CC BY
47
ТОМ | VOL. 8
кдг'ио Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
ШШШ Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
-т.-в- 2112021
Основные достижения в развитии детской онкологии, гематологии и имунологии в Российской Федерации, реализованные сотрудниками ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России в 1991-2021 гг.
А.Г. Румянцев
ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; Россия, 117198, Москва, ул. Саморы Машела, 1
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России (НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева), созданный творческим объединением ученых, врачей, инженеров, строителей, педагогов, детей и их родителей, — уникальное научно-исследовательское и многопрофильное лечебное учреждение, работающее в области фундаментальной и прикладной биологии развития человека и оказывающее высокотехнологичную медицинскую помощь детям с гематологическими, онкологическими заболеваниями и первичными иммунодефицитами, организовано 30 лет назад.
Пусковым моментом, обратившим внимание государства на проблемы детской гематологии/онкологии, стала авария на Чернобыльской АЭС в апреле 1996 г., и в ожидании пациентов, подвергшихся воздействию радионуклидов, Минздрав РСФСР решил организовать специализированное отделение для детей. Поручение было адресовано главному гематологу Минздрава СССР и РСФСР А.Г. Румянцеву, и в 1997 г. на базе Российской детской клинической больницы (РДКБ) было открыто отделение гематологии для лечения детей, проживающих в загрязненных радионуклидами областях СССР. В нем сразу сложилась уникальная атмосфера. Это были единомышленники и профессионалы, среди которых сотрудники первого в СССР отделения детской онкологии, организованного в 1962 г. Львом Абрамовичем Дурновым, и отделения детской гематологии, созданного Натальей Сергеевной Кисляк в 1964 г., в Морозовской детской клинической больнице, отделения гематологии НИИ педиатрии РАМН, организованного в 1962 г. Игорем Васильевичем Кошелем. Сотрудники специализированного отделения лечили детей, больных гемобластозами и депрессиями кроветворения, и проводили исследования по механизму действия инкорпорированных радионуклидов на организм ребенка. Благодаря активности этой группы специалистов в 1991 г. решением Совета Министров РСФСР № 20 от 14 января 1991 г. был организован Научно-исследовательский институт детской гематологии (НИИ ДГ), который начал свою деятельность на базах РДКБ Минздрава РСФСР, Морозовской и Измайловской детских городских клинических больниц Департамента здравоохранения г. Москвы.
Создание Института было связано с необходимостью преодоления резкого отставания страны в области лечения онкогематологических заболеваний у детей и организации специализированной помощи, трансплантации костного мозга и компонентной гемотрансфузионной терапии детям с гематологическими и онкологическими заболеваниями.
Кроме того, наметился идеологический раскол между общей (взрослой) и детской гематологией. В отличие от общей гематологии, теоретической основой которой является учение о кроветворении и его регуляции у взрослых людей, завершивших фазу биологического развития, детская гематология как наука базируется на изучении онтогенеза кроветворной и иммунной систем, гистогенетически связанных единой стволовой клеткой, едиными путями диффе-ренцировки и миграции, изучении закономерностей становления, функционирования, терминальной дифференцировки и апоптоза клеточных структур, обеспечивающих биохимический и иммунный гомео-стаз, тканевое дыхание и регуляцию метаболизма; изучении молекулярно-биологических и генетических дефектов клеток-предшественников и зрелых клеток крови и иммунной системы, приводящих к развитию иммунодефицитов, аутовоспалительных заболеваний, опухолей и инфекций иммунной системы, формированию приобретенных заболеваний крови и иммунной системы у плода, новорожденного ребенка, подростка и взрослого; научно-обоснованных методах профилактики и лечения этих заболеваний на основе методов доказательной медицины.
Особенно неразвитыми оказались гематология и иммунология плода и новорожденного, клиническая « картина расстройств у которых потребовала новых, ранее не используемых подходов, их интерпретации, разработки методов диагностики, лечения и профилактики. К ним относятся более 100 расстройств взаимоотношений матери и плода, от гемолитической болезни новорожденных до реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), обусловленной естественным и патологическим материнским микрохимериз-мом у ребенка. Открытие 1Ы1-подобных рецепторов и адаптивного иммунного ответа, осознание роли дендритных клеток в роли «центральных игроков» в процессе взаимодействия адаптивного иммунитета с приобретаемым иммунным ответом в ходе разви-
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
Q
<л
E u
re Э re
тия ребенка, потребовали переосмысления известных патологических состояний в системе гемопоэза и иммунной системы.
У педиатров сложились инновационные взгляды на развитие научной, клинической и производственной трансфузиологии. К ним относятся:
♦организация аппаратного забора крови у доноров с использованием закрытых систем на сепараторах крови в отделениях (банках) крови на базах многопрофильных больниц, в составе которых находятся отделения гематологии/онкологии;
♦введение в программу скрининга крови и компонентов, использующихся для гематологии/онкологии и неонатологии, новых стандартов исследований на цитомегаловирус, Т-лимфотропный вирус человека, синдром приобретенного иммунодефицита, прион-ные болезни, не актуальные для взрослых;
•необходимость обязательной лейкофильтрации компонентов крови для всех трансфузий и облучения для неонатологии, гематологии/онкологии и трансплантации для предупреждения посттрансфузионных РТПХ у иммунологически скомпрометированных пациентов;
♦принципиально новые положения гемотранс-фузионной терапии плода (внутриутробные транс -фузии), новорожденных и детей первого года жизни (дозы, объемы, контроль качества, облучение образцов, показания, побочные эффекты и отдаленные результаты).
Детская гематология и детская онкология — дисциплины тесно связанные между собой, их разделение в практике оказалось невозможным и нецелесообразным по экономическим причинам, что повлекло за собой слияние указанных специальностей в оказании специализированной помощи детям в США и Канаде более 40 лет назад, а в 2004 г. это официально произошло и в странах Евросоюза. Процесс слияния этих специальностей в нашей стране был реализован только спустя 16 лет — в 2021 г. (Приказ Минздрава России № 55н от 05.02.2021), после того как наиболее важный практический шаг в стране был завершен de facto в течение первых 15 лет работы под руководством НИИ ДГ — лечение всех детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями было организовано в единых отделениях многопрофильных детских больниц, а не в стационарах, где лечатся взрослые, включая онкоцентры субъектов Российской Федерации (РФ).
С научной точки зрения необычным для классической онкологии является тот факт, что в детской практике гемобластозы (острые и хронические лейкозы, неходжкинские злокачественные лимфомы, лимфо-мы Ходжкина и гистиоцитозы) составляют половину онкологических заболеваний детского возраста, а четверть представлена опухолями центральной и периферической нервной системы (25 %), все другие органные опухоли, такие как опухоли костей и мягких тканей (12 %), почек (6 %) и другие, более редкие зло-
качественные новообразования различной локализации, составляют 25 %. Приведенная выше структура онкологической заболеваемости, а также возрастные особенности течения опухолей у детей (мутационный инцидент и вероятное начало во внутриутробном периоде развития, становление опухолей на фоне генетических, биологических дефектов и иммуноде-фицитов, развитие опухолей из эмбриональных зачатков, склонность к генерализации (метастазированию) на фоне становления иммунного и гормонального гомеостаза и т. д.) оказали влияние на выбор стратегии терапии. Это были высокодозная полихимиотерапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), повлекшие за собой расширение знаний врачей-онкологов в области гематологии, иммунологии, инфекционных болезней, интенсивной терапии, реанимации, сопроводительной и реабилитационной терапии и педиатрии в целом. Хирургическое лечение и лучевая терапия (ЛТ) детских опухолей заняли вспомогательное, этапное значение.
