CC BY
61Выявлено, что увеличение грудного кифоза у пациентов старческого возраста происходит преимущественно за счет изменения пространственного положения позвонков верхнего грудного отдела. Эти позвонки смещаются вперед и вниз - наклоняются, в результате чего угол наклона переднезадних осей позвонка TII увеличивается.
Литература
1. Возрастная классификация ВОЗ [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://healthperfect.ru/vozrastnye-kategorii-lyudey.html Возрастная классификация ВОЗ, свободный. - Загл. с экрана (дата обращения: 18.01.2020)
2. Fon J.T., Pitt M.J., Thias A.C. Thoracic Kyphosis; range in normal subjects. //Am.J.Roentgenol.,1980, v.134, N 5, p. 979-983.
3. Радиомед форум степени кифоза [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://radiomed.ru/forum/stepeni-kifoza10.03.2020, свободный. - Загл. с экрана (дата обращения: 18.01.2020)
4. Белосельский Н.Н., Ершова О.Б. Рентгенодиагностическое и рентгеноморфометрическое исследование позвоночного столба при остеопорозе: Лекция//Научно-практическая ревматология. - 2000. - № 3. - С. 4-11.
5. Фениш X. Карманный атлас анатомии человека на основе Международной номенклатуры/ При участии В. Даубера; Пер. с англ. С.Л.Кабак, В.В.Руденок; Пер под ред. С.Д.Денисова. - 4-е изд, стереотип/ Х.Фениш. - Минск.: Высшая школа, 2001 - 464 с.: ил.
6. Орел А.М. Патент РФ на полезную модель №73187 «Углометрическая линейка Орла» заявка № 2008101639 приоритет от 20 мая 2008;
ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
(Обзор литературы)
Абдиев К.М.
Самаркандский государственный медицинский институт.
Узбекистан
Аннотация. Основная причина анемического синдрома у больных ревматоидным артритом (РА) - это анемия хронического заболевания (АХЗ). Ключевым патогенетическим звеном АХЗ при РА представляется усиленная продукция гепсидина под влиянием главным образом избыточного уровня интерлейкина-6. Гепсидин, вызывая деградацию трансмембранного белка ферропортина, приводит к нарушению метаболизма железа. В обзоре по материалам последних публикаций представлены сведения о патогенезе АХЗ при РА, диагностике и дифференциальной диагностике АХЗ, особенно в случае ее сочетания с железодефицитной анемией, а также возможные подходы к терапии этого сложного по механизму развития варианта анемического синдрома.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, анемический синдром, гепсидин, лечение
TSAT - уровень насыщения трансферрина
АС - анемический синдром
АХЗ - анемия хронического заболевания
ЖДА - железодефицитная анемия
ИЛ-6 — интерлейкин-6
РА — ревматоидный артрит
Эпо — эритропоэтины
sTfR — растворимые рецепторы трансферрина ПСЭ — препараты, стимулирующие эритропоэз
Ревматоидный артрит (РА) — хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, сопровождающееся преимущественным поражением периферических суставов с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений и анкилозирования (9). РА поражает в среднем 1—2% населения земного шара. Основным признаком РА является развитие симметричного синовита с преимущественным вовлечением мелких суставов кистей и стоп со склонностью к деструктивным изменениям в суставах, приводящим к нарушению их функции. Наиболее частым внесуставным признаком целый ряд авторов называют ревматоидные узелки (у 25-30% больных), вторым по значимости в их работах фигурирует анемический синдром - в общей популяции больных РА у 6—10% (14,15,23,80). По данным других авторов (24, 54), анемия развивается у 36-65% больных РА. Чаще всего при РА диагностируется АХЗ — в 25-64% (25,29,56), ЖДА — в 36-48,4% случаев (56, 63) и В12 дефицитная анемия — в 24-29% случаев (16, 17). Описаны также случаи развития апластической и гемолитической анемии (41, 75). По данным E. Bloxham и соавт. (19), среди 2 тыс. пациентов с РА анемия регистрировалась у 10%. На материале Регистра CORRONA, проводимого в США, при включении в анализ 10 397 пациентов с РА в период с 2001 по 2007 г. частота развития анемии составила 16,7% (31). C. Han и соавт. (36), суммировав данные 3 клинических исследований (ATTRACT, ASPIRE, START), оценивающих эффективность инфликсимаба в сочетании с
метотрексатом у больных РА, сообщают о наличии анемии у 37% из 2495 пациентов. В систематическом обзоре A. Wilson и соавт. (76) распространенность легкой анемии оценивается в диапазоне от 33 до 60%. Однако складывается впечатление, что эти цифры существенно занижены и, по нашему убеждению, анемия может претендовать на роль важнейшего внесуставного признака РА. Столь высокая распространенность АС при РА, а также его клиническая и прогностическая значимость обусловили необходимость даже появления термина «ревматоидная анемия». van S. Santen и соавт. (73) расценивают «ревматоидную анемию» как мультифакторное состояние во всем ее разнообразии, в том числе за счет кровопотерь, вызванных лекарственными препаратами. Более строгого подхода придерживается C. Masson (50), ограничивая это понятие исключительно АХЗ, дифференцируя ее от железодефицитной анемии (ЖДА) и ятрогенной анемии. Наличие анемии у больного РА несет в себе свойство не только ухудшать качество жизни пациента и свидетельствовать о более высокой активности заболевания, но и быть достоверным предиктором последующих рентгенологических деструктивных изменений суставов, а также худшего отдаленного прогноза выживаемости (49). Это состояние, требующее диагностики и специфического лечения.
Патогенез. Воспаление индуцированных изменений в гомеостазе железа и эритропоэза играет доминирующую роль в патогенезе этого вида анемии, участие в развитии анемии могут принимать и другие факторы, такие как хроническая потеря крови, гемолиз, болезни и лечение ассоциированных побочных эффектов, недостаток витаминов (30). В исследовании E. Bloxham и соавт. (19) на долю ЖДА пришлось 45% (при этом преимущественно за счет желудочно-кишечных кровопотерь, в единичных случаях по причине гинекологических и мочевых кровопотерь), АХЗ — 39%, макроцитарной анемии — 13% (большей частью вследствие дефицита витамина В12, у отдельных больных констатировано побочное действие лекарственных препаратов (19). В работе H. Peeters и соавт. (59) приводятся более впечатляющие показатели: 77% за счет АХЗ против 23% вследствие ЖДА. Таким образом, ведущими по механизму развития АС при РА являются АХЗ и ЖДА. Вклад иных причин в структуру анемии при РА оказывается куда более скромным. Помимо перечисленных состояний, имеются сообщения о дефиците фолиевой кислоты (74), о побочном действии лекарственных препаратов, в том числе метотрексата, сульфасалазина — за счет предполагаемого влияния на метаболизм фолиевой кислоты (60), D-пеницилламина (62), лефлюномида (71), а также о развитии миелодиспластического синдрома (72), аутоиммунной гемолитической анемии (45). АХЗ впервые описана в 30-х годах прошлого столетия и более полно охарактеризована Cartwright и Wintrobe в 50-х годах (81). АХЗ представляет собой гипопролиферативную анемию, развивающуюся в ответ на хроническую инфекцию, воспаление или опухолевое заболевание. Для того чтобы понять место АХЗ при РА во всей совокупности анемий, необходимо прибегнуть к классификации. Общепризнанной единой классификации анемий в настоящее время нет. Принято деление анемий по среднему объему эритроцитов (mean cell volume, MCV):
• на микроцитарные (MCV < 80 фл);
• нормоцитарные (MCV = 80—95 фл);
• макроцитарные (MCV > 95 фл).
Обычно с этой классификацией совпадает разделение анемий на гипохромные, нормохромные и гиперхромные, поскольку от объема эритроцита зависит концентрация гемоглобина (Hb) (mean cell hemoglobin, МСН). При этом диагноз гипохромной анемии обычно ставится при МСН < 26 пг, а гиперхромной — при МСН > 32 пг.
По патофизиологическому признаку анемии делятся:
• на связанные с недостаточной продукцией эритроцитов и/или Hb;
• связанные с повышенным разрушением эритроцитов.
