрением в середине 1960-х гг зонально-скоростного ультрацентрифугирования.
Инактивированные гриппозные вакцины вызывают в основном выработку антигемагглютинирующих (анти-ГА) и, в меньшей степени, антинейраминидазных (анти-НА) гуморальных антител. Основным механизмом защиты при применении инактивированных гриппозных вакцин является выработка гуморальных (анти-ГА) антител, которые обладают нейтрализирующей активностью. Анти-НА антитела снижают тяжесть заболевания. Доказано, что устойчивость к инфекции коррелирует с 1дО антителами к гемагглютинину (ГА). При титре менее 1:10 болеют 70% людей, при титре 1:40 - 1:60 - 29%, при титре 1:80 - 6% [1].
В отличие от инактивированных гриппозных вакцин, механизм действия живых вакцин более сложен. Применение ослабленного вируса для вакцинации вызывает у вакцинированного пациента бессимптомную или со слабыми клиническими проявлениями инфекцию. Такие вакцины вводятся интраназально, они индуцируют мукозальный и гуморальный иммунные ответы, а также формируют более широкий спектр защиты против дрейфовых вариантов вируса гриппа, чем инактивированные вакцины [2-4].
Особенностью гриппозной инфекции является постоянная изменчивость вируса гриппа, антигенные изменения гемагглютинина и менее значимые изменения нейраминидазы. В связи с тем, что выработка анти-ГА антител обеспечивает штаммоспецифическую защиту, при изменении гемагглютинина вакцина должна готовиться из антигенно актуальных штаммов. При замене штаммов предусмотрено проведение клинических исследований по изучению иммуногенности и реактогенности гриппозных вакцин. Оценка иммуногенности проводится по данным изучения нарастания титров антигемагглютинирующих гуморальных антител в РТГА.
За период применения гриппозных вакцин с момента их разработки накоплено большое количество данных по изучению их иммуногенных свойств [5-10]. Были
проведены многочисленные клинические исследования по сравнительной оценке иммуногенных свойств вакцин и их профилактической эффективности, т.е. их способности защищать от инфекции иммунизированное население. Установлено, что только профилактическая эффективность является объективным показателем защитных свойств вакцины, доказывающим статистически достоверное снижение заболеваемости в результате вакцинации. В настоящее время сформулированы требования к показателям иммуногенности у привитых инактивированными гриппозными вакцинами:
- число лиц с 4-кратным или более увеличением титра антител (сероконверсия) должно быть более 40%;
- увеличение среднегеометрического титра антител более чем в 2,5 раза;
- процент лиц с защитным титром антител не менее 1:40 должно быть более 70%.
По крайней мере, один показатель должен отвечать вышеуказанным требованиям [11].
При внедрении отечественных инактивированных гриппозных вакцин были проведены широкие клинические исследования по определению иммуногенности различных доз препарата при подкожном и внутрикож-ном введении [12]. В таблице 1 приведена характеристика выполненных вариантов вакцинации добровольцев инактивированными гриппозными вакцинами и их результаты. 24 группы лиц были привиты различными дозами вакцин при внутрикожном и подкожном введении.
Из данных, приведенных в таблице 1, следует, что для иммунизации применяли инактивированные цельновирионные гриппозные вакцины, полученные с применением различных технологий, содержащих различное количество гемагглютинина в дозе и вводимые подкожно или внутрикожно.
Результаты показателей иммуногенности к различным антигенам приведены в таблице 2.
Из данных, приведенных в таблице 2, следует, что при изменении дозы вакцины (каждого штамма вируса) от 3,5 до 15 мкг при подкожном или внутрикожном введении сероконверсия колебалась незначительно от 73,9 до 85,7%. Число лиц с защитным титром >1:80 изменилось непринципиально от 85,6 до 92,7%. Подтипы A/H1N1 и A/H3N2 выступают как синергисты, в то же время не влияют на иммунный ответ к типу В.
Статистически значимые различия в иммуногенности во всех группах привитых не выявлены, за исключением группы плацебо. Аналогичные результаты получены при изучении всех трех вакцин для подтипов A/H1N1 и A/H3N2. Иммуногенность антигена типа В была также одинакова для трех видов вакцин, но была различной при применении разных штаммов.
Подобные результаты были подтверждены другими авторами. В обзоре Beyer et al. были проанализированы 24 публикации по результатам клинических исследований [13], учитывались данные о применении различных доз от 7 до 21 мкг (или от 200 до 800 МЕ). В указанном диапазоне антигенной нагрузки отсутствует значимая зависимость антигенного ответа от дозы [14].