Новые технологии лечения в детской гематологии/ онкологии стали опираться на знания генетики и биологии каждой конкретной опухоли, учитывающие первично-генерализованный характер опухолевого процесса у детей и возможные ответы больных на более чем 100 жизнеопасных химиопрепаратов, коло-ниестимулирующих факторов, цитокинов и новейших средств таргетной и сопроводительной терапии и, что очень важно, на новую систему организации лечебной работы на основе междисциплинарного протокола, участниками выполнения которого стала команда в составе гематолога/онколога, патолога, хирурга (нейрохирурга и хирургов других специализаций), радиолога, специалиста по лучевой диагностике и ЛТ, анестезиолога-реаниматолога, врачей узких педиатрических специальностей.
Идея организации взаимодействия 3 клинических дисциплин — гематологии, онкологии и иммунологии в онтогенезе человека для оптимизации лечения детей по профилю «детская онкология и гематология» появилась в коллективе в ходе учебно-научно-практической работы и эффективного научного обмена с коллегами из-за рубежа. Она послужила основой для организации курса, а затем кафедры факультета усовершенствования врачей по подготовке детских гематологов, онкологов и иммунологов в Российском государственном медицинском университете им. Н.И. Пирогова (РГМУ им. Н.И. Пирогова) (1995 г.), выпуска научно-практического журнала «Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии» (2000 г.), а также для развития НИИ ДГ в течение 30 лет и его последовательного превращения в Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии (2005 г.) и НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (2011 г.).
НИИ ДГ начал функционировать на базах РДКБ Минздрава РСФСР, Морозовской и Измайловской детских больниц Департамента здравоохранения
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
г. Москвы 1 апреля 1991 г. Костяк Института составили 7 сотрудников — профессор А.Г. Румянцев, д.м.н. Е.Б. Владимирская, к.м.н. Л.В. Байдун, Н.В. Замара-ева и Е.В. Самочатова, врачи-педиатры-гематологи О.И. Крыжановский и А.А. Масчан. К сентябрю 1991 г. в его состав влились сотрудники кафедральных лабораторий и научных групп РГМУ им. Н.И. Пирогова и Гематологического научного центра Минздрава СССР. Среди них были академики РАМН Ю.Ф. Исаков, Э.А. Степанов, В.А. Михельсон, члены-корреспонденты РАМН Н.С. Кисляк, А.В. Мазурин, А.Я. Фриденштейн, заслуженные деятели науки РФ, профессоры В.А. Аграненко, Э.М. Коган, Ю.Н. Токарев, Л.Г. Коркина, Р.В. Ленская, А.Г. Тала-лаев, С.С. Лория, С.Г. Осипов, В.М. Чернов, Л.Н. Хахалин, Н.А. Финогенова, Л.В. Якунина и др. В 2002 г. сотрудниками Института стали профессор А.Ф. Бухны, к.м.н. А.И. Кара-чунский, Л.Я. Григорьянц, А.Ю. Никано-ров, О.Г. Желудкова, Г.И. Ковалев, И.Б. Мазо, О.А. Майорова и др.
Институт стал новатором в области организации научно-исследовательской работы — это был первый в СССР НИИ с набором сотрудников на контрактной, а не на конкурсной основе. Каждый элемент новой междисциплинарной работы потребовал создания временных научных коллективов, существующих до завершения исследования. Так, для разработки новых технологий диагностики и лечения больных потребовалось создание нормативной возрастной базы по определению более чем 20 белков крови, включающих иммуноглобулины, их субфракции, белки комплемента, ингибиторы протеаз, транспортные и другие белки (Ю.П. Резников); по оценке уровня анамнестических, прививочных и антиэндотоксиновых антител (Б.М. Блохин, А.П. Продеус), антител к клеткам крови (Е.К. Донюш, О А. Майорова, Л.А. Тимонова, Н.А. Финогенова); клеточный состав пуповинной, периферической крови и костного мозга изучали Е.Б. Владимирская, Л.В. Байдун, Г.И. Ковалев, Н.В. Замараева, Е.Ю. Осипова, С.А. Румянцев; уровень базовых цитокинов и молекул адгезии (ИЛ-1, -2, -4, -6, -8; ИФН-7, -1, ФИО; ЭФР; 1С AM-1, -2 и др.) -А.В. Александров, Л.А. Грачева, Е.С. Дубровина, М.И. Луцкий, колониестимулирующих факторов — С.А. Румянцев, оценку клеточных реакций иммунного ответа — С.Г. Осипов, A.M. Мороз, А.Ю. Щербина.
Комплекс культуральных исследований был посвящен гемопоэтическим стволовым клеткам (ГСК) и стромальным клеткам костного мозга (Е.Б. Владимирская), пуповинной и периферической крови (С.А. Румянцев). В 1992 г. доктор P. Rubinsten основал в Нью-Йоркском центре крови экспериментальный банк ГСК пуповинной крови для неродственных доноров, и уже в 1993 г. в Медицинском центре Университета Дюка была выполнена первая неродственная ТГСК ребенку с рефрактерным лейкозом с использованием трансплантата, хранимого в этом
банке. В России первую неродственную ТГСК пуповинной крови провел в НИИ ДГ доктор А.А. Масчан в 1992 г. Первый государственный Банк пуповинных стволовых клеток в Москве был организован нашими сотрудниками, профессорами О.А. Майоровой и С.А. Румянцевым в 2004 г., а в 2005 г. аналогичный банк был открыт в Самаре.
На 01.01.2021 г. в Московском банке пуповинных стволовых клеток Департамента здравоохранения г. Москвы хранилось 20 120 типированных образцов, с помощью которых проведено 62 ТГСК детям в клиниках Москвы (РДКБ/НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева) и Санкт-Петербурга (НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантации им. Р.М. Горбачевой (НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой). В Самарском банке пуповинных стволовых клеток хранится 33 900 типированных образцов, материал которых был использован для 122 трансплантаций в тех же клиниках, а также в Республиканском научно-практическом центре детской онкологии, гематологии и иммунологии (Минск, Республика Беларусь). Эти государственные банки имеют потенциал заготовки и хранения 100 000 образцов ГСК, что является наряду с банком доноров условием успешного развития неродственной ТГСК в нашей стране. Таким образом, в течение последних 15 лет пуповинная кровь собирается и хранится для неродственных трансплантаций на регулярной основе.
Нашему соотечественнику, а в последние годы жизни и сотруднику нашего Центра, члену-корр. РАМН, профессору А.Я. Фриденштейну мир обязан открытием полипотентных клеток стромы костного мозга, так называемых мезенхимальных стволовых клеток (МСК) у экспериментальных животных. Фундаментальные исследования МСК у человека в НИИ ДГ проведены Е.Б. Владимирской и ее сотрудниками. Сегодня общепризнано, что МСК способны дифференцироваться в адипоциты, остеоциты, хондроциты, а также поддерживать кроветворение. Имеются данные о том, что при определенных условиях экспериментов in vitro МСК способны дифференцироваться в миоци-ты, клетки кожи, нейроны, кардиомиоциты и т. д.