С точки зрения тяжести анемии делятся:
• на тяжелые (Hb < 70 г/л);
• средней тяжести (Hb 70—90 г/л);
• легкие (Hb > 90 г/л) (12).
Существует большое количество других классификаций анемий, но с практической точки зрения они имеют меньшее значение. Для принятия клинически значимого решения обычно достаточно приведенных выше классификаций. Однако для того, чтобы использовать не 3, а 1 классификацию и максимально быстро принять клиническое решение, рекомендуется разделить анемии на 3 группы:
• 1-я — «дефицитные» анемии, связанные с недостаточностью железа (включая постгеморрагические) или витамина В12 (иногда — фолиевой кислоты);
• 2-я — АХЗ, сопровождающие длительно текущие опухолевые, инфекционно-воспалительные и аутоиммунные заболевания;
• 3-я — «гематологические» анемии (включая анемии у больных гемобластозами и гемолитические), связанные с недостаточностью костного мозга или повышенным разрушением клеток красной крови. Такое деление помогает правильно выбрать тактику и место лечения пациента (13).
Больные с анемиями 1-й группы обычно являются пациентами врача общей практики, 2-й — специалиста, лечащего основное заболевание, и 3-й — врача-гематолога. Анемии 1-й группы: железодефицитная — микроцитарная, гипохромная; В12-дефицитная (фолиеводефицитная) — макроцитарная, гиперхромная. Анемии 2-й и 3-й групп в большинстве своем нормоцитарные,
нормохромные (10). Об АХЗ (2-я группа) можно думать при наличии у пациента длительно текущего инфекционно-воспалительного, опухолевого или аутоиммунного процесса. Патогенез этой анемии сложен, его основные составляющие — нарушение синтеза эритропоэтина и чувствительности к нему клеток-предшественников эритропоэза, гиперпродукция факторов, угнетающих эритропоэз (фактор некроза опухоли, интерлейкины (ИЛ)), нарушения в метаболизме железа (3, 21). Результаты ряда исследований показали, что развитие анемии при РА может быть связано со способностью провоспалительных цитокинов нарушать образование эритроцитов (48,78). Одним из механизмов этого может быть перераспределение железа (снижение количества Fe2+, необходимого для синтеза гема в сыворотке крови при достаточном его содержании в депо). Основным источником железа для синтеза гема в эритробластах являются железосодержащие макрофаги (сидерофаги), которые получают ионы Fe2+ro фагоцитируемых старых эритроцитов или из циркулирующего в крови белка трансферрина. Известно, что железо является важнейшим компонентом митохондриальной дыхательной цепи. Оно абсолютно необходимо для функционирования организма, так как играет центральную роль в связывании и транспорте кислорода (11,12). В то же время свободное железо образует опасные гидроксильные радикалы, приводящие к гибели клеток. Однако в свободном виде железо практически не встречается, — оно связывается на конкретном этапе циркулирования в организме с определенным белком. Наиболее важную роль в обмене железа играют ферритин, трансферрин и трансферриновый рецептор. Ферритин — большой белок с молекулярной массой 480 кДа, выполняющий функции накопления и хранения запасов железа. В физиологических условиях количество ферритина соотносится с количеством железа в организме (чем больше ферритина, тем больше железа). Трансферрин имеет молекулярную массу 80 кДа и служит для транспортировки железа в ткани, испытывающие в нем потребность. Он синтезируется в клетках печени в соответствии с количеством железа в организме (чем меньше железа, тем больше синтезируется трансферрина). Трансферрин транспортирует как железо, попавшее в организм с пищей, так и высвобожденное из депо (макрофагов). Однако оно не может быть транспортировано из комплекса трансферрин—железо прямо в клетку. Для этого нужен еще один белок — трансферриновый рецептор. Его молекула состоит из 2 доменов общей массой 180 кДа, каждый домен может связывать 2 молекулы трансферрина. После этого связывания комплекс трансферрин—трансферриновый рецептор погружается в клетку, где при низком рН из него высвобождается железо. Белки же (трансферрин и трансферриновый рецептор) не разрушаются, а входят в процесс рециркуляции. Приблизительно 2/3 железа организма используется в эритропоэзе и содержится либо в эритроцитах, либо в эритроидных клетках-предшественниках костного мозга. Биодоступность железа, поступающего с пищей, невысока. Однако абсолютное большинство этого металла после разрушения клеток, содержащих железо, используется вновь. Оно содержится в макрофагах печени и селезенки и может быть высвобождено из них. Еще одним важнейшим белком, регулирующим высвобождение железа из клеток моноцитарно-макрофагальной системы, является гепсидин, вырабатывающийся в печени. Его количество негативно коррелирует с доступностью железа для клеток организма (чем больше экспрессия гепсидина, тем менее доступно железо) (18,35,39). Изменение метаболизма железа при этом характеризуются перераспределительным дефицитом железа: снижение сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки, трансферрина и повышение содержания сывороточного ферритина.
Ферритин относится к острофазным белкам, поэтому повышенный уровень сывороточного ферритина при АХЗ может не только отражать запас железа в организме, но и явиться проявлением острофазного ответа, что ограничивает его использование в качестве показателя определения запасов железа (13). В большинстве случаев АХЗ повышены и другие белки острой фазы. Именно под влиянием провоспалительных цитокинов ИЛ1 и ФНОа происходит чрезмерная активация сидерофагов, при которой усиливается фагоцитоз и блокируется их способность передачи железа эритробластам. К развитию анемии также может приводить прямое токсическое действие цитокинов на эритропоэтин. В частности, таким эффектом обладает макрофагальный воспалительный протеин — 1а, уровень которого в сыворотке крови больных РА, имеющих анемию, значительно выше, чем у больных без анемии (42). Было также показано, что у пациентов, страдающих РА и анемией, повышение уровня ФНОа в крови сопровождалось снижением концентрации сывороточного эритропоэтина (82). Это позволило авторам предположить, что ФНОа ингибирует продукцию этого колониестимулирующего фактора. Имеются данные, что воспалительные цитокины оказывают также ингибирующее влияние на эритропоэтиновые рецепторы и связанные с ними внутриклеточные сигнальные трансдукционные механизмы (митоген и тирозинкиназное фосфорилирование) и таким образом тормозят пролиферацию клеток (54). В настоящее время установлено, что ИЛ 6 является основным индуктором синтеза гепсидина в печени, секреция которого значительно повышается незавот состояния эритропоэтической активности костного мозга и изменений в обмене железа. получены убедительные данные о важнейшей роли гепсидина в гомеостазе железа и патогенезе АХЗ. Гепсидин — циркулирующий 25-аминокислотный пептид, синтезируемый главным образом гепатоцитами, получил свое название от сокращенных английских терминов hepatic bactericidial protein и первоначально идентифицирован в моче как антимикробный пептид (27). Гепсидин контролирует поступление в плазму крови железа из 3 основных источников: абсорбция пищевого железа из кишечника, высвобождение из макрофагов печени и селезенки и из гепатоцитов. Он ингибирует высвобождение железа путем уменьшения экспрессии ферропортина — единственного известного
экспортера железа. Гепсидин связывается с ферропортином и инициирует его убиквитинизацию. В ре -зультате эндоцитоза и последующей липосомальной деградации гепсидин-ферропортинового комплекса высвобождается железо. Гепсидин регулирует содержание железа в плазме, но верно и обратное — экспрессия гепсидина регулируется количеством железа в организме, а вернее — потребностью в нем. Концентрация гепсидина также регулируется эритропоэтиче- ской активностью через недавно открытый белок эритроферрон. Предполагается, что он вырабатывается делящимися эритроидными клетками-предшественниками костного мозга. Эритроферрон ингибирует продукцию гепсидина при повышенной потребности в железе для синтеза Hb (18). Гепсидин также контролирует степень абсорбции пищевого железа в тонкой кишке, а также высвобождение железа из макрофагов и гепатоцитов в плазму (повышенная продукция гепсидина затрудняет транспорт железа из клетки и тем самым снижает уровень сывороточного железа и наоборот) (27,33,34,65). Свою функцию по регулированию гомеостаза железа гепсидин осуществляет посредством связывания и разрушения ферропортина — единственного известного транспортного белка, осуществляющего чресклеточный экспорт железа и располагающегося на клеточной мембране энтероцитов, макрофагов и гепатоцитов (33, 65). В свою очередь синтез гепсидина регулируется несколькими факторами:
1) содержанием железа в сыворотке крови (гиперферремия приводит к увеличенной продукции гепсидина и последующему снижению абсорбции микроэлемента на уровне кишечника и сниженному поступлению в кровоток ионов железа из тканевых депо, что в конечном итоге защищает организм от избыточной аккумуляции железа; напротив, гипоферремия подавляет продукцию гепсидина и тем самым увеличивает всасывание железа в тонкой кишке, стимулирует поступление ионов железа из гепатоцитов и макрофагов в системный кровоток);
2) стимуляторы эритропоэза (прежде всего эритропоэтины — Эпо), а также гипоксия подавляют продукцию гепсидина (физиологическая роль этого явления состоит в том, чтобы в условиях усиленного эритропоэза обеспечить адекватное увеличение поступления железа в костный мозг);
3) воспаление и инфекционные заболевания увеличивают продукцию гепсидина посредством повышенного высвобождения целого ряда воспалительных цитокинов, среди которых ключевая роль отводится интерлейкину-6. При этом происходит перераспределение железа внутри организма — его запасы оказываются адекватными или даже избыточными в тканевых депо, прежде всего клетках ретикулоэндотелиальной системы, в то же время уровень циркулирующего железа, доступного для синтеза гемоглобина, существенно снижен.