Для выбора оптимального содержания каждого из трех антигенных компонентов вакцины в прививочных дозах был использован метод математического моделирования, основанный на аппроксимации зависимости иммунного ответа от количества каждого из трех
Review
)
Таблица 1. Варианты вакцинации добровольцев инактивированными гриппозными вакцинами
Препарат Содержание ГА (мкг) по компонентам Объем прививочной дозы Метод введения (п/к - подкожно, в/к - внутрикожно) Количество привитых для оценки антигенной активности, реактогенности
A/H1N1 A/H3N2 B Суммарно
I опыт (1982-1983 гг.)
АГХ1 6,0 6,0 6,0 18,0 0,5 п/к 116
11,0 11,0 11,0 33,0 0,5 п/к 117
Центрифужная2 3,5 3,5 3,5 10,5 0,5 п/к 117
3,5 3,5 3,5 10,5 0,2 в/к 120
5,0 5,0 5,0 15,0 0,5 п/к 114
5,0 5,0 5,0 15,0 0,2 в/к 112
6,5 6,5 6,5 19,5 0,5 п/к 116
8,5 8,5 8,5 25,5 0,5 п/к 118
11,0 11,0 11,0 33,0 0,5 п/к 115
Хромато графическая3 3,5 3,5 3,5 10,5 0,5 п/к 121
3,5 3,5 3,5 10,5 0,2 в/к 118
5,0 5,0 5,0 15,0 0,2 в/к 117
6,5 6,5 6,5 19,5 0,5 п/к 114
11,0 11,0 11,0 33,0 0,5 п/к 121
15,0 15,0 15,0 45,0 0,5 п/к 118
- 15,0 - 15,0 0,5 п/к 116
II опыт (1984-1985 гг.)
Центрифужная2 5,0 5,0 5,0 15,0 0,2 в/к 165
7,5 8,0 8,5 24,0 0,5 п/к 162
10,5 12,5 14,5 37,5 0,5 п/к 167
11,0 11,5 20,0 42,0 0,5 п/к 164
- - 8,5 8,5 0,5 п/к 163
2,9 3,0 - 5,9 0,1 в/к 165
III опыт (1985-1986 гг.)
Центрифужная2 5,0 5,0 5,0 15,0 0,2 в/к
8,0 8,0 9,5 25,5 0,5 п/к
'АГХ - адсорбированная гриппозная химическая вакцина (расщепленная). 2Центрифужная - инактивированная цельновирионная вакцина очищенная и концентрированная методом ультрацентрифугирования. 3Хроматографическая - инактивированная цельновирионная вакцина очищенная и концентрированная методом гельхроматографии.
антигенных компонентов при подкожном методе введения изученных препаратов. В результате обработки фактических данных были построены графики зависимости иммунного ответа от вводимой дозы и наглядно показано, что процент сероконверсий и процент лиц с защитным титром антител были на одном уровне в значительном диапазоне прививочных доз [12].
Приведены типичные варианты графиков на рисунках 1-3. Графики имеют одинаковую конфигурацию для подтипов А/Н1Ж и А/-^2 для всех изученных вакцин и различались к типу В при использовании разных штаммов.
Из приведенных графиков видно, что антигенная активность различается незначительно при 5 и 15 мкг в дозе оптимальной при этом является доза10 мкг снижается для А/Н1Ж (рис. 1), в то время как для типа В антигенная нагрузка 15 мкг является оптимальной (рис. 2 и 3). По результатам данных исследований было рекомендовано содержание гемагглютинина в отечественных цельновирионных гриппозных вакцинах.
Профилактическая эффективность показывает способность вакцины защитить от инфекции [15]. Однако оценка профилактической эффективности в настоящее
время не является обязательной, хотя ранее была неотъемлемой частью процесса регистрации вакцин, что отражено в документах, которые в настоящее время не являются действующими (приказы Министра здравоохранения № 616 от 27.08.1971 г «Об организации работы по оценке эффективности и внедрению в практику бактерийных, риккетсиозных, вирусных и сывороточных лечебно-профилактических и диагностических препаратов, токсинов, аллергенов, питательных средств для бактерий и вирусов и порядке утверждения документации на них» и № 655 от 15.08.1988 г «О совершенствовании системы государственного надзора за качеством иммунологических препаратов, порядка испытания и внедрения новых препаратов в практику здравоохранения», приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 129 от 15.04.1999 г «О совершенствовании системы экспертизы и испытаний медицинских иммунобиологических препаратов», Санитарные правила СП 3.3.2.561-96 «Медицинские иммунологические препараты. Государственные испытания и регистрация новых иммунобиологических препаратов»). Результаты исследований профилактической эффективности представлены во многих публикациях [7, 8, 14, 16].