Подходы в реализации криоконсервации ГСК позволили провести успешные исследования по использованию замороженных эмбрионов при вспомогательных репродуктивных технологиях. В 2001 г. в клинике академика Г.М. Савельевой родился первый ребенок из замороженных эмбрионов, хранящихся в нашем Центре, в дальнейшем эта технология стала доступна для онкологических больных, получивших системную полихимиотерапию и ТГСК (Т.Л. Коновальчикова).
Для изучения иммунодефицитных состояний в НИИ ДГ/НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в рамках сотрудничества с Европейским обществом по изучению иммунодефицитов (ESID) был организован персонифицированный регистр иммунодефицитов, включающий пациентов с полной оценкой иммунного и гематологического статусов, мутационного
Q
<л
Е и
га Э га
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
Q
<л
E u
ra Э ra
анализа и секвенирования комплементарной ДНК (О.Е. Пащенко), объединивший информацию о более чем 100 формах иммунодефицитных состояний (ИДС), 6 из которых — общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), гипер-^М-синдром (HIGM), синдром Вискотта—Олдрича (СВО), синдром Ниймеген и аутоиммунный лимфопролифера-тивный синдром (АЛПС), дефицит С-ингибитора комплемента — подверглись углубленному научному анализу. Он проводился в течение 15 лет в сотрудничестве с кафедрой и отделом иммунологии РГМУ им. Н.И. Пирогова, лабораториями Института биоорганической химии РАМН, Медико-генетического научного центра РАМН, Центра исследований крови Гарвардского Университета (США), лабораторией INSERM 429 (Франция), Университетскими клиниками Лондона (Великобритания) и Брешии (Италия).
Так, при ОВИН был выявлен первый генетический дефект в виде мутантного гена индуцируемой кости-муляторной молекулы (ICOS), находящейся на длинном плече 2-й хромосомы. Эта молекула экспресси-руется активированными Т-лимфоцитами, причем ее взаимодействие с лигандом на В-лимфоцитах необходимо для поздней дифференцировки В-клеток и образования В-клеток памяти. Хотя ОВИН и отнесен экспертами Всемирной организации здравоохранения в группу ИДС с преимущественным нарушением продукции антител, проведенные в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева исследования (И.В. Кондратенко, И.Б. Резник) показали, что эти нарушения Т-клеточного иммунитета являются первичными, а дефекты продукции иммуноглобулинов В-клет-ками — вторичны, что очень важно с точки зрения терапии заболевания, которое должно лечиться как комбинированный ИДС.
Исследования у пациентов с HIGM наряду с известными гуморальными дефектами выявили инверсию CD4/CD8, повышение NK-клеток и точечных мутаций геномной структуры лиганда CD40, нарушающих дифференцировку В-лимфоцитов в IgM-продуцирующие клетки при взаимодействии с Т-лимфоцитами, что объясняет нарушение про-тивоинфекционной резистентности к бактериальным, грибковым и оппортунистическим инфекциям и развитие аутоиммунных заболеваний. Следствием неадекватного иммунного ответа на внутриклеточные патогены у этих пациентов является развитие скле-розирующего холангита и неспецифического язвенного колита, имеющих неблагоприятный прогноз (М.А. Кузнецова, А.Ю. Щербина).
В НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева изучен синдром хромосомных поломок Ниймеген, иммунодефицит при котором наблюдается более чем у половины больных, а заболевание завершается развитием опухоли (О.О. Тогоев, И.Б. Резник). В результате молеку-лярно-генетических исследований определена новая мутация гена Nbsl (657del5), характерная для русской популяции, выделены неизвестные ранее нарушения
функционирования теломер и показана возможная роль гетерозиготного носительства мутации 657del5 в развитии апластических анемий (АА), нейтропений, тромбоцитопений и злокачественных лимфопроли-феративных заболеваний у детей.
В 1995 г. был описан новый дефект иммунной дисрегуляции - АЛПС, а в 2001 г. в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева было завершено исследование у 27 детей, у которых клиника сопровождалась гиперпластическим лимфоидным синдромом в сочетании с аутоиммунными поражениями кишечника, печени, суставов и др. органов и систем (Е.А. Коноплева).
Лонгитюдинальные многофакторные исследования проведены у больных с СВО (А.Ю. Щербина, М.И. Луцкий). Установлено, что классический СВО, проявляющийся микротромбоцитопенией, экземой и иммунодефицитом, имеет точно установленный дефект гена на хромосоме 11,23, контролирующей синтез белка WASP, экспрессирующегося исключи -тельно на клетках гемопоэтического ряда. Мутации гена WASP включают весь возможный спектр: мис-сенс, нонсенс, делеции, инсерции, мутации клеточного скелета. В ходе анализа выявлены и описаны 15 новых мутаций в гене WWASP, установлен патогенез микротромбоцитопении (дефекты скелета мембраны), являющейся причиной повышенного разрушения тромбоцитов, впервые показана мозаичность лимфоцитов по уровню экспрессии WASP у больных с СВО, что позволило приступить к моделированию эффектов генной терапии и/или ТГСК у этой группы больных.
Для системы комплемента установлены и описаны все дефектные гены, локализованные на аутосомных хромосомах (кроме гена пропердина). Показано, что дефекты ранних фракций комплемента (С1-С4) сопровождаются развитием аутоиммунных заболеваний, таких как красная волчанка, ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), узелковый периартериит. Дефекты терминальных компонентов комплемента (С5-С9) предрасполагают к развитию менингокок-ковой инфекции (А.П. Продеус). Обоснованы, разработаны и внедрены в практику новые эффективные технологии лечения ЮРА у детей (А.А. Бологов) в виде пульс-терапии метипредом с последующим длительным назначением метотрексата в комбинации с низкими дозами глюкокортикоидов, а при системных ЮРА - циклоспорина А, ремикейда и других антицитокиновых препаратов.
Тридцатилетний опыт наблюдения детей с дефектами фагоцитоза и гранулоцитарными синдромами костномозговой недостаточности позволил описать более 30 генных дефектов с Х-сцепленным, аутосо-мно-доминантным и аутосомно-рецессивным наследованием, внедрить молекулярно-генетический алгоритм дифференциальной диагностики и обосновать дифференцированную терапию этой группы больных (Н.А. Финогенова, А.Ю. Усачева, М.А. Кузнецова, А.Ю. Щербина).
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
Инновационным прорывом в области детской иммунологии является проведенное сотрудниками НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (А.Ю. Щербина, А.П. Продеус, И.А. Корсунский и др.) обоснование неонатального скрининга иммунодефицитов, разработка и внедрение в практику тестов TREK и KREK, организация российского регистра первичных имму-нодефицитов (ПИД) и подготовка принципиально новых клинических рекомендаций по ПИД и аутовос-палительным заболеваниям у детей.