Последнее обстоятельство — наличие функционального дефицита железа является признаком, отличающим от истинной ЖДА, при которой запасы железа снижены как в кровотоке, так и в макрофагах (65). Важно отметить, что в условиях системного воспаления продукция гепсидина, регулируемая ИЛ-6, перестает реагировать на уровень циркулирующего железа (27). Гепсидин является негативным регулятором как высвобождения железа из макрофагов, так и всасывания железа в тонкой кишке. Результатом действия гепсидина является блокада железа в клетках системы мононуклеарных фагоцитов, гепатоцитах и энтероцитах, нарушение передачи железа трансферрину и быстрое развитие гипоферремии. Следовательно, проблема хронического воспаления — это сверхпродукция гепсидина, который нарушает нормальный метаболизм железа, что в конечном итоге приводит к развитию анемии (4). Развитие анемии может быть обусловлено также воздействием медикаментов, используемых для лечения РА. Метотрексат, являющийся «золотым стандартом» лечения РА, может оказывать токсическое влияние на КМ и клетки крови, вызывая анемию (43). Особенно часто метотрексат, являясь мощным ингибитором дигидрофолатредуктазы, вызывает мегалобластную анемию (22). Определенную роль в развитии анемии у больных РА играет укорочение времени жизни эритроцитов, которое, вероятно, связано с увеличением активности ретикулоэндотелиальной системы и усилением фагоцитоза (47), а также, причиной развития дефицита железа может быть нарушение кислото и ферментообразующей функций желудка (атрофический гастрит). Предполагается, что нарушение аккумуляции железа может способствовать инфильтрации лимфоцитами и макрофагами синовиальной оболочки пораженных суставов.
Диагностика и дифференциальная диагностика АХЗ при ревматоидном артрите. Основой диагностики является наличие у пациента длительно текущего РА (9). Если такое заболевание отсутствует — диагноз АХЗ при РА маловероятен. АХЗ при РА чаще всего носит нормоцитарный, нормохромный и гипопролиферативный характер, по степени выраженности являясь легкой или умеренной (81, 27), хотя наслоение абсолютного или относительного дефицита железа способно привести к появлению микроцитоза и гипохромии, что существенным образом затрудняет проведение дифференциального диагноза природы АС. По мнению M. Muñoz и соавт. (51), диагноз АХЗ может быть выставлен при наличии: 1) признаков хронического воспаления (например, повышенном уровне С-реактивного белка); 2) снижения содержания гемоглобина <130 г/л для мужчин и <120 г/л для женщин; 3) сниженном уровне насыщения трансферрина (TSAT) <20% при нормальном или повышенном уровне ферритина в сыворотке (>100 нг/мл) или соотношении растворимых рецепторов трансферрина (sTfR) к логарифму ферритина (sTfR/log ferritin) <1. Сочетание АХЗ и истинной ЖДА следует предполагать при наличии: 1) хронического воспаления; 2) снижения содержания гемоглобина <130 г/л для мужчин и <120 г/л для женщин; 3) сниженного насыщения трансферрина (<20%), уровня ферритина в сыворотке 30—100 нг/мл и соотношения sTfR/log ferritin >2. Следует отметить, что уровень ферритина в сыворотке, являясь одним из
наиболее точных лабораторных показателей, отражающих тканевые запасы железа в организме, может повышаться под влиянием иммунной активации (как «белок острой фазы»), поэтому при воспалении нормальный уровень ферритина не исключает одновременное развитие ЖДА (требуется дополнительное определение насыщения трансферрина, в ряде случаев — концентрации растворимых рецепторов трансферрина), а при изолированной АХЗ уровень ферритина оказывается выше 100 нг/мл (51, 55). Концентрация sTfR определяется главным образом интенсивностью эритропоэза и потребностью в железе (чем выше тот и другой показатели, тем выше sTfR). В связи с этим sTfR повышается при ЖДА, а также тех видах АС, при которых усилен эритропоэз — при гемолитических анемиях, талассемии и др. Концентрация sTfR в отличие от ферритина не увеличивается в ответ на воспалительные стимулы, поэтому уровень sTfR остается в пределах нормы при изолированной АХЗ, но может оказаться повышенным при сочетании АХЗ и ЖДА. Необходимо отметить, что нормальные уровни sTfR еще не являются полностью стандартизированными и очень сильно зависят от набора используемых реактивов. Кроме того, в условиях проведения дифференциальной диагностики между АХЗ при РА, ЖДА и их сочетанием более чувствительным тестом оказывается соотношение sTfR/log ferritin, поскольку даже незначительное снижение уровня ферритина от исходного, в том числе не выходящее за границы нормы, сопровождается отчетливым повышением уровня sTfR, в результате отношение sTfR/log ferritin позволяет уловить даже эти небольшие изменения параметров (55). Сочетанное применение 3 показателей — уровня ферритина сыворотки, растворимых рецепторов трансферрина и индекса sTfR/log ferritin, по данным B. Skikne и соавт. (66), у больных с хроническими заболеваниями, позволяющими предположить как АХЗ, так и ЖДА, способствовало повышению выявления ЖДА с 41% (на основании исследования одного лишь ферритина) до 92%. При изолированной ЖДА без сопутствующих признаков воспаления анемия носит микроцитарный (сниженный эритроцитарный индекс MCV), гипохромный (снижены MCH, MCHC) характер, с уровнем ферритина в сыворотке крови <30 нг/мл, TSAT <20%. Уровень железа в сыворотке снижен, общая железосвязывающая способность сыворотки повышена. Уровень sTfR высокий или очень высокий, однако их определение для диагностики ЖДА обычно не требуется. Самыми сложным для интерпретации результатов являются случаи, когда уровень ферритина в сыворотке находится в диапазоне от 30 до 100 нг/мл, так как подобные случаи могут отражать как комбинацию АХЗ и ЖДА, так и изолированную АХЗ (51, 77). Очевидно, что весьма перспективным и заманчивым в сложных случаях диагностики АХЗ при РА, является определение гепсидина в сыворотке (определение гепсидина в моче менее оправдано, так в значительной степени зависит от функционального состояния почек). При АХЗ следует ожидать повышение уровня гепсидина, при ЖДА — отчетливое снижение, при их сочетании — нормальный уровень (34). Примером успешного применения методики определения гепсидина в сыворотке может служить работа S. van Santen и соавт. (73), которые при обследовании 106 больных с РА и различными вариантами анемии показали, что уровень гепсидина в плазме <2,4 нмоль/л (авторы опирались на определение гепсидина-25) позволяет с чувствительностью 89% и специфичностью 88% провести дифференциальный диагноз между сочетанием ЖДА+АХЗ и чистой АХЗ (9). Однако в процессе исследования выяснилось, что имеется несколько проблематичных моментов, которые предстоит решить при дальнейшем изучении данного вопроса:
1) существуют по меньшей мере 3 изоформы гепсидина — гепсидин-25, гепсидин-22 и гепсидин-20, окончательно неизвестно клиническое значение их суммарного определения или определения в отдельности и какими методами;
2) приблизительно 90% циркулирующего гепсидина связано с а2-макроглобулином, при этом остается неясным, следует ли определять общее количество гепсидина, а также уровень несвязанного гепсидина и какими методами;
3) имеет ли смысл измерять уровень прогепсидина;
4) еще одной проблемой является существенные суточные колебания уровня гепсидина в крови (снижение в утренние и повышение в вечерние часы), а также зависимость результатов исследования от количественного поступления диетического железа (27).