С3
Таблица 2. Показатели антигенной активности в РТГА различных доз вариантов моно- и тривакцин (антиген А/НШ1)
Препарат Содержание ГА (мкг) по компонентам Объем вводимой дозы Метод введения 2 сыворотка (через 21 день после вакцинации) 3 сыворотка (через 3 месяца после вакцинации)
A/H1N1 A/H3N2 B частота 4-кратных и выше приростов антител* количество лиц с титром > 1:80 количество лиц с титром средняя геометрическая титра
Вакцина - 15,0 - 0,5 п/к 26,1±4,7 64,4±4,7 73,6±5,2 66,0
Вакцина 3,5 3,5 3,5 0,5 п/к 77,8±4,6 92,7±2,9 83,0±4,4 148,0
Вакцина 6,5 6,5 6,5 0,5 п/к 76,9±4,6 91,6±3,0 89,3±3,6 125,9
Вакцина 11,0 11,0 11,0 0,5 п/к 73,9±4,9 91,3±3,1 91,7±3,6 204,2
Вакцина 15,0 15,0 15,0 0,5 п/к 80,0±4,4 91,6±3,0 86,7±3,9 120,2
Вакцина 3,5 3,5 3,5 0,2 в/к 85,7±3,8 91,7±3,0 77,8±4,5 117,5
Вакцина 5,0 5,0 5,0 0,2 в/к 76,5±4,5 85,6±3,7 80,5±4,3 134,9
Плацебо 25,4±4,6 57,4±5,2 59,2±5,4 56,6
Примечание. Выделены статистически достоверные результаты по сравнению с невакцинированными. *Частота 4-кратных и выше приростов антигемагглютининов у лиц с исходными титрами < 1:20.
был равен 2, в то время как при увеличении вводимой дозы, эффективность выше. Обращает на себя внимание отсутствие эффективности вакцины при внутри-кожном введении дозы 5 мкг ГА при наличии высоких титров антигемагглютинирующих антител у привитых (см. табл. 2 и 3).
Живые аттенуированные вакцины индуцируют секреторный и гуморальный иммунные ответы, формируя защитный иммунитет. Защитный эффект обусловлен стимулированием ответов, опосредованных Т- и В-клетками, за счет повышения уровней местных цитокинов, таких как интерфероны, который является вероятным механизмом, благодаря которому возможно предотвращение развитие инфекции в результате заражения как гомологичным, так и гетерологичным вирусом гриппа уже через короткое время после иммунизации [17].
Профилактическая эффективность живой гриппозной вакцины по данным клинических исследований, опубликованных в журнале «Эпидемиология и вакцинопрофилакти-ка» [4, 7, 17], имела индекс эффективности 1,58 и коэффициент эффективности 36,58%.
При сравнении эффективности инактивированных и живых вакцин по лабораторно подтвержденному гриппу, эффективность первых составляет - 72%, вторых - 29% [7, 17].
Следовательно, основная характеристика вакцин (т.е. ее защитный эффект) может быть установлена только после получения данных о ее профилактической эффективности.
В тоже время применяемые в настоящее время вакцины оценивают по способности к выработке гуморальных антител к гемагглютинину вируса гриппа, так как доказано, что ГА-антитела обладают нейтрализующей активностью [18].
В настоящее время разрабатывается целый ряд новых гриппозных вакцин.
Интраназальные гриппозные вакцины, основанные на использовании рекомбинантных вирусов с укороченным или удаленным NS1 белком (delNS1) - антагонистом системы интерферонов первого типа [19, 21].
Неспособность delNS1 вирусов к репродукции в клетках респираторного тракта обеспечивает высокий уровень безопасности вакцины, полученной на основе штаммов с удаленной генетической последовательностью, кодирующей белок NS1. В то же время, delNS1 вакцинные вирусы являются достаточно иммуногенными из-за повышенной продукции цитокинов в месте аппликации вакцины. Вы-
В таблице 3 представлены данные по профилактической эффективности различных гриппозных вакцин.
Из данных, приведенных в таблице 3, видно, что, несмотря на незначительные различия антигенного ответа (см. табл. 2) при изучении иммуногенности различных доз и методов введения, эффективность различных вакцин отличается, и при снижении антигенной нагрузки до 8 мкг в дозе индекс эффективности
О 5 10 15 Доза, МКГ
Рис. 1. Инактивированная центрифужная поливалентная вакцина.