Материалы, полученные в результате исследований, изложены в руководстве «Иммунология детского возраста» (2006 г.) и монографии «Первичные дефекты иммунной системы, являющиеся следствием иммунной дисрегуляции» (2009 г.), выполненные под руководством А.Ю. Щербины и Е.Д. Пашанова. В последние годы (2011—2021 гг.) появились возможности для экспериментальной и клинической иммунной регуляции при патологических состояниях у человека, реализованных Е.А. Диновой при нейтропениях, Е.В. Дерипапой при синдроме Ниймеген, Ю.А. Родиной при интер-стициальной болезни легких у пациентов с ПИД.
Особую группу ИДС представляют дефекты, являющиеся следствием иммунной дисрегуляции, ранее описанные в группе гистиоцитозов. К ним относятся первичный (в том числе семейный) гемофагоцитар-ный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — группа заболеваний макрофагов, характеризующаяся неконтролируемой активацией Т-лимфоцитов в ответ на инфекцию, что приводит к гиперпродукции противоспалительных цитокинов, системный эффект которых вызывает тканевые и органные повреждения, проявляющиеся лихорадкой, гепатоспленомегалией, двух—трехрост-ковой цитопенией, гипертриглицеридемией, гипер-билирубинемией, гипофибриногенемией, неврологическими нарушениями и фатальным исходом (М.Л. Минков, Г.А. Новичкова, М.А. Масчан).
Средняя продолжительность жизни у заболевших (преимущественно дети до 2 лет) до внедрения современных протоколов химио- и иммуносупрес-сивной терапии и ТГСК составляла 2—3 мес, в связи с чем в клинике НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева впервые в стране проведена сравнительная оценка эффективности международных протоколов химио-иммунотерапии и аллогенной ТГСК. Показан 50 % эффект химио-, иммуно- и сопроводительной терапии и абсолютный эффект ТГСК — 14 из 14 больных выжили, в том числе 3 из 3 при неродственной ТГСК. В отличие от ГЛГ гистиоцитоз из клеток Лангерганса подлежит программному лечению химиопрепара-тами (протоколы лечения группы DAL, Германия). После их внедрения в лечебную практику при наиболее тяжелых полисистемных заболеваниях общая (ОВ) и безрецидивная (БРВ) выживаемость больных составили соответственно 80 % и 60 % (М.Л. Минков, Г.А. Новичкова).
Радикальным методом терапии, применимым к большинству ИДС, стала ТГСК, позволяющая
в случае ее успешного выполнения добиться полной коррекции иммунологического дефекта. Первая трансплантация больному с ИДС в нашей стране была проведена нашими сотрудниками (А.А. Масчан, Е.В. Скоробогатова, И.Б. Резник) в 1995 г. В течение последующих лет было налажено эффективное международное сотрудничество с профессором Аланом Фишером (Госпиталь Неккер, Париж, Франция) в области подбора доноров ГСК, разработаны оригинальные режимы кондиционирования и профилактики инфекционных осложнений. Итоги этих кооперированных исследований подведены в диссертационной работе Е.Д. Пашанова, обобщившего результаты 170 трансплантаций у детей с комбинированными иммунодефицитами, ИДС с преимущественными дефектами антителообразова-ния и дефектами фагоцитоза, общая эффективность которых составила 75 %. В новом здании НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (введено в строй в 2011 г.) технологии ТГСК у больных ПИД усовершенствованы, отлажена логистика пациентов, методы клеточной терапии транслированы в РДКБ и НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой (Д.Н. Балашов, Ю.В. Скворцова, А.Л. Лаберко), процесс ТГСК отцифрован, благодаря чему все центры ТГСК и более 50 региональных отделений онкологии и гематологии объединены общей программой и управлением ТГСК (М.А. Масчан, Ю.В. Старичкова). В настоящее время в России трансплантируется 20 % ПИД Европы.
НИИ ДГ стал организатором внедрения в России международных протоколов лечения детей, больных онкологическими и гематологическими заболеваниями, и обучения врачей и медицинских сестер новым технологиям кооперированных клинических исследований
При поддержке благотворительных международных организаций — «Гематологи мира — детям», «Горбачев-Фонд» (Россия), Gigacs Foundation (Австрия), CLIC (Великобритания), Care (Германия), CONTACTE (Германия), «Врачи без границ» (Франция), Fred Matser (Голландия) и др. была организована беспрецедентная подготовка специалистов Института и врачей-гематологов, онкологов и иммунологов субъектов РФ в лучших университетах и научных клиниках Австрии, Великобритании, Германии, Израиля, Канады, США и Франции, в результате чего в России с 1991 по 1996 г. осуществлено открытие на базах республиканских, краевых и областных детских больниц 68 центров (отделений) детской гематологии/ онкологии, где дети стали получать стандартизированное лечение на основе адаптированных к условиям России протоколов лечения, используемых в Германии и США.
Уникальной моделью успешного внедрения новых технологий, точкой роста развития гематологии/ онкологии является драматическая история лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. Именно достижения в лечении этого заболевания в полной мере продемонстрировали возможности
Q
<л
Е и
га Э га
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
Q
<л
E u
ra Э ra
современной высокодозной химиотерапии и роль сопроводительной терапии для ее успеха, а также ключевое значение организации многоцентровых рандомизированных исследований, исключающих селекцию пациентов и медицинского персонала для доказательства эффективности и максимально быстрого внедрения в практику здравоохранения.
Основываясь на рандомизированных исследованиях DFCI (США) и ALLVI (Нидерланды) и опыте, накопленном группой БФМ (Германия), сотрудниками НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева под руководством А.И. Карачунского был разработан и научно обоснован первый в России протокол лечения ОЛЛ у детей (ОЛЛ-МБ-91). В отличие от ранее использованных протоколов, создававшихся эмпирически на основе предшествующего клинического опыта, основной научной идеей новой программы лечения стало представление о ключевой роли оккультной (скрытой) нейролейкемии, которая имеется у каждого больного и имеет ключевое значение в происхождении рецидивов и, следовательно, неудач в лечении ОЛЛ у детей. Объективность исследования и обоснование его внедрения в практику потребовали создания кооперированной группы в составе 6 клиник в 1991-1995 гг. (А.И. Карачунский, A.M. Тимаков, Л.Г. Фечина, Г.А. Новичкова, В.В. Лебедев, А.В. Шамардина). Итоги этой работы были подведены в 1999 г. (А.И. Кара-чунский), и они показали, что эффективность нового отечественного протокола сопоставима с результатами лечения больных по германскому протоколу BFM-90м и БРВ больных составила 70 %. Вместе с тем токсичность и, следовательно, объем и стоимость сопроводительного лечения, а также длительность госпитализации больных были значительно ниже, чем при использовании протокола германской кооперированной группы BFM. В 1999 г. была организована российско-белорусская кооперированная группа, включающая 32 клиники и способная рекрутировать до 500 больных в год. В 2001 г. подведен 10-летний опыт сравнительного использования 2 протоколов лечения — германского и российского (A.M. Тимаков, Н.В. Мякова и др.) — и проведена оценка факторов риска, позволяющих дифференцировать лечебную тактику на базе этих 2 протоколов лечения ОЛЛ более чем у 800 больных, что позволило повысить результаты лечения ОЛЛ до уровня 80 % выживаемости. Революционные изменения в лечении и прогнозе ОЛЛ у новорожденных и детей первого года жизни проведены благодаря методам молекулярно-биологической диагностики и мониторинга минимальной остаточной болезни в рамках кооперированных исследований в России (Л.Г. Фечина, Г.А. Цаур).