Таким образом, концентрация сывороточного железа и насыщение трансферрина железом могут быть снижены как при ЖДА, так и при АХЗ и не играют большой роли в дифференциальной диагностике между ними. Напротив, концентрация трансферрина, нормальная или низкая у больных АХЗ, обычно значительно повышена у больных ЖДА. Также содержание рТФР (усеченного фрагмента мембранного рецептора) повышено, когда снижена доступность железа для гемопоэза (58). Определение количества гипохромных эритроцитов и, что еще более важно, гипохромных ретикулоцитов может быть полезно для оценки доступности железа клеткам эритропоэза, т. е. их повышенные уровни говорят о том, что железа не хватает и эритрон работает в условиях дефицита железа. На это же может указывать снижение среднего содержания Hb в эритроците и среднего объема эритроцитов. Очень важным признаком истинного дефицита железа является снижение количества железосодержащих гранул в эритроидных клетках-предшественниках костного мозга при специальной окраске (по Перлсу) (8). При обычной же окраске часто наблюдается неровность контуров клеток-предшественников эритропоэза, что может быть связано с дефектами цитоплазматической мембраны.
Подходы к терапии анемии при РА. До сих пор остаются открытыми некоторые вопросы терапевтической тактики у больных РА и анемией. У больных РА основа лечения АХЗ — это эффективная
терапия РА базисными противовоспалительными препаратами (9,13). Терапия выбора АХЗ при РА — купирование или подавление активности основного заболевания, приведшего к данной анемии. Следует учитывать, что анемия при РА приводит к уменьшению оксигенации органов и тканей, снижению физической активности, появлению слабости и ухудшению качества жизни, может быть нарушена функция почек, сердца, печени и т. д. В подобных ситуациях можно говорить о взаимном отягощении имеющихся нарушений, каждое из которых вряд ли может быть излечено в отдельности. И только компенсация анемии положительно влияет на функционирование разнообразных органов и систем. С учетом того, что ведущими причинами АС при РА являются АХЗ с или без ЖДА, можно выделить основные пункты в лечении АС при РА:
1) лечение основного заболевания;
2) восполнение запасов железа при их дефиците;
3) применение рекомбинантных Эпо при недостаточном эффекте;
4) в исключительных случаях гемотрансфузии;
5) заманчивым и перспективным является создание препаратов, воздействующих на ось гепсидин— ферропортин. Накоплено множество доказательств возможности патогенетической терапии РА и других воспалительных артропатий (в особенности с использованием генно-инженерных биологических препаратов) повышать уровень гемоглобина (инфликсимаб+ метотрексат, голимумаб + метотрексат, тоцилизумаб как в качестве монотерапии, так и в сочетании с синтетическими «базисными» средствами, янускиназный ингибитор тофацитиниб и др.) (28, 32, 37, 57, 67). При отсутствии возможности проведения эффективного лечения основного заболевания рассматриваются альтернативные варианты.
Вопрос терапии препаратами железа на фоне заболеваний, вызывающих АХЗ, остается дискутабельным. Еще недавно считалось, что лечение только железом в отсутствие железодефицита не полезно больным АХЗ. Действительно, пероральные препараты железа иногда плохо всасываются из-за ухудшения функционирования желудочно-кишечного тракта у больных АХЗ при РА (1,2). Это особенно резко выражено у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (2). Сейчас появились данные о том, что процесс всасывания также регулируется гепсидином. Это является основной причиной малой эффективности перорального приема железа у этих пациентов. Более того, полагали, что терапия железом может быть вредной. Также известно, что железо ингибирует активность ИФН-у — цитокина, играющего важнейшую роль в клеточно-опосредованных иммунных эффекторных механизмах. Роль ИФН-у в борьбе против клеток опухоли и микроорганизмов весьма важна. Однако реальная клиническая значимость этих, в основном теоретических, положений неизвестна. И абсолютно неизвестно, о каком количестве железа в какой клинической ситуации можно говорить в свете его влияния на опухолевый рост или инфекцию. Также предполагается, что избыточное количество железа приводит к формированию высокотоксичных гидроксид-радикалов через каталитическое действие металла. Теоретически это может вызвать повреждение тканей и увеличить риск острых сердечно-сосудистых заболеваний. Однако невозможно установить, какое количество железа у конкретного больного будет действительно вредным. Есть указания на то, что терапия железом дает умеренный иммуносупрессивный эффект. Однако именно из-за иммуносупрессивного действия терапия железом может быть полезна у больных АХЗ при РА с аутоиммунным компонентом. Путем ингибирования образования ФНО-а железо может уменьшать активность болезни при ревматоидном артрите. При этом железо абсолютно необходимо для основных процессов клеточного метаболизма и обязательно должно включаться в терапию АХЗ с признаками дефицита железа (6,13). Внутривенное железо должно назначаться больным, у которых отсутствует ответ на ЭСА и подозревается дефицит железа. Характерно, что железо быстрее утилизируется клетками эритрона, чем микроорганизмами при хронических воспалительных заболеваниях; БЬ повышается без роста числа инфекционных осложнений (53,69). «Искусственный» железодефицит может развиться при применении ЭСА. Усиленный эритропоэз увеличивает и потребность в железе. Установлено, что парентеральная терапия железом гораздо эффективнее, чем пероральная, у больных раком, получающих химиотерапию. Скорее всего, это верно для абсолютного большинства пациентов с АХЗ. Накопленные в последние годы сведения позволяют ввести понятие гепсидинового барьера, т. е. определить состояния внутри большой группы АХЗ с повышенным уровнем гепсидина и, как следствие, невсасыванием железа из желудочно-кишечного тракта. Однако попытки преодоления этого барьера продолжаются, в частности появились препараты железа, в которых металл интегрирован в липосомы. Есть сведения о том, что такие препараты способны преодолевать гепсидиновый барьер (20,70). Обобщая комплекс вопросов о лечении препаратами железа больных АХЗ при РА, можно заключить, что они скорее полезны, даже если признаки дефицита железа неочевидны. Вред же их не определен конкретно, а существующие данные не позволяют определить противопоказания к попытке ферротерапии у пациентов этой группы, кроме тех, у которых есть признаки перегрузки железом. При этом нет смысла использовать пероральное железо. Необходимо применять парентеральные препараты, эффективность которых зачастую весьма высока (1). Современные железосодержащие комплексы удобны тем, что можно ввести требуемую дозу металла за 1—2 инфузии и долгое время контролировать анемию. С другой стороны, ряд исследований показали, что у больных РА и пациентов с терминальной стадией заболеваний почек на фоне терапии препаратами железа наблюдалось ингибирование образования фактора некроза опухоли альфа (ФНОа), что снижало активность заболевания. Путь введения препаратов железа также вызывает вопросы, так как на фоне хронического
воспаления в результате секреции белка гепсидина нарушается всасывание железа в кишечнике (7). При наличии истинного железодефицитного компонента АС у больных РА разумно применение препаратов железа, при этом у ряда больных более предпочтительным может оказаться внутривенный путь введения с учетом ухудшения кишечного всасывания железа под влиянием гепсидина и не всегда хорошей переносимости пероральных форм. Однако неоспорим тот факт, что пероральные препараты железа существенно дешевле, удобны в применении и выглядят в глазах врача общей практики «менее опасными» и более понятными в выборе дозы (24). Поскольку лабораторная диагностика железодефицитного компонента АС при РА не всегда доступна, то некоторые авторы допускают оправданность тактики по первоначальной попытке назначения препаратов железа внутрь при анемии у больных с АХЗ (13). Необходимо учитывать, что даже у пациентов с «чистой АХЗ» назначение препаратов железа способно дать эффект за счет коррекции функционального дефицита железа, в том числе у больных, которым было назначено лечение рекомбинантными формами Эпо (функциональный дефицит железа в этих случаях может служить одной из причин резистентности к Эпо). В пользу функционального дефицита железа на фоне АХЗ может свидетельствовать сниженное насыщение трансферрина при уровне ферритина в сыворотке >100 мкг/л (от 100 до 300 мкг/л, а возможно, и до 500 мкг/л); во всяком случае именно такой точки зрения придерживаются эксперты в отношении анемии при ХБП (46, 68).