----частота 4-кратных и выше приростов антигемагглютини-
нов у лиц с исходными титрами < 1:20;
--частота 4-кратных и выше приростов антигемагглютининов
у привитых независимо от величины исходного титра антител; - ■ - - количество лиц с защитным титром > 1:80.
( Обзор
Review
100
ео
во
40
2D
Иммунный Olнгт
Диагнктнкум №
О 5 10 15 Доза, мкг
рис. 2. график зависимости иммунного ответа от вводимой дозы инактивированной центрифужной поливалентной гриппозной вакцины.
----частота 4-кратных и выше приростов антигемагглютини-
нов у лиц с исходными титрами < 1:20;
-- частота 4-кратных и выше приростов антигемагглюти-
нинов у привитых независимо от величины исходного титра антител;
- . - - количество лиц с защитным титром > 1:80.
рис. 3. график зависимости иммунного ответа от вводимой дозы инактивированной хроматографической поливалентной гриппозной вакцины.
----частота 4-кратных и выше приростов антигемагглюти-
нинов у лиц с исходными титрами < 1:20;
-- частота 4-кратных и выше приростов антигемагглюти-
нинов у привитых независимо от величины исходного титра антител;
- . - - количество лиц с защитным титром > 1:80.
свобождение цитокинов таких, как интерфероны первого типа и ИЛ-1р стимулирует местный иммунитет слизистых оболочек носа, опосредованный секреторными антителами класса 1дА, цитотоксический, а также системный В- и Т-клеточный иммунный ответ, обеспечивая перекрестную защиту без использования адъювантов [22, 23].
Защитный эффект таких вакцин, по мнению авторов, обусловлен стимулированием ответов, опосредованных Т- и В-клетками, за счет повышения уровней секреторных цитокинов [22].
Другим направлением в разработке гриппозных вакцин является создание рекомбинантных вакцин с использованием аденовируса человека в качестве вектора для клонирования гена гемагглютинина вируса гриппа. Иммунизация рекомбинантным аденовирусом безопасна для человека, так как он содержит делетированный геном и неспособен к размножению в нормальных клетках. Аденовирус несет консервативные эпитопы гена гемагглюти-нина вируса гриппа типа А, выработка антител к которым, возможно, сможет обеспечить перекрестный иммунный ответ против вирусов гриппа разных подтипов. В организм человека вводится ген гемагглютинина вируса гриппа, который экспрессируется в клетке и экспонируется на плазматической мембране, что позволяет сохранить его нативную третичную структуру. При этом индуцируется как клеточный, так и гуморальный ответ на консервативные эпитопы гемагглютинина вируса гриппа [24].
Разрабатывается вакцина на основе М2 белка, который представляет собой трансмембранный домен высоко консервативный для человеческих, свиных, лошадиных и птичьих вирусов гриппа. Было показано, что моноклональные антитела оказывают защитное действие против заболевания гриппом и рассматриваются как компонент противогриппозной вакцины. Несколько сообщений подтверждают высокую степень защиты после иммунизации ДНК-вакциной с высокими дозами М2 в комбинации нуклеопротеина ^Р) и М2. Отмечено, что иммунизация только белком М2 не оказывает пропорциональной защиты. Был показан защитный эффект у мышей при заражении вирусом [25].
Разработчики, учитывая оригинальность этих вакцин, предлагают оценивать их эффективность по новым критериям: предполагаемому механизму действия, иммунному ответу, нарастанию гуморальных, секреторных антител, цитотоксическим клеткам, различным субпопуляциям хелперных клеток, клеток иммунологической памяти и многих других. Однако использование этих критериев для оценки эффективности не нашло отражения в утвержденных методических рекомендациях и руководствах.
В публикациях отмечены трудности при применении указанных выше критериев:
- не определена корреляция нейтрализирующих антител с защитой, реакцию трудно стандартизировать и валидировать для разных лабораторий. Мукозальные специфические 1дА антитела не коррелируют с защитой;
- 1дА - мукозальные антитела не валидированы как показатели иммунного ответа [21];
- не определена и невалидирована корреляция с защитой показателей клеточного иммунитета [19].