В 2002 г. начата 2-я, в 2008 г. — 3-я, в 2015 г. — 4-я версии российского протокола, каждая из которых добавляет от 3 до 5 % к показателю БРВ (А.И. Карачунский, Ю.В. Румянцева, Е.Р. Рогачева, Д.В. Литвинов). В кооперированном исследовании участвуют 59 регионов России, Белоруссия, Казах-
стан, Узбекистан, Киргизия и Армения. Ежегодно в базы данных кооперированного исследования включаются более 1200 пациентов.
Нелимфобластные (миелобластные) лейкозы (ОМЛ) у детей — группа заболеваний с 11 различными фенотипическими признаками субстрата опухоли и плохим прогнозом. Понадобилось 20 лет для того, чтобы по аналогии с ОЛЛ последовательно пройти путь по изучению биологии опухоли, иммунологических маркеров дифференцировки (Р.В. Ленская, Л.В. Байдун), цитогенетических (А.Г. Сергеев, Е.А. Исаева, О.В. Алейникова) и молекулярно-генетических маркеров опухоли (B.C. Жаринов, Т.В. Наседкина, Е.В. Флейшман и др.). Оказалось, что практически все случаи ОМЛ имеют характерные молекулярно-генетические маркеры, затрагивающие транскрипцию, нарушения проведения сигналов (тирозинкиназа) и ацетилирование хроматина. Помимо диагностических возможностей полимеразная цепная реакция позволила контролировать минимальную резидуальную болезнь, т. е. решать вопрос об интенсификации терапии (А.А. Масчан, М.М. Шнейдер).
Использование аллогенной и аутологичной ТГСК в I ремиссии ОМЛ с факторами риска (отсутствие цитогенетической и молекулярной ремиссии) позволило в течение последних 7 лет увеличить выживаемость детей с ОМЛ в 2 раза (до 70 %) (А.А. Масчан, О.В. Алейникова, Г.А. Новичкова).
Демонстрацией выдающегося успеха молекулярной медицины и следующих за этим новых технологий лечения является терапия одного из вариантов ОМЛ, одной из самых тяжелых его форм — острого проми-елоцитарного лейкоза (ОПЛ). Транслокация t(15; 17) (q22; ql2), протекающая с образованием химерного гена PML-RAR, патогномоничная для этого заболевания, как оказалось, может быть подавлена полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA), которая способна подавлять транспкрипцию PML-RAR, обрывая тем самым путь лейкомогенеза, и инициирует дозревание опухолевых промиелоцитов до гранулоцитов in vitro и in vivo. Сотрудники Центра впервые с успехом использовали ATRA в России, получив опытные образцы препарата в 1995 г. (Е.В. Самочатова), а затем последовал путь развития технологии комбинированного лечения — ATRA с химиопрепаратами, с разработкой специальных методов сопроводительной терапии в моноцентровом, а с 2000 г. — многоцентровом кооперированном исследовании с российскими и белорусскими коллегами, результатом которого стал полный охват всех детей с ОПЛ в России и Белоруссии с общим результатом выживаемости, достигающей 85 %.
Первый протокол лечения B-клеточной неходж-кинской лимфомы (В-НХЛ) у детей с использованием химиопрепаратов в комбинации с ритуксимабом (антител к CD20) в 2004 г. стал предметом клинических испытаний у 35 детей в возрасте от 2 до 17 лет (Е.В. Самочатова). Наблюдение за этой группой больных в течение 2 лет показало, что только в 1 слу-
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
чае была констатирована первичная резистентность опухоли и 1 ребенок развил рецидив, 82 % больных находятся в ремиссии. Успехи в лечении болезни Ходжкина у детей в РФ связаны с внедрением в практику протокола лечения, разработанного немецкими специалистами (HD-DAL-90). Он показал высокую эффективность при низкой токсичности, позволяющей вести пациентов амбулаторно; по нашим данным, бессобытийная выживаемость (БСВ) в течение 10 лет составила у детей до 14 лет 81 %, ОВ — 94 % (Н.В. Мякова). Использование этого протокола у подростков возрасте 15—21 года и у взрослых до 29 лет показало аналогичные результаты — БСВ во всей группе составила 79 %, ОВ — 90 % (Е.П. Иванова).
В течение 20 лет (1991—2011 гг.) нашими сотрудниками (А.А. Масчан, Г.А. Новичкова, Д.В. Литвинов, М.А. Масчан и др.) были последовательно организованы и проведены моноцентровые, а затем многоцентровые рандомизированные исследования сравнительной эффективности протоколов лечения приобретенных АА, включающих циклоспорин А; циклоспорин в комбинации с низкими дозами пред-низолона и метандростенолона; циклоспорин и анти-тимоцитарный глобулин (АТГ); циклоспорин, АТГ и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и, наконец, аллогенную ТГСК с щадящими режимами кондиционирования. Для каждого из перечисленных протоколов лечения выявлены прогностические факторы успеха и профиль токсичности препаратов, впервые описан феномен «циклоспориновой зависимости» у детей, расшифрован его патогенез и даны рекомендации по его преодолению. Разработан и внедрен в практику метод щадящего кондиционирования при АА, оптимальные методы гемотрансфузионной поддержки с фильтрацией, а в дальнейшем — с облучением компонентов крови, получаемых аппаратным методом.
Налаженный учет и использование современных протоколов лечения больных в 68 центрах детской гематологии/онкологии субъектов РФ позволили достичь 80—94 % выживаемости пациентов с тяжелыми и сверхтяжелыми АА, получившими ТГСК от HLA-совместимого донора, у 40—60 % — при неродственной ТГСК; комбинированная терапия (АТГ + циклоспорин) у больных с легкими и среднетяжелы-ми АА дает сравнимые результаты.
Многолетние эпидемиологические исследования болезней крови у детей и подростков в субъектах РФ (В.М. Чернов, Г.И. Сидорович, И.С. Тарасова), в том числе и в субъектах, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС (Р.В. Ленская, С.С. Лория, И.С. Тарасова и др.), показали, что ведущей проблемой народонаселения и здравоохранения являются анемии, что было подтверждено данными Всероссийской диспансеризации детского населения, проведенной в 2002 г. У детей 90 % анемий (у взрослых — 80 %) занимает железодефицитная анемия (ЖДА), причем ее распространенность в возрасте до 15 лет за 10 лет
(1992-2002 гг.) выросла со 103 до 591 случая на 100 000, у подростков с 15 до 18 лет — с 452 до 1821 на 100 000 населения. Многочисленные рекомендации по антенатальной, интранатальной и постнатальной профилактике ЖДА, исследования сравнительной эффективности 18 зарегистрированных в РФ препаратов железа, обучающие программы для врачей, издание специального журнала «Анемия» для врачей-акушеров, педиатров, терапевтов, нефрологов, организация «Железного клуба», а затем общероссийской рабочей группы по анемии позволили установить контроль за этой патологией (В.М. Чернов, И.С. Тарасова).