Человеческие рекомбинантные эритропоэтины (ЭСА) были впервые синтезированы генноинженерным способом в 80 годах прошлого века. С химической точки зрения ЭСА представляет собой гликопротеин, состоящий из белковой и углеводной частей, общей молекулярной массой 30 кДа. Белковая часть является полипептидом, состоящим из 165 аминокислотных остатков и полностью идентичным нативному эритропоэтину. Углеводная часть молекулы может быть различной, что предполагает разные механизмы взаимодействия с рецептором и, как следствие, неодинаковую биологическую активность молекул. ЭСА-альфа по сравнению с другими ЭСА обладает меньшей степенью гликозилирования, схожей с нативным гормоном, что определяет его более высокое сродство к рецепторам эритропоэтина и короткий период полувыведения (38). Сообщается об убедительном эффекте и хорошей переносимости сахарата железа внутривенно (назначенного 40 больным с РА в виде монотерапии, 30 больным с РА в дозе 200 мг в неделю в сочетании с рекомбинантным Эпо) и лечение АХЗ с использованием препарата железа Авифера и человеческого рекомбинантного эритропоэтина (1,26,40). Теоретическим обоснованием назначения препаратов, стимулирующих эритропоэз (ПСЭ), являются ослабленная реакция увеличения продукции Эпо в ответ на снижение уровня гемоглобина при АХЗ, а также развивающаяся эритрорезистентность клеток — предшественников красного ростка. В исследовании Н. Peeters и соавт. (59) с участием 70 больных с активным РА и АХЗ и длительностью наблюдения 54 нед Эпо назначался в начальной дозе 240 ед/кг 3 раза в неделю подкожно, в дальнейшем доза корригировалась в зависимости от ответа, препараты железа назначались при снижении уровня ферритина <50 мкг/л. На фоне терапии уровень гемоглобина достоверно вырос со 112 до 134 г/л в пределах 6 нед терапии, в дальнейшем дозу Эпо удалось уменьшить в среднем до 240 ед/кг 1 раз в неделю. Примечательно, что в группе Эпо наблюдалось достоверное улучшение показателей клинической и лабораторной активности РА, что может свидетельствовать о плейотропных эффектах Эпо (61). В 2013 г. опубликован Кохрановский обзор по эффективности ПСЭ при анемии у больных РА. Авторы посчитали достойными анализа 3 рандомизированных исследования с общим числом пациентов 133 (в 2 исследованиях применялось подкожное введение Эпо, в одном — внутривенное; длительность от 8 до 52 нед). В 2 исследованиях зарегистрировано достоверное увеличение уровня гемоглобина, в одном (8-недельном) различия с плацебо оказались недостоверными. Сделан вывод о неоднозначности результатов лечения и необходимости проведения независимых исследований, отвечающим современному дизайну, с большим числом пациентов (52). Безусловно, не могут не смущать накопленные к настоящему времени данные свидетельствующие о способности Эпо провоцировать повышение артериального давления, увеличивать риск развития тромбозов, инсультов, сердечно-сосудистых осложнений, в том числе летальных исходов, а также вызывать повышенную склонность к рецидиву злокачественных опухолей определенной локализации. В связи с этим по аналогии с рекомендациями по применению ЭСП у онкологических больных и пациентов с ХБП при назначении Эпо у больных с АХЗ предпочтение следует отдавать минимально эффективным дозам, позволяющим избегать гемотрансфузии, но при этом не допускать повышения уровня гемоглобина выше 120 г/л (24, 25,38). Рекомендуемая стартовая доза ЭСА — 150 МЕ/кг 3 раза в неделю, с возможностью увеличения дозы до 300 МЕ/кг 3 раза в неделю в последующие 4 нед у не ответивших пациентов. Классическим является режим 10 000 МЕ 3 раза в неделю. Это позволяет мониторировать ответ на лечение, вовремя отменяя терапию (опасность тромбогенности) или усиливая ее. Однако более предпочтителен режим 12 000 МЕ 3 раза в неделю, так как в этом случае общая недельная доза ближе к целевой — 40 000 МЕ. Возможен альтернативный режим введения ЭСА — 1 раз в неделю в дозе 40 000 МЕ для взрослых пациентов с возможным увеличением до 60 000 МЕ. Продолжение терапии ЭСА при отсутствии ответа через 6—8 нед, вероятно, не является выгодным. Дарбэпоэтин-альфа вводится в дозе 150 мкг 1 раз в неделю или 500 мкг 1 раз в 3 нед. Скорость ответной реакции на терапию ЭСА у пациентов с анемиями при злокачественных новообразованиях широко варьируется, однако имеется четкий дозозависимый эффект (64). Более подходящим является подкожное введение ЭСА, так как оно имеет предпочтительную фармакокинетику. Продолжительность лечения
играет особую роль. Не стоит ожидать значимого клинического эффекта раньше, чем через 4 нед от начала лечения, обычно же — через 6 нед. При применение ЭСА жизнеугрожающим является риск тромботических и тромбоэмболических осложнений. Имеется исследования, подтверждающие вероятность этого риска и отрицающие ее. Однако, скорее всего, такая взаимосвязь существует, и важное значение имеет темп роста показателей красной крови. Для принятия решения о назначении ЭСА важную роль играют следующие факторы, указывающие на потенциальный риск тромботических осложнений: наличие тромбозов или эмболий в анамнезе, продолжительный период иммобилизации или ограниченной активности, а также длительное применение глюкокортикоидов. При наличии даже одного из этих факторов применение ЭСА возможно лишь с осторожностью (44).