Указанные выше методы предлагается использовать и для изучения живых гриппозных вакцин. Как указано выше, в настоящее время нет достаточно обоснован-
Таблица 3. Профилактическая эффективность инактивированных гриппозных вакцин
Вакцина Количество привитых Индекс эффективности* Количество ГА, метод введения Коэффициент эффективности, %
АГХ 3,2 800 МЕ, в/м 69,6*
Цельновирионная (ультрацентр.) 1632 1740 2,0 0,0 по 8 мкг, в/м по 5 мкг, в/к
Цельновирионная (хроматогр.) 2173 3,46 по 12 мкг, в/м
Гриппол 1197 3,0**; 3,4*** по 5 мкг + полиоксидоний, в/м 66,4**; 71***
* По серологически подтвержденному гриппу. ** При 50% охвате прививками.
***При сравнении с внешним контролем. «Индекс эффективности»: во сколько раз заболеваемость в группе плацебо выше, чем в группе привитых.
ных методов и критериев оценки вакцин без определения их защитного действия.
Следовательно, при оценке эффективности новых препаратов необходимо изучение профилактической эффективности, т.е. определение количественных параметров защиты от заболевания как самый объективный показатель.
Рекомендуется при оценке профилактической эффективности проводить рандомизированное (участники должны быть распределены по группам методом случайной выборки) двойное слепое клиническое исследование. Группы должны содержать количество вакцинируемых, достаточное для статистической обработки. В Протоколе следует учитывать такие факторы, как предшествующая вакцинация, сопоставимость по состоянию здоровья, возрасту, полу и т.п. [26].
Несоблюдение стандартности проведения исследований приводит к тенденциозности выводов исследований и невозможности их экстраполяции в том виде, в котором они получены. Так, из 43 статей для проведения метанализа были исключены 23 [1].
Для проведения клинического исследования требуются большие затраты и усилия, поэтому использовать эту ситуацию нужно наиболее полно, получая дополнительно научные данные, оценивая секреторные антитела, срок сохранения антител, показатели клеточного иммунитета, влияние на интеркуррентные заболевания, т.е. направленные на получение максимума информации, которые в дальнейшем позволят опираться на них без проведения изучения профилактической эффективности.
Выводы
1. На основании анализа различных методов оценки показателей иммунного ответа, представленных в статье, можно сделать вывод о том, что основным показателем эффективности вакцины является изучение его профилактической эффективности и получением показателей индекса и коэффициента эффективности, так как они объективно оценивают защитные свойства препарата. При разработке новых вакцин изучение профилактической активности особенно актуально.
2. При планировании клинического исследования с целью изучения профилактической эффективности необходимо предусмотреть всестороннюю качественность проведения (двойное слепое рандомизированное), достаточное количество привитых для статистической обработки.
3. Необходимо максимально использовать клинические исследования для получения многосторонней
информации по оценке показателей (гуморального, секреторного, клеточного иммунитета), длительности сохранения антител, выявления показателей и методов, коррелирующих с защитой, так как в настоящее время ни один из этих методов не стандартизирован и не ва-лидирован, что в дальнейшем не позволит характеризовать вакцину по этим показателям. Наиболее информативен метод определения антигемагглютинирующих антител, но данный метод не может всесторонне оценить эффективность вакцины, особенно в тех случаях, когда механизм защитного действия вакцины является новым и недостаточно обоснован.
Литература:
1. Hannoun C, Megas F, Piercy J. Immunogenicity and protective efficacy of influenza vaccination. Virus Research 2004; 103: 133-38.
2. Monto AS, Ohmit SE, Petrie JG, Johnson E, Truscon R, Teich E, et al. Comparative efficacy of inactivated and live attenuated influenza vaccines. N Engl J Med 2009; 361: 1260-7.
3. Belshe RB, Gruber WC, Mendelman PM, Cho I, Reisinger K, Block SL, et al. Efficacy of vaccination with live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine against a variant (A/Sydney) not contained in the vaccine. J Pediatr2000; 136(2): 168-75.
4. Desheva JA, Rudenko LG, Alexandrova GL. Reassort-ment between avian apathogenic and human attenuated cold-adapted viruses as an approach for preparing influenza pandemic vaccines. Opt Control Influenza 2004; 5: 724-27.
5. Башляева ЗА, Сумароков АА, Нефедова ЛА, Ярошев-ская ИЮ, Лонская НИ, Никонова ВА. Основные итоги комиссионного испытания новой вакцины «Грипповак - СЕАЖ». Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 1986; (9): 18-23.
6. Сумароков АА, Агафонов ВИ, Перепелкин ВС, Нефедова ЛА, Салмин ЛВ, Озерецковский НА. Характеристика основных параметров убитой гриппозной вакцины, очищенной и концентрированной на на-трийборсиликатном стекле. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 1976; (9): 22-27.