Научные исследования в области обмена железа и его регуляции в онтогенезе прежде всего коснулись изучения роли эритропоэтина (ЭПО) — физиологического регулятора продукции эритроцитов, играющего центральную роль в клинике первичных и вторичных нарушений эритрона, выяснению патогенеза ЭПО-дефицитных состояний, таких как ранняя анемия недоношенных детей, анемия пубертатного периода, анемия беременных и др. (Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов).
К наиболее интересным научным данным, полученным в многолетних исследованиях Рязанского филиала НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, следует отнести новую информацию по патогенезу и тактике ЭПО-терапии ранней анемии недоношенных детей (Е.Ф. Морщакова, И.П. Борисова), роли эритропоэтиновой недостаточности в развитии анемии беременных (В.Г. Демихов), возрастной эволюции трансферриновых рецепторов сыворотки крови (О.Н. Камушкина) и патогенезу анемии в период становления репродуктивной функции у девочек-подростков (А.П. Баранов), патогенетическому обоснованию применения ЭПО и его комбинации с внутривенными препаратами железа при онкологических заболеваниях (А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова).
Успехи отечественной гематологии в области физиологии и патологии эритрона представлены сотрудниками НИИ ДГ/НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Под руководством Ю.Н. Токарева были описаны ранее неизвестные заболевания, такие как наследственный гемохроматоз, наследственная полицитемия Средневолжского региона России, все 8 российских вариантов гемоглобинопа-тий и 6 дефектов фермента (Г-6ФД). Ю.Н. Токареву принадлежит открытие адаптационного эритроци-топенического синдрома у космонавтов (анемия космонавтов) и наследственной энзимопатической метгемоглобинопатии в Якутии. В течение 30 лет он и его ученики (Н.С. Сметанина, Н.А. Карамян, Е.Г. Казанец, Е.С. Ковригина и др.) совместно с Международным центром по идентификации гемоглобинопатии и отделом биохимии и молекулярной биологии Медицинского колледжа Джорджии (США) провели молекулярно-генетические исследования (ДНК и РНК) 290 детей с различными вариантами гемоглобинопатии, 99 больных с р-талассемией,
Q
<л
Е и
га Э га
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
Q
<л
E u
re Э re
70 пациентов с а-талассемией (Н.С. Сметанина). В результате этой работы установлены 2 новые мутации и 1 большая делеция в области р-глобинового локуса, приводящие к р-талассемии, открыт новый нестабильный гемоглобин «Алеша», вызывающий тяжелую гемолитическую анемию.
Фундаментальные молекулярно-генетические исследования проведены у больных гемохроматозом (Ю.Н. Токарев, Д.А. Сеттарова), описаны 5 вариантов первичных заболеваний, связанных с перегрузкой железом, и этапы их эволюции от неонатального гемохроматоза до гемохроматоза пожилых. Определены молекулярно-генетические маркеры и дифференцированная терапия анемии Даймонда—Блекфана (Н.С. Сметанина, Г.С. Овсянникова).
Новые технологии лечения больных с наследственными гемолитическими анемиями и прежде всего талассемическими синдромами включают аллогенную ТГСК, анализ эффективности которой был выполнен нашим сотрудником Д.Г. Газиевым в отделении гематологии и Центре трансплантации г. Пезаро (Италия). Обобщенный материал составил 800 больных, наблюдающихся в течение 20 лет. Это исследование показало, что аллогенная ТГСК является единственным методом радикального лечения талассемии с суммарным эффектом, достигшим 80 %.
Определено влияние на здоровье детей с разными степенями гемолитической болезни новорожденных (ГБН) методов и сроков родоразрешения (М.В. Алек-сеенкова), установлено прогностическое значение провоспалительных интерлейкинов и подклассов анти^-резус-антител в прогнозе развития резус-сенсибилизации новорожденных (А.В. Хватова).
Новые технологии лечения аутоиммунных наследственных и гемолитических анемий, хронических форм идиопатической тромбоцитопенической пурпуры включили разработку и внедрение в практику эндоваскулярной окклюзии селезенки (А.Ю. Ника-норов), лечение отечной формы ГБН, включающие кордоцентез с внутриутробными заместительными трансфузиями эритроцитов у плода и лапароцентез и заменные переливания фильтрованными препаратами крови у новорожденных (Е.А. Чистозвонова). Реализована новая концепция гемотрансфузионной службы в детской онкологии и гематологии, объединяющая производственную и клиническую транс-фузиологию, биобанкинг и производство клеточных препаратов (П.Е. Трахтман). НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева стал одним из инициаторов и вдохновителей государственного регистра доноров костного мозга и стволовых клеток (П.Е. Трахтман, К.И. Киргизов).
Принципиально важным направлением научных исследований в детской гематологии и медицине является гемостазиология, изучающая генетически детерминированные и приобретенные заболевания системы гемостаза, сопровождающиеся геморрагическим синдромом и/или развитием тромбозов, часто определяющими неблагоприятные исходы в клинике
хирургических и внутренних болезней (П.А. Жарков). Сотрудники НИИ ДГ/НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева разработали дифференцированную тактику ведения больных, основанную на фармакоэко-номических расчетах (В.М. Чернов, Л.Н. Якунина, В.В. Вдовин, П.В. Свирин): для детей с тяжелой и сред-нетяжелой формами гемофилии — профилактический метод; для детей с легкой формой гемофилии А — использование десмопрессина, обеспечивающего освобождение фактора свертывания крови VIII и фактора Виллебранда из депо эндотелиальных клеток; при ингибиторной гемофилии — активированных факторов протромбинового комплекса и/или активированного рекомбинантного фактора VII. Проведен анализ распространенности тромбоцитопатий (Н.Н. Андреева) и тромбофилий (Е.В. Ройтман) у детей и подростков. В течение последних 10 лет в Центре организована уникальная служба оценки гемостаза (Ф.И. Атаулаханов, М.А. Пантелеев, П.А. Жарков и др.), позволившая выполнить функциональные исследования в области тромбоцитопатий, лабораторного контроля тромбозов глубоких вен в онкологии, патогенеза тромботических расстройств при лечении онкологических и инфекционных заболеваний, включая многоцентровые исследования гемостаза и его коррекции при коронавирусной инфекции (COVID-19) впервые проведенные в нашей стране (Ф.И. Атауллаханов, Д.Н. Проценко и др.).
Определены структура врожденных опухолей у детей (А.Г. Талалаев, Д.М. Коновалов), перспективы трансляции технологий и протоколов лечения гемобластозов у детей на подростков и молодых взрослых (В.В. Птушкин, С.В. Семочкин, Н.В. Жуков, С.В. Миненко). Организовано и успешно функционирует в Центре специализированное подростковое отделение для детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями (А.И. Карачунский, Д.В. Литвинов).