Гемокомпонентная терапия - широко распространенное терапевтическое вмешательство, дающее быстрый эффект. Совершенно очевидно, что вопрос о гемотрансфузиях при АХЗ в целом и РА в частности может обсуждаться лишь в случаях угрожающих жизней ситуаций, когда иные подходы терапии не дают желаемого эффекта в силу множества осложнений, главным образом долгосрочного характера (риск инфицирования, аллоиммунизации, перегрузки железом) (10,12, 24). Переливания эритроцитной массы или отмытых эритроцитов абсолютно показаны пациентам с жизнеугрожающей анемией (Hb < 65 г/л). Они также могут применяться у больных с выраженной (Hb < 80 г/л) или осложненной кровотечением АХЗ. Принято считать, что переливания крови и ее компонентов могут приводить к осложнениям иммунологического типа и возможность заражения одной из гемотрансмиссивных инфекций. Возможность осложнений иммунологического типа основана на том, что кроме системы антигенов АВО существуют и другие системы (12,13) . Совмещение же гемокомпонента с донорским образцом подвержено влиянию разнообразных физических факторов (температура, влажность и т. д.). Это влияние крайне сложно нивелировать в полной мере. Диапазон возможных нежелательных иммунных реакций на применение гемокомпонентов весьма широк — от легкой крапивницы до анафилактического шока с вероятным летальным исходом. Трансфузия гемокомпонентов также могут нарушать иммунный статус пациента — прямо или через выброс железа в микроциркуляторное русло. Это, в свою очередь, может увеличивать риск инфекционных осложнений. Кроме того, у пациента, регулярно получающего трансфузии, закономерно снижается уровень Hb вслед за быстрым его повышением. Полностью исключить возможность переноса инфекционного агента также сложно. Конечно, в первую очередь речь идет о вирусе иммунодефицита человека. Тест-системы, применяющиеся при скрининговом обследовании доноров, постоянно совершенствуются, и вероятность необнаружения существующего вируса минимальна, но полностью не исключена. Следует учитывать значительную распространенность такой традиционной инфекции, как сифилис. Кроме того, возможны технические ошибки (объективные и субъективные) при выполнении анализов на наличие инфекций. Естественным является предположение, что более упорная анемия отражает более выраженное основное заболевание. Так, больные, получающие большое количество гемокомпонентов, имеют худший прогноз сами по себе, и трансфузии крови могут не вносить особого вклада в негативный клинический исход. Основываясь на данных, имеющихся в настоящий момент, крайне сложно определить влияние трансфузий на результат лечения у больных АХЗ при РА, а также на течение основного заболевания (79). Наконец, весьма перспективными представляются экспериментальные исследования в отношении веществ, способных влиять на ось гепсидин— ферропортин, поскольку, по современным представлениям, именно повышенная продукция гепсидина, разрушающего ферропортин, являются ведущим моментом в патогенезе АХЗ. В лечении АХЗ при РА обсуждаются прямые антагонисты гепсидина, ингибиторы продукции гепсидина, агонисты/стабилизаторы ферропортина (65).
Критерии эффективности проводимой терапии. Особое значение имеет целевой уровень Hb. Существуют руководства (стандарты) авторитетных международных организаций (ASCO, ESMO, ASH, EORTC), рекомендующие тот или иной целевой уровень Hb (обычно это 110—120 г/л, или 11—12 г/дл). Однако большинство экспертов (например, в последнем пересмотре критериев ASCO) считают целевым уровень Hb 110 г/л (11 г/дл). Он является оптимальным, так как позволяет избежать неконтролируемого роста Hb, продолжающегося после отмены препарата. У больных АХЗ избыточный Hb (особенно в сочетании с быстрым темпом нарастания) сочетается со значительным увеличением числа случаев тромбозов и тромбоэмболий, особенно часто это наблюдается у пациентов со злокачественными новообразованиями. Поэтому имеет смысл подчеркнуть разницу между традиционными ЭСА (например, эритропоэтин-альфа — Эральфон) и дарбэпоэтином-альфа. Структура молекулы последнего обеспечивает длительное воздействие на рецепторы эритроидных предшественников. Это делает возможным более редкое введение препарата, но и не позволяет с необходимой точностью прогнозировать темпы прироста Hb, который может быть чрезмерным и неуправляемым. Это крайне опасно, так как резко повышает риск тромботических осложнений. Уже введенный препарат будет действовать довольно долго, даже если появились абсолютные показания для его отмены (тромбоз). Кроме того, та же избыточная стимуляция эритроидных предшественников иногда приводит к резко выраженным оссалгиям. В частности, наблюдение у 3 пациентов, у которых после первой инъекции дарбэпоэтина-альфа в течение 3—5 дней возникли резко выраженные костные боли, потребовавшие отмены препарата (5). Больные АХЗ с высокими содержанием эритропоэтина (> 200 ЕД/л) и индексом О/Р (> 0,9) теоретически имеют низкую вероятность ответа на ЭСА. Однако определение концентрации эндогенного эритропоэтина до начала те-
рапии ЭСА вовсе не обязательно. Это связано с тем, что предсказать наступление клинико-гематологиче-ского эффекта на основании концентрации эндогенного эритропоэтина далеко не всегда возможно. Действительно, низкое его содержание говорит о большей вероятности ответа на лечение. Однако нередко хороший ответ на применение ЭСА (в том числе полный гематологический ответ) может быть получен и у пациентов с высоким содержанием эндогенного эритропоэтина. Вероятно, это связано со способностью ЭСА преодолевать негативное действие провоспалительных цитокинов на эритропоэз. Приводятся критерии ответной реакции на терапию ЭСА; характерно, что уменьшение потребности в гемотрансфузиях трактуется как позитивный ответ на применение препарата. Полная ответная реакция: нормализация гематокрита. Значительная (неполная) ответная реакция (все критерии): отсутствие необходимости в трансфузиях; повышение гематокрита > 6 %; достигнутый гематокрит > 30 %. Незначительная ответная реакция (любой из критериев): уменьшение необходимости в трансфузиях по крайней мере на 50 %; повышение гематокрита > 6 %, но гематокрит < 30 %; достигнутый гематокрит > 30 %, но повышение гематокрита < 6 %. Хорошо известен позитивный эффект ЭСА в отношении коррекции анемии. При этом у пациентов, хорошо ответивших на ЭСА, в сравнении с плохо ответившими уменьшен уровень ИЛ-10, ИЛ-12, ИФН-у и ФНО-а. Эти эффекты ЭСА могут быть полезны, например, при ревматоидном артрите. Показано, что комбинированное лечение ЭСА и железом не только повышает Hb, но и уменьшает активность основного заболевания (1,13). Назначение препаратов железа совместно с ЭСА вызывает традиционные вопросы. Понятно, что оно необходимо при наличии признаков дефицита железа, но даже если эти признаки неочевидны, попытка применения таких препаратов все равно оправданна. Однако по современным представлениям это должны быть препараты железа для внутривенного введения. Так, по некоторым данным, назначение препаратов железа per os не увеличивает эффективность ЭСА. В то же время внутривенное их назначение увеличивает частоту и скорость наступления ответа, улучшает качество жизни и позволяет снизить дозы ЭСА, необходимые для достижения целевого уровня Hb. Обобщая сказанное, приведем необходимый перечень данных, которыми должен располагать врач перед назначением ЭСА. Необходимо иметь результаты полного клинического анализа крови и данные миелограммы. Требуется оценить обмен железа, содержание витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови, выявить возможную кровопотерю и нарушение функции почек. Полезным будет проверить результаты пробы Кумбса и концентрацию непрямого билирубина, а также оценить риск тромбозов (5), как указано выше. Следует подчеркнуть, что не всегда и не все вышеперечисленные тесты являются абсолютно необходимыми. Решение о назначении ЭСА принимает только лечащий врач.
В заключение следует отметить, что существует и крайняя точка зрения, согласно которой АХЗ при РА — исключительно адаптационная реакция организма, благоприятная по своей сути, и следовательно лечения не требует, во всяком случае, варианты легкой и умеренной степени выраженности (81). С нашей точки зрения, большинство больных с АС при РА, действительно, не нуждаются в применении ПСЭ (тем более, гемотрансфузий), и важнейшим компонентом лечения таких пациентов является терапия основного заболевания. Вместе с тем при наличии признаков абсолютного или функционального дефицита железа у больных с умеренной и тяжелой анемией следует рассмотреть вопрос о назначении препаратов железа (внутрь или внутривенно), а в отсутствие ответа или при недостаточном эффекте обсудить назначение рекомбинантных Эпо и гемокомпонентную терапию, не допуская при этом повышения уровня гемоглобина выше 120 г/л.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдиев К.М. У.Д.Дадажанов и др. Оптимизация лечений анемии хронических заболеваний с использованием препарата железа Авифера и человеческого рекомбинантного эритропоэтина. Сборник научных трудов. «Совершенствование гематологии и трансфузиологии в современных условиях» Международный конгресс гематологов и трансфузиологов Узбекистана Ташкент- 2015. 21-22 май, 202-204 стр.
2. Абдиев К.М., Тоиров Э.С., Артыкова К. Ж. Состояние желудка и двенадцатиперстной кишки при ревматоидном артрите. Журнал «Вестник врача общий практики». Самарканд 2005, № 4. С. 5-7.
3. Болезни крови пожилых. Под ред. М.Дж. Дэнхэма, И. Чанарина. М.: Медицина, 1989. 480 с.