7. Сумароков АА, Агафонов ВИ, Перепелкин ВС, Попов ВФ, Лонская НИ, Таранова Г.П. Характеристика реактогенности, безвредности, иммуногенности и профилактической эффективности убитой гриппозной вакцины, очищенной и концентрированной на на-трийборсиликатном стекле. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 1976; (9): 18-21.
( Обзор
Review
8. Сумароков АА, Нефедова ЛА, Ярошевская ИЮ, Сал-мин ЛВ, Лонская НИ, Зосименко НИ. Характеристика реактогенности, безвредности, профилактической эффективности инактивированной гриппозной химической вакцины. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 1981; (9): 76-81.
9. Popov VF. Comparative study of various types inactivated influenza vaccines. Z gesamte Hyg 1983; 8:431-4.
10. Palache AM, Beyer WEP, Luchters G, Volker R, Sprenger MJ, Masurel N. Influenza vaccines: the effect of vaccine dose on antibody response in primed populations during the ongoing interpandemic period. A review of the literature. Vaccine 1993; 11:892-908.
11. CPM/EWP/1045/01. EMEA. Committee for proprietary medicinal products (CPMP). London, 20 February, 2003. EMEA/CPMP/BWP/2289/01.
12. Сумароков АА, Нефедова ЛА, Ярошевская ИЮ, Сал-мин ЛВ, Перепелкин ВС, Романов ВЛ. Результаты изучения в контролируемых эпидемиологических опытах безвредности, реактогенности и иммунологической эффективности отечественных инактиви-рованных гриппозных вакцин при различных дозах и методах их введения. В кн.: Сб. Всесоюзной конференции «Стандартизация медицинских биологических препаратов для профилактики и диагностики инфекционных болезней». М.; 1979.
13. Beyer W, Palache A, Osterhaus A. Comparison of Serology and Reactogenicity between Influenza Subunit Vaccines and Whole Virus or Split Vaccines: A Review and Meta-Analysis of the Literature. Clin Drug Invest 1998; 15(1): 1-12.
14. Weir JP. Clinical Trial Challenges for Approval of Pandemic Live Attenuated influenza Vaccines: Endpoint & Biosafety. Initiative for Vaccine Research/WHO, 12-13 June 2007.
15. Горбунов МА, Бектемиров ТА, Ельшина ГА, Икоев ВН, Никитюк НМ. Принципы оценки эпидемиологической эффективности вакцин и вакцинопрофилактики. Биопрепараты 2001; (3): 13-15.
16. Ельшина ГА, Горбунов МА, Шерварли ВИ, Лонская НИ, Павлова ЛИ, Хаитов РМ, и др. Оценка эффективности гриппозной тривалентной полимер-субъединичной вакцины «Гриппол». Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 1998; (3): 40-3.
17. Григорьева ЕП, Дорошенко ЕМ, Руденко ЛГ. Вакци-нопрофилактика гриппа с помощью живой гриппозной вакцины. Эпидемиология и вакцинопрофи-лактика 2005; 4(23): 13-17.
18. Килбурн ЭД. В кн.: Вирусы гриппа и грипп. М.: Медицина; 1978. С. 422.
19. EgorovA, Brandt S, Sereinig S, Romanova J, Ferko B, Katinger D, et al. Transfectant influenza A viruses with long deletions in the NS1 protein grow efficiently in Vero cells. J Virol 1998; 72:6437-41.
20. Ferko B, Stasakova J, Romanova J, Kittel C, Sereinig S, Katinger D, et al. Immunogenicity and protective efficacy of replicates-deficient influenza A viruses with altered NS1 gene. J Virol 2004; 78: 13037-45.
21. Garcia-Sastre A, Egorov A, Matassov D, Brandt S, Levy DE, Durbin JE, et al. Influenza A virus lacking the NS1 gene replicates in interferon-deficient systems. Virology 1998; 252: 324-30.
22. Stasakova J, Ferko B, Kittel C, Sereinig S, Romanova J, Katinger H, et al. Influenza A mutant viruses with
altered NS1 protein function provoke caspase-1 activation in primary human macrophages, resulting in fast apoptosis and release of high levels of interleukins 1 beta. J Gen Virol 2005; 86: 185-95.
23. Talon J, Salvatore M, O Neill RE, Nakaya Y, Zheng H, Muster T, et al. Influenza A and B viruses expressing altered NS1 proteins A vaccine approach. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:4309-14.
24. Шмаров М.М., Седова Е.С., Верховская Л.В., Руднева И.А., Богачева Е.А., Барыкова Ю.А., и др. Индукция протективного гетеросубтипического иммунного ответа против вируса гриппа при иммунизации рекомбинантными аденовирусными векторами, экспрессирующими гемагглютинин вируса гриппа Н5. Acta Naturae 2010;2 (1): 119-26.