В течение последних лет завершены фундаментальные исследования по оптимизации терапии эмбриональных опухолей центральной нервной системы (ЦНС) (Э.В. Кумирова), медуллобластом у детей раннего возраста (Е.А. Сальникова). Установлены стандартизированные показатели заболеваемости опухолями головного мозга (ОГМ) у детей в России (3,9 на 100 000), что соответствует данным, полученным в развитых странах, причем соотношение ОГМ и опухолей спинного мозга составило 44 % (М.Б. Белогурова, О.Г. Желудкова, Э.В. Кумирова, М.В. Мушинская). Выживаемость детей с опухолями ЦНС, получивших программное лечение, увеличилась более чем в 2 раза по сравнению с выживаемостью пациентов на непрограммной терапии.
К 2002 г. в стране подведены итоги работы организованной кооперированной группы специалистов, объединяющей 17 клиник в 10 субъектах РФ в области лечения ОГМ у детей, созданной заслуженным врачом РФ, профессором А.Ф. Бухны и профессором
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
О.Г. Желудковой. Кооперированная группа использовала новые модификации протоколов, разработанные Б10Р и в Центре, — РО/02 и РО/04 (с увеличенными дозами циклофосфана и карбоплатина) для медул-лобластом с 5-летней выживаемостью 60 % и 51 % соответственно (О.Г. Желудкова, М.Б. Белогурова и др.). Дальнейший прогресс в лечении ОГМ связан с выделением молекулярных дефектов, обусловливающих развитие отдельных опухолей и поиска точечных (таргетных) препаратов. Новые данные по молекулярной диагностике и таргетному лечению ОГМ представлены в работах А.Е. Друя и Л.И. Папуши.
В НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева проведены исследования в области лечения опухолей у детей первого года жизни (С. Р. Варфоломеева), опухолей костей (Д.В. Ковалев), опухолей малого таза у девочек (В.Ф. Коколина). Разработан и внедрен в практику риск-адаптированный протокол лечения ней-робластомы, опухолей печени, рабдомиосаркомы (С.Р. Варфоломеева, Д.Ю. Качанов, Т.В. Шаманская). Внедрены в практику эффективные микрохирургические технологии лечения осложненных форм портальной гипертензии (М.К. Сухов), нейробластом торако-абдоминальной локализации (Е.С. Андреев), опухолей головы и шеи (Н.С. Грачёв), органосохраняющие операции при опухолях костей (Н.А. Большаков) и печени (Д.Г. Ахаладзе) у детей. Выполнены фундаментальные исследования по молекулярной визуализации в контроле остаточных опухолевых клеток у детей, больных онкологическими заболеваниями (Ю.Н. Ликарь). Внедрены в практику оптимальные методы лучевой диагностики (Г.В. Терещенко) и ЛТ (А.В. Нечеснюк).
Принципиальным достижением Центра является организация новой структуры инфекционного контроля и научное обоснование ее функции в детской онкологии/гематологии на основе работы центров по контролю и профилактике заболеваний (США) и отделений коммунальной гигиены больниц (Германия) (Г.А. Новичкова, Г.Г. Солопова), разработка идеологии работы дневного стационара детской гематологии-онкологии и иммунологии (А.В. Пшонкин, Н.С. Сметанина, А.Ю. Щербина)
Основным достижением этих исследований НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева является перевод их из формата моноцентровых в многоцентровые, что сопровождается эффективной подготовкой специалистов детских онкологов-гематологов и самым быстрым и эффективным путем внедрения высокотехнологичных методов лечения детей с онкологическими заболеваниями в практику здравоохранения.
Дальнейший поиск новых механизмов биологически опосредованной терапии рака, прежде всего, как альтернатива токсичной химиотерапии, привел к разработке методов адоптивной иммунотерапии (АИТ), основанной на введении в организм больного аутоло-гичных или аллогенных клеток иммунной системы, способных специфически распознавать и убивать опухолевые клетки. Одним из вариантов АИТ стала трансплантация костного мозга или, как теперь принято
точно называть эту терапевтическую опцию, — ТГСК.
Сотрудниками Центра проведено более 3500 ТГСК (с 1994 г.) — аллогенных родственных и неродственных, аутологичных, гаплоидентичных, пупо-винных ГСК. Все они выполнены большой командой междисциплинарных специалистов под руководством А.А. Масчана и М.А. Масчана (Д.Н. Балашов, П.Е. Трахтман, Ю.В. Скворцова и др.). Гигантский объем информации, полученный в результате собственных исследований, привел к выводу о том, что трансплантируемый пул мононуклеарной фракции клеток периферической крови или костного мозга содержит не только ГСК, но и другие стволовые клетки, например эндотелиальные клетки-предшественники, клетки-предшественники нервной ткани, мышц и т. д. Это свидетельствует о том, что именно костный мозг является закрытым от регулирующих гомеостатических механизмов убежищем пула стволовых клеток всех тканей организма, а кровь — транспортной системой, обеспечивающей ежесекундное восстановление погибших клеток из депо, а не на местном уровне. Ясно, что эти знания при их детальной проверке и подтверждении повлекут за собой революционные технологические решения в области научно-обоснованной клеточной терапии, что получило развитие в использовании генно-инженерных конструкций Т-клеточного рецептора в лечении В-клеточного ОЛЛ и B-НХЛ у детей.
Именно в НИИ ДГ/НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева была сформулирована инновационная идеология развития педиатрии и детской онкологии-гематологии, основанная на использовании механизмов клеточной регуляции гомеостаза многоклеточного организма ребенка в онтогенезе, организации и научно-обоснованного медицинского контроля гематологических расстройств и канцерогенеза ребенка на основе клинической иммунологии. В 2005 г. эта идея была поддержана Президентом России В.В. Путиным, НИИ ДГ был переименован в Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии. В 2006—2011 гг. проведена работа по проектированию, строительству, оборудованию нового междисциплинарного инновационного Центра гематологии, онкологии и иммунологии, которому по инициативе сотрудников в день открытия инновационной клиники 01.06.2011 впервые в стране было присвоено имя Димы Рогачева — ребенка, больного лейкемией, и он получил статус национального медицинского исследовательского центра.
НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева — первая в стране специализированная клиника, организованная по принципу «мать—дитя», отмечает 10-летний юбилей. За это время учреждение стало родным домом для детей, родителей, медицинского и педагогического персонала. Каждый ребенок в клинике находится вместе с мамой или другим членом семьи, для которых созданы оптимальные условия проживания и питания. Это является самым значимым достижением в работе Центра.
Q
<л
Е и
га Э га
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2
ТОМ | VOL. 8
2021
Q
<л
E u
re Э re
В 2013 г. Правительством РФ Центру был передан подмосковный санаторий «Русское поле», на базе которого создано реабилитационное структурное подразделение, впервые в стране организовавшее реабилитацию детей, выздоровевших от рака, и членов их семей.
Среди инновационных реабилитационных разработок — нейрокогнитивная и физическая реабилитация в онкологии; реабилитация детей первого года жизни; реабилитация детей с ОГМ, гемобластозами; реабилитация пациентов, перенесших ТГСК. Важнейшим достижением Центра являются совместные с учеными Детского исследовательского госпиталя Святого Иуды (Мемфис, США) исследования отдаленных результатов лечения больных и их реабилитации.