4. Гончарик И. И. Анемия хронических заболеваний / И. И. Гончарик, Т. В. Малая // Военная медицина. — 2013. — № 3. — С. 152—154.
5. Дрозд М.В., Ермолин В.В., Рукавицын О.А. и др. Болевой синдром (оссалгии) на фоне применения стимуляторов эритропоэза: случайность или побочный эффект? В сб.: Тезисы Всероссийской юбилейной конференции ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. М., 2010. С. 207—8.
6. Джафарова Сабина Мисир кызы. Особенности анемического синдрома при ревматоидном артрите (обзор литературы). Современная педиатрия. 3(75)/2016.
7. Корякова Н. В. Анемии различного генеза у больных ревматоидным артритом тема диссертации и автореферата по ВАК 14.01.22 (Электронный ресурс)
8. Лабораторная диагностика анемий / В. В. Долгов, С. А. Луговская, Т. В. Морозова, М. Е. Почтарь. — Москва. Тверь : Триада, 2009. — 148 с.
9. Мазуров В.И., Лила А.М. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение). — СПб: «Мед Масс Медиа». —2000. —96 с.
10. Новик А.А., Богданов А.Н. Анемия (от А до Я). Руководство для врачей. СПб.: Нева, 2004. 250 с.
11. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. М.: ГЭОТАР-медиа, 2011. 299 с.
12. Руководство по гематологии. Под ред. А.И. Воробьева. Т. 3. М.: Ньюдиамед, 2005. 415 с.
13. Рукавицын О.А. Анемия хронических заболеваний: отдельные аспекты патогенеза и пути коррекции. Онкогематология 1 '2016 том 11, стр 37-4614. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. М.: Бином; СПб.: Невский диалект, 2000. 451 с.
15. Al-Ghamdi A, Attar SM. Extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis: a hospital-based study. Ann Saudi Med. 2009;29(3):189-193.
16. Agrawal S. Anaemia in rheumatoid arthritis: the role of iron, vitamin B12, and folic acid deficiency, and erythropoietin responsiveness / S. Agrawal, R. Misra, A. Aggrawal // Ann Rheum Dis. — 1990. —№ 2. — Р. 93— 98.
17. Anaemia in rheumatoid arthritis: the role of iron, vitamin B12, and folic acid deficiency, and erythropoietin responsiveness / G. Vreugdenhil, A.W. Wognum, H. G. van Eijk, A. J. Swaak // Ann Rheum Dis.
— 1990. — № 2. — Р. 93—98.)
18. Arezes J., Nemeth E. Hepsidin and iron disorders: new biology and clinical approaches. Int J Lab Hematol 2015;37 Suppl 1:92—8.
19. Bloxham E, Vagadia V, Scott K, Francis G, Saravanan V, Heycock C, Rynne M, Hamilton J, Kelly CA. Anaemia in rheumatoid arthritis: can we afford to ignore it? Postgrad Med J.2011;87(1031): 596-560.
20. Brissot P., Ropert M., Lee L.C., Loreal O. Non-transferrin bound iron: a key role in iron overload and iron toxisity. Biochim Biophis Acta 2012;1820(3):403—10.
21. Cartwright G.E., Wintrobe M.M.The anemia of infection: a review. Adv Intern Med 1952;5:165—226.
22. Cario H. Dihydrofolate reductase deficiency due to a homozygous DHFR mutation causes megaloblastic anemia and cerebral folate deficiency leading to severe neurologic disease / H. Cario, D. E. Smith, H. Blo
23. Cojocaru M, Cojocaru IM, Silosi I, Vrabie CD, Tanasescu R. Extra-articular Manifestations in Rheumatoid Arthritis. Maedica (Buchar). 2010;5(4):286-291.
24. Cullis J.O. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol. 2011;154(3):289-300.
25. Cullis 1О. Anaemia of chronic disease. Clin Med. 2013;13(2):193-196.
26. Chen WS, Liu CY, Lee HT, et al. Effects of intravenous iron saccharate on improving severe anemia in rheumatoid arthritis patients. Clin Rheumatol. 2012;31(3):469-477.
27. D'Angelo G. Role of hepcidin in the pathophysiology and diagnosis of anemia. Blood Res. 2013;48(1):10-
15.
28. Doyle M. K, Rahman MU, Han C, Han J, Giles J, Bingham CO 3rd, Bathon J. Treatment with infliximab plus methotrexate improves anemia in patients with rheumatoid arthritis independent of improvement in other clinical outcome measures — a pooled analysis from three large, multicenter, double-blind, randomized clinical trials. Semin Arthritis Rheum. 2009;39 (2):123-131.
29. Doyle M. K. Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6 mediated bone marrow suppression, but has no effect on disease course or mortality / М. К. Doyle, M. U. Rahman, C. Han // J. Rheumatol.
— 2008. — № 3. — Р. 380—386.
30. Erin E. Johnson E.E., Wessling-Resnick M. Iron metabolism and the innate immune response to infection. Microbes Infect. 2012;14 (3):207-216.
31. Furst DE, Chang H, Greenberg JD, Ranganath VK, Reed G, Ozturk ZE, Kremer JM. Prevalence of low hemoglobin levels and associations with other disease parameters in rheumatoid arthritis patients: evidence from the CORRONA registry. Clin Exp Rheumatol. 2009;27(4):560-566.
32. Furst DE, Kay J, Wasko MC, Keystone E, Kavanaugh A, Deodhar A, Murphy FT, Magnus JH, Hsia EC, Hsu B, Xu S, Rahman MU, Doyle MK. The effect of golimumab on haemoglobin levels in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis or ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford). 2013;52 (10):1845-1855.
33. Fung E, Nemeth E. Manipulation of the hepcidin pathway for therapeutic purposes. Haematologica. 2013;98(11):1667-1676.
34. Gangat N, Wolanskyj AP. Anemia of chronic disease. Semin Hematol. 2013;50(3):232-238.
35. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood 2003;102(3):783—8.
36. Han C, Rahman MU, Doyle MR, Bathon JM, Smolen J, Kavanaugh A, Westhovens R, St Clair EW, Baker D, Bala M. Association of anemia and physical disability among patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2007;34(11):2177-2182.
37. Hashimoto M, Fujii T, Hamaguchi M, Furu M, Ito H, Terao C, Yamamoto K, Yamamoto W, Matsuo T, Mori M, Ohmura K, Kawabata H, Mimori T. Increase of hemoglobin levels by antiIL-6 receptor antibody (tocilizumab) in rheumatoid arthritis. PLos One. 2014;9(5):e98202.
38. Jelkman W. Physiology and pharmacology of erythropoietin. Transfus Med Hemother.2013;40(5):302-
39. Jurado R.L. Iron, infections, and anemia of inflammation. Clin Infect Dis 1997;25(4):888—95.
40. Kaltwasser JP, Kessler U, Gottschalk R, Stucki G, Moller B. Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2001;28(11):2430-2436.
41. Kuruvilla J. Aplastic anemia following administration of a tumor necrosis factor—alpha inhibitor / J. Kuruvilla, H. A. Leitch, L. M. Vickars // Eur. J. Haematol. — 2003. — № 5. — P. 396—398.
42. Kullich W. Effects of the chemokine MIP—lalpha on anemia and inflammation in rheumatoid arthritis / W. Kullich, F. Niksic, K. Burmucic // Z. Rheumatol. 2002. — Vol. 61. — P. 568—576.
43. Kojima S. Induction of hyperchromic microcytic anaemia by repeated oral administration of methotrexate in rats / S. Kojima, J. Sasaki, N. Takahashi // J. Toxicol. Sci. — 2012. — Vol. 37. — P. 957—968.
44. Levine M.N., Lee A.Y., Kakkar A.K. Thrombosis and cancer. Am Soc Clin Oncol Ed Book. 2005. Pp. 748—57.
45. Lehmann P, Hartung W, Ehrenstein B, Scholmerich J, Fleck M. Rheumatoid arthritis and autoimmune hemolysis: B-cell deple tion for remission induction in a patient with rheumatoid arthritis and cold agglutinin disease. Z Rheumatol. 2010;69(6):557-560.