25. Ilyinskii PO, Gambaryan AS, Meriin AB, Gabai V, Kartashov A, Thoidis G, et al. Inhibition of influenza m2-induced cell death alleviates. Its negative contribution to vaccination efficiency. PLoS ONE2008; 3(1): e1417.
26. Миронов АН, ред. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том II. М.: Гриф и К; 2013.
References
1. Hannoun C, Megas F, Piercy J. Immunogenicity and protective efficacy of influenza vaccination. Virus Research 2004; 103: 133-38.
2. Monto AS, Ohmit SE, Petrie JG, Johnson E, Truscon R, Teich E, et al. Comparative efficacy of inactivated and live attenuated influenza vaccines. N Engl J Med 2009; 361: 1260-7.
3. Belshe RB, Gruber WC, Mendelman PM, Cho I, Reisinger K, Block SL, et al. Efficacy of vaccination with live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine against a variant (A/Sydney) not contained in the vaccine. J Pediatr 2000; 136(2): 168-75.
4. Desheva JA, Rudenko LG, Alexandrova GL. Reassort-ment between avian apathogenic and human attenuated cold-adapted viruses as an approach for preparing influenza pandemic vaccines. Opt Control Influenza 2004; 5: 724-27.
5. Bashlyaeva ZA, Sumarokov AA, Nefedova LA, Yaro-shevskaya IYu, Lonskaya NI, Nikonova VA. Main results of the commission test of the new vaccine «Grippovac - SEAJ». Zhurn Mikrobiol Epidemiol Immunobiol 1986; (9): 18-23 (in Russian).
6. Sumarokov AA, Agafonov VI, Perepelkin VS, Nefedova LA, Salmin LV, Ozeretskovsky NA. Characteristics of the main parameters of killed influenza vaccine purified and concentrated on sodium borosilicate glass. Zhurn Mikrobiol Epidemiol Immunobiol 1976; (9): 2227 (in Russian).
7. Sumarokov AA, Agafonov VI, Perepelkin VS, Popov VF, Lonskaya NI, Taranova GP. Characterization of reactogenicity, harmlessness, immunogenicity and efficacy of preventive killed influenza vaccine purified and concentrated on sodium borosilicate glass. Zhurn Mikrobiol Epidemiol Immunobiol 1976; (9): 18-21 (in Russian).
8. Sumarokov AA, Nefedova LA, Yaroshevskaya IYu, Salmin LV, Lonskaya NI, Zosimenko NI. Characterization of reactogenicity, harmlessness, the prophylactic efficacy of inactivated influenza chemical vaccine. Zhur Mikrobiol Epidemiol Immunobiol 1981; (9): 76-81 (in Russian).
9. Popov VF. Comparative study of various types inactivated influenza vaccines. Zgesamte Hyg 1983; 8:431-34.
С
Ш пр
ПРЕПАРАТЫ
10. Palache AM, Beyer WEP, Lüchters G, Völker R, Sprenger MJ, Masurel N. Influenza vaccines: the effect of vaccine dose on antibody response in primed populations during the ongoing interpandemic period. A review of the literature. Vaccine 1993; 11:892-908.
11. CPM/EWP/1045/01. EMEA. Committee for proprietary medicinal products (CPMP). London, 20 February, 2003. EMEA/CPMP/BWP/2289/01.
12. SumarokovAA, Nefedova LA, Yaroshevskaya lYu, Salmin LV, Perepelkin VS, Romanov VL. Results of the study in a controlled epidemiological experiments harmlessness, reactogenicity and immunological effectiveness of domestic inactivated influenza vaccines at various doses and methods of administration. In: Collection of All Union Conference «Standardization of biological medicinal products for the prevention and diagnosis of infectious diseases». Moscow; 1979 (in Russian).
13. Beyer W, Palache A, Osterhaus A. Comparison of serology and reactogenicity between influenza subunit vaccines and whole virus or split vaccines: a review and meta-anal-ysis of the literature. Clin Drug Invest 1998; 15 (1): 1-12.
14. Weir JP. Clinical Trial Challenges for Approval of Pandemic Live Attenuated influenza Vaccines: Endpoint & Biosafety. Initiative for Vaccine Research/WHO, 12-13 June 2007.