Сегодня в клинике НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева насчитывается 470 специализированных коек, а в его стенах ежедневно находятся более 500 детей. В течение года в Центре получают лечение более 12 000 пациентов, из них 1500 — первичные больные, осуществляется более 2500 высокотехнологичных операций, 250 ТГСК, свыше 2500 пациентов и членов их семей получают комплексную медико-психолого-социальную реабилитацию. В Центре разработаны и широко используются инновационные методы ТГСК, клеточной терапии с использованием мезенхимальных клеток и инженерных конструкторов Т-клеточных рецепторов (САЯ-Т), междисциплинарные хирургические вмешательства, прецизионная ЛТ, работают кооперированные группы исследований во всех областях гематологии/онкологии, включая орфанную патологию. В течение последних 10 лет (2011—2021 гг.) в Центре организованы 6 научно-ис-
следовательских институтов: Институт гематологии, иммунологии и клеточных технологий (А.А. Масчан), Институт онкологии, радиологии и ядерной медицины (А.И. Карачунский), Высшая школа молекулярной и экспериментальной медицины (М.А. Масчан), Лечебно-реабилитационный научный центр «Русское поле» (А.Ф. Карелин), Институт онкологии и детской хирургии (Н.С. Грачёв) и Институт управления и телемедицинских технологий (А.А. Иванова). Научную базу НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева представляют 22 лаборатории, в которых выполняются фундаментальные и прикладные исследования в области генетики, молекулярной биологии, фенотипирования клеток крови и иммунной системы, инфекционного контроля, гемостаза и нейрокогнитивного развития. Сотрудники Центра являются научными руководителями РДКБ (А.Г. Румянцев) и Морозовской детской городской клинической больницы (А.И. Карачунский). Клинику НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева и научно-клинический совет, определяющий взаимодействие науки и практики, в течение 10 лет возглавляет Г.А. Новичкова, которая сейчас является генеральным директором Центра.
В Центре работали и продолжают работать выдающиеся ученые и врачи 28 специальностей, среди которых академики и члены-корреспонденты РАН, РАЕН, профессора, доктора и кандидаты медицинских наук. На базе Центра расположены базовые кафедры РНИМУ им. Н.И. Пирогова, ФГБОУ ВО «МИРЭА — Российский технологический университет» и ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». НМИЦ ДГОИ им. Дмитрий Рогачева — кузница кадров для учреждений страны. Например, Центр обогатил школу НИИ ДОиГ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина.
Центр стал инициатором организации в 2009 г. Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО), объединившего более 1200 врачей России, работающих в области гематологии/ онкологии. Совместно с Обществом в стране проведена стандартизация методов диагностики и лечения онкологических больных, позволившая добиться выздоровления более 80 % детей, страдающих онкологическими заболеваниями. Организаторами НОДГО были А.А. Масчан, С.Р. Варфоломеева, К.И. Киргизов. В 2013 г. на базе НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рога-чева организовано Национальное общество экспертов в области ПИД (НАЭПИД), организовавшее работу всероссийского регистра ПИД и совместную работу детских и взрослых иммунологов. Его возглавили А.Г. Румянцев и А.Ю. Щербина. В 2014 г. был организован Эндаумент-фонд «Наука — детям» для поддержки ведущих научных российских проектов и исследований в области детской гематологии, онкологии и иммунологии. Инициатор организации Фонда и председатель правления — медицинский директор, а ныне — генеральный директор НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор Г.А. Новичкова.
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
Сотрудники Центра были инициаторами и активными участниками работы благотворительных фондов, оказывающих помощь пациентам и медицинским работникам в организации лечения детей с онкологическими заболеваниями. Среди них БФ «Лечим вместе» (учрежден в 1999 г.), «Подари жизнь» (учрежден в 2006 г.), «Подсолнух» (учрежден в 2008 г.), Константина Хабенского (учрежден в 2008 г.) и др.
Впервые в России на базе НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева была разработана и внедрена модель пансионата при медицинском учреждении, в котором проживают от 130 до 150 иногородних детей и членов их семей из 85 субъектов РФ.
В пансионате все устроено для того, чтобы пациенты и их родители чувствовали себя комфортно — уютные комнаты на одну семью, удобные детские кровати, манежи, множество интересных и безопасных игрушек, которые легко мыть. Для пациентов старшего возраста есть большие игровые комнаты, где есть все необходимое для конструирования, рисования, лепки, игры в прятки. Дети могут общаться друг с другом, учиться, но главное — получить высокотехнологичную медицинскую помощь в кругу семьи.
В НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева работает госпитальная школа как структурное подразделение ГБОУ г. Москвы «Школа № 109», директором которого является академик РАО, д.пед.н., заслуженный учитель России Е.А. Ямбург. В школе при Центре организована и поддерживается образовательная среда, учитывающая как особенности процесса лечения ребенка и состояние его здоровья, так и требования государственных образовательных стандартов к получению знаний. В основе образовательного процесса лежит личностно-ориентированный подход. В школе проводится обучение с 1-го по 11-й классы. Для учеников 9-го и 11-го классов каждый год организуются выпускные экзамены, на которых выпускники сдают ОГЭ и ЕГЭ. По результатам обучения выпускники школы получают аттестат. В рамках дополнительного образования проводятся уроки изобразительного искусства. Занятия проходят как в групповой, так и в индивидуальной форме. При этом 70 % учеников обучаются индивидуально, 30 % посещают групповые занятия. Индивидуальные занятия предназначены для детей,
лишенных возможности передвигаться, и для пациентов, находящихся на постельном режиме по заключению лечащего врача. Они проводятся в палате или дистанционно (с помощью программ Skype или Zoom). Из 500 пациентов каждый день обучаются от 160 до 200 детей. Групповые занятия проходят в школе, наполняемость каждого класса составляет от 2 до 12 человек. Уроки проходят в корпусе Центра и на базе Лечебно-реабилитационного центра «Русское поле», которые оснащены необходимым оборудованием, отвечающим современным требованиям: интерактивная доска, аудиторные поворотные доски на 180°, проектор, компьютерный класс, телевизионное оборудование.
Подобная образовательная модель была выстроена в России впервые и является уникальной, она получила поддержку Московского правительства, а позже — министерств образования и здравоохранения РФ. Проект получил название «УчимЗнаем», а возглавил его заслуженный работник образования РФ, д.пед.н., профессор С.В. Шариков, команда которого в течение последних 5 лет транслировала опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева во все федеральные центры и 45 субъектов РФ.
Ближайшие планы развития Центра определены государственной программой: завершение в 2022 г. строительства нового корпуса НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева со специальным ядерным центром для детей, расширение коечного фогда для организации службы нейроонкологии и высокотехнологичной хирургии головы и шеи, организации специализированного центра клеточных технологий. Начато внедрение рабочего регистра детского рака в учреждениях субъектов РФ, продумана система подготовки, переподготовки и допуска к профессии специалистов детских онкологов-гематологов в стране. Центр ведет проспективную работу по укреплению материально-технической базы реабилитации детей, выздоровевших от рака, и рассчитывает на поддержку законодательной и исполнительной властей РФ в этом вопросе.
Наша цель — полное биологическое выздоровление ребенка и создание условий для развития и сохранения здоровья в течение всей его последующей жизни. Наш девиз: «Каждый ребенок с онкологическим заболеванием должен быть излечен».
Q
<л
Е и
га Э га