46. Locatelli F, Bárány P, Covic A, De Francisco A, Del Vecchio L, Goldsmith D, Horl W, London G, Vanholder R, Van Biesen W; ERA-EDTA ERBP Advisory Board. Kidney Disease: Improving Global Outcomes guidelines on anaemia management in chronic kidney disease: a European Renal Best Practice position statement. 2013;28(6):1346-1359.
47. Lang F. Mechanisms and significance of eryptosis / F. Lang, K. S. Lang, P. A. Lang // Antioxid Redox Signal. — 2006. — Vol. 8. — P. 1183—1192.
48. Libregts S. Chronic IFNyproduction in mice induces anemia by reducing erythrocyte life span and inhibiting erythropoiesis through an IRF1/PU.1 axis / S. Libregts, L. Gutierrez, A. Bruin // Blood. — 2011. — Vol. 118. — P. 2578—2588.
49. Moller B, Scherer A, Forger F, Villiger PM, Finckh A. Anaemia may add information to standardised disease activity assessment to predict radiographic damage in rheumatoid arthritis: a prospective cohort study. Ann Rhem Dis. 2014;73(4):691-696.
50. Masson C. Rheumatoid anemia. Joint Bone Spine. 2011;78(2): 131-137.
51. Muñoz M, García-Erce JA, Remacha ÁF. Disorders of iron metabolism. Part II: iron deficiency and iron overload. J Clin Pathol. 2011;64(4):287-296.
52. Martí-Carvajal AJ, Agreda-Pérez LH, Solá I, Simancas-Racines D. Erythropoiesis-stimulating agents for anemia in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2:CD000332. doi:10.1002/14651858.
53. Maury C.P., Liljestrom M., Laiho K. et al. Tumor necrosis factor alpha, its soluble receptor I, and -308 gene promoter polymorphism in patients with rheumatoid arthritis with or without amyloidosis: implications for the pathogenesis of nephropathy and anemia of chronic disease in reactive amyloidosis. Arthritis Rheum 2003;48(11):3068—70.
54. Means R. T. Recent developments in the anemia of chronic disease / R. T. Means // Curr. Hematol. Rep. — 2003. — Vol. 2. — P. 116—121.
55. Northrop-Clewes CA, Thurnham DI. Biomarkers for the differentiation of anemia and their clinical usefulness. J Blood Med.2013;4:11-22.
56. Nikolaisen C. The differentiation of anaemia in rheumatoid arthritis: parameters of iron deficiency in an Indian rheumatoid arthritis population / C. Nikolaisen, Y. Figenschau, J. C. Nossent // Rheumatol Int. — 2008. — № 6. — P. 507—511. )
57. Ni H, Moe S, Myint KT, Htet A. Oral janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis: tofacitinib. ISRN Rheumatol. 2013;2013:357904.
58. Park S., Jung C.W., Kim K. et al. Iron deficient erythropoiesis might play key role in development of anemia in cancer patients. 2015;6(40):42803—12.
59. Peeters HR, Jongen-Lavrencic M, Raja AN, Ramdin HS, Vreugdenhil G, Breedveld FC, Swaak AJ. Course and characteristics of anaemia in patients with rheumatoid arthritis of recent onset. Ann Rheum Dis.1996;55(3):162-168.
60. Prouse PJ, Shawe D, Gumpel JM. Macrocytic anaemia in patients treated with sulphasalazine for rheumatoid arthritis. Br Med J (Clin Res Ed). 1986;293(6559):1407.
61. Peeters HR, Jongen-Lavrencic M, Vreugdenhil G, Swaak AJ. Effect of recombinant human erythropoietin on anaemia and disease activity in patients with rheumatoid arthritis and anaemia of chronic disease: a randomized placebo controlled double blind 52 weeks clinical trial. Ann Rheum Dis. 1996;55(10):739-744.
62. Ramselaar AC, Dekker AW, Huber-Bruning O, Bijlsma JW. Acquired sideroblastic anaemia after aplastic anaemia caused by Dpenicillamine therapy for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1987;46(2):156-158.
63. Ravindran V. Anemia in rheumatoid arthritis: high prevalence of iron deficiency anemia in Indian patients / V. Ravindran, S. Jain, D. S. Mathur // Rheumatol Int. — 2006. — № 12. — P. 1091—1095. )
64. Rizzo J.D., Brouwers M., Hurley P. et al. American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood 2010;116(20):4045—59.
65. Sun CC, Vaja V, Babitt JL, Lin HY. Targeting the hepcidin-ferroportin axis to develop new treatment strategies for anemia of chronic disease and anemia of inflammation. Am J Hematol. 2012;87(4):392-400.
66. Skikne BS, Punnonen K, Caldron PH, Bennett MT, Rehu M, Gasior GH, Chamberlin JS, Sullivan LA, Bray KR, Southwick PC. Improved differential diagnosis of anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: a prospective multicenter evaluation of soluble transferrin receptor and the sTfR/log ferritin index. Am J Hematol. 2011;86(11):923-927.
67. Song SN, Iwahashi M, Tomosugi N, Uno K, Yamana J, Yamana S, Isobe T, Ito H, Kawabata H, Yoshizaki K. Comparative evaluation of the effects of treatment with tocilizumab and TNF-a inhibitors on serum hepcidin, anemia response and disease activity in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res Ther. 2013;15(5):R141.
68. Stenvinkel P. The role of inflammation in the anaemia of end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2001;16 Suppl 7: 36—40.
69. Steinmets T., Tschechne B., Harlin O. et al. Clinical experience with ferric carboximaltose in treatment of cancer- and chemotherapy-associated anemia. Ann Oncol 2013;24(2):475—82.
70. Tarantino G., Brilli E., Giordano G., Torelli A. Innovative oral iron supplement (sucrosomial iron) is able to downregulate hepsidin release during inflammation: in vitro study. Blood 2015;126:4563—5.
71. Toyokawa Y, Kingetsu I, Yasuda C, Yasuda J, Yoshida K, Kurosaka D, Yamada A. Pancytopenia, including macrocytic anemia, associated with leflunomide in a rheumatoid arthritis patient. Mod Rheumatol. 2007;17(5):436-440.
72. Tsuji T, Yamasaki H, Tsuda H. Successful treatment with cyclosporine for myelodysplastic syndrome with erythroid hypoplasia following rheumatoid arthritis. Rinsho Ketsueki. 2010;51(6):427-432.
73. van Santen S, van Dongen-Lases EC, de Vegt F, Laarakkers CM, van Riel PL, van Ede AE, Swinkels DW. Hepcidin and hemoglobin content parameters in the diagnosis of iron deficiency in rheumatoid arthritis patients with anemia. Arthritis Rheum. 2011;63(12):3672-3680.
74. Vreugdenhi G, Wognum A.W, van Eijk HG, Swaak AJ. Anemia in rheumatoid arthritis: the role of iron, vitamin B12, and folic acid deficiency, and erythropoietin responsiveness. Ann Rheum Dis.1990;49(2):93-98.
75. Vucelic V. Combined megaloblastic and immunohemolytic anemia associateda case report / V. Vucelic, V. Stancic, M. Ledinsky // Acta Clin Croat. — 2008. — № 4. — P. 239—243.
76. Wilson A, Yu HT, Goodnough LT, Nissenson AR. Prevalence and outcomes of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Am J Med. 2004;116(Suppl. 7A):50S-57S.
77. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005; 352(10)1011-1023.
78. Wolfe F. Anemia and renal function in patients with rheumatoid arthritis / F. Wolfe, K. Michaud // J. Rheumatol. — 2006. — № 8. — P. 1467—1468 )
79. 'Wilson A., Reyes E., Ofinan J. Prevalence and outcomes of anemia in inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature. Am J Med 2004; 116 Suppl 7A:44S—9S.
80. Young A, Koduri G. Extra-articular manifestations and complications of rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2007;21(5):907-927.
81. Zarychanski R, Houston DS. Anemia of chronic disease: a harmful disorder or an adaptive, beneficial response? CMAJ. 2008;179(4):333-337.