15. Gorbunov MA, Bektemirov TA, Elshina GA, Ikoev VN, Ni-kityuk NM. Principles of evaluation of the epidemiological efficacy of vaccines and vaccination. Biopreparaty 2001; 3: 13-15 (in Russian).
16. El'shina GA, Gorbunov MA, Shervarli VI, Lonskaia NI, Pavlova LI, Khaitov RM, et al. Evaluation of the effectiveness of influenza trivalent polymer subunit vaccine «Grippol». Zhurn Mikrobiol Epidemiol Immunobiol 1998; (3): 40-3 (in Russian).
17. Grigorieva EP, Doroshenko EM, Rudenko LG. Influenza vaccine prophylaxis using live influenza vaccine. Epide-miologiya i vaktsinoprofilaktika 2005; 4(23): 13-17 (in Russian).
18. Kilburn ED. In: Viruses of influenza and influenza. Moscow: Meditsina; 1978. P. 422 (in Russian).
19. Egorov A, Brandt S, Sereinig S, Romanova J, Ferko B, Katinger D, et al. Transfectant influenza A viruses with long deletions in the NS1 protein grow efficiently in Vero cells. J Virol 1998; 72:6437-41.
20. Ferko B, Stasakova J, Romanova J, Kittel C, Sereinig S, Katinger D, et al. Immunogenicity and protective efficacy of replicates-deficient influenza A viruses with altered NS1 gene. J Virol2004; 78: 13037-45.
21. Garcia-Sastre A, Egorov A, Matassov D, Brandt S, Levy DE, Durbin JE, et al. Influenza A virus lacking the NS1 gene replicates in interferon-deficient systems. Virology 1998; 252:324-30.
22. Stasakova J, Ferko B, Kittel C, Sereinig S, Romanova J, Katinger H, et al. Influenza A mutant viruses with altered NS1 protein function provoke caspase-1 activation in primary human macrophages, resulting in fast apoptosis and release of high levels of interleukins 1 beta. J Gen Virol 2005; 86: 185-95.
23. Talon J, Salvatore M, O'Neill RE, Nakaya Y, Zheng H, Muster T, et al. Influenza A and B viruses expressing altered
NS1 proteins A vaccine approach. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:4309-14.
24. Shmarov MM, Sedova ES, Verkhovskaya LV, Rudneva IA, Bogacheva EA, Barykova YuA, et al. Induction of a protective heterosubtypic immune response against the influenza virus by using recombinant adenoviral vectors expressing hemagglutinin of the influenza H5 virus. Acta Naturae 2010; 2 (1): 119-126(in Russian).
25. Ilyinskii PO, Gambaryan AS, Meriin AB, Gabai V, Kartash-ov A, Thoidis G, et al. Inhibition of influenza m2-induced cell death alleviates. Its negative contribution to vaccination efficiency. PLoS ONE2008; 3(1): e1417.
26. Mironov AN, ed. Guideline for expertise of drugs. V. 2. Moscow: Grif & K; 2013 (in Russian).
Authors:
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre on Expert Evaluation of Medical Application Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 8 Petrovsky Boulevard, Moscow, 127051, Russian Federation.
Lonskaya NI. Chief expert of Office of expertise of antiviral medical immunobiological preparations. Candidate of Medical Sciences.
Gorbunov MA. Chief expert of Office of expertise of antiviral medical immunobiological preparations. Doctor of Medical Sciences. Professor.
RukavishnikovAV. Deputy head of Office of expertise of antiviral medical immunobiological preparations. Candidate of Biological Sciences.
ShevtsovVA. Head of Office of expertise of antiviral medical immunobiological preparations. Candidate of Medical Sciences.
Mironov AN. General Director. Doctor of Medical Sciences, Professor.
об авторах
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, 8.
Лонская Наталья Ивановна. Главный эксперт Управления экспертизы противовирусных МИБП Центра экспертизы и контроля МИБП, канд. мед. наук.
Горбунов Михаил Александрович. Главный эксперт Управления экспертизы противовирусных МИБП Центра экспертизы и контроля МИБП, д-р мед. наук, профессор.
Рукавишников Андрей Владимирович. Заместитель начальника Управления экспертизы противовирусных МИБП Центра экспертизы и контроля МИБП, канд. биол. наук.
Шевцов Владимир Александрович. Начальник Управления экспертизы противовирусных МИБП Центра экспертизы и контроля МИБП, канд. мед. наук.
Миронов Александр Николаевич. Генеральный директор, д-р мед. наук, профессор.
Адрес для переписки:
Лонская Наталья Ивановна; lonskaya@expmed.ru
Поступила 27.03.2014 г. Принята 30.05.2014 г.
