CC BY
0
DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2024-19-2-109-117
C«D1
Осложнения терапии агонистами рецепторов тромбопоэтина у пациентов
V > V
с иммунном тромбоцитопениеи
С.Г. Захаров1, Т.А. Митина1, А.В. Захарова2, О.П. Мадзяра1, И.Н. контиевский1, Р.В. Варданян1, Е.В. катаева1, Ю.Б. Черных1, л.л. Высоцкая1, л.В. Иваницкий1, Ю.Ю. Чуксина1, О.Р. Журавлев1, Н.В. Горгун1, З.М. Харасова1, Е.В. Трифонова1, к.А. Белоусов1, З.Р. Текеева1
1ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; Россия, 129110 Москва, ул. Щепкина, 61/2;
2ФГБУ«Объединенная больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации; Россия, 119285 Москва, Мичуринский пр-кт, 6, стр. 15
Контакты: Сергей Геннадьевич Захаров hematologymoniki@mail.ru
Иммунная тромбоцитопения (ИТП) - аутоиммунное заболевание, характеризующееся повышенным разрушением тромбоцитов на фоне снижения их продукции. Формирование антител к гликопротеинам тромбоцитов и мегакари-оцитов играет важную роль в патофизиологии ИТП. Стратегии лечения ИТП направлены на повышение количества тромбоцитов и снижение риска геморрагических осложнений. В большинстве случаев стандартом 1-й линии терапии ИТП являются глюкокортикостероиды, однако их длительное использование ограничено в связи с развитием тяжелых осложнений. Большой интерес представляют новые методы лечения, включающие применение агонистов рецепторов тромбопоэтина (аТПО-р) - ромиплостима, элтромбопага и аватромбопага, имеющих ряд преимуществ перед стандартной терапией. Данные препараты рекомендованы к применению во 2-й линии терапии и показывают высокую эффективность у пациентов с ИТП, в том числе в реальной клинической практике. В большинстве случаев аТПО-р обеспечивают стойкую и длительную ремиссию заболевания, позволяя уменьшить или прекратить использование глюкокортикостероидов и избежать спленэктомии. Проведено множество клинических исследований механизма действия аТПО-р, их эффективности и безопасности. Результаты исследований значительно расширяют наши знания об этих агентах. В настоящем обзоре представлены сравнительные данные, посвященные безопасности аТПО-р, основные аспекты их клинического применения. Описаны особенности нового препарата аватромбопага, относительно недавно одобренного к применению в России. Представлены преимущества и ограничения каждого из препаратов, возможные нежелательные явления и методы их контроля.
Ключевые слова: иммунная тромбоцитопения, агонист рецепторов тромбопоэтина, ромиплостим, элтромбопаг, аватромбопаг
Для цитирования: Захаров С.Г., Митина Т.А., Захарова А.В. и др. Осложнения терапии агонистами рецепторов тромбопоэтина у пациентов с иммунной тромбоцитопенией. Онкогематология 2024;19(2):109-17. DOI: https://doi.org/ 10.17650/1818-8346-2024-19-2-109-117
4 CV
CV CV
CS
4 CV
CV CV
Complications of thrombopoietin receptor agonists therapy in patients with immune thrombocytopenia
S.G. Zakharov1, T.A. Mitina1, A. V. Zakharova2, O.P. Madzyara1, I.N. Kontievskii1, R. V. Vardanyan1, E. V. Kataeva1, Yu.B. Chernykh1, L.L. Vysotskaya1, L. V. Ivanitskiy1, Yu. Yu. Chuksina1, O.R. Zhuravlev1, N. V. Gorgun1, Z.M. Kharasova1, E. V. Trifonova1, K.A. Belousov1, Z.R. Tekeeva1
1M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute; 61/2 Shchepkina St., Moscow 129110, Russia;
2United Hospital with Outpatient Department, Administrative Department of the President of the Russian Federation; Build. 15,
6 Michurinskiy Prospekt, Moscow 119285, Russia
Contacts: Sergey Gennadievich Zakharov hematologymoniki@mail.ru
Immune thrombocytopenia (ITP) is an autoimmune disease characterized by increased platelet destruction and decreased platelet production. The formation of antibodies to platelet and megakaryocyte glycoproteins plays a major role in the pathophysiology of ITP. All treatment strategies for ITP attempt to increase platelet count and reduce the risk
CV
CV CV
ев
of bleeding complications. Corticosteroids remain the most commonly used first-line therapy for ITP, but their long-term use is limited due to the development of severe complications. Today the new treatment methods including the use of thrombopoietin receptor agonists (TPO-RA) romiplostim, eltrombopag and avatrombopag with a number of advantages over standard therapy are of great interest. These drugs are recommended for use in the second-line therapy and show high efficacy in patients with ITP, particularly in real clinical practice. In most cases TPO-RA provide stable and long-term remission of the disease, allowing you to reduce or discontinue the use of glucocorticosteroids and avoid splenectomy. Many studies of the mechanism of action, efficacy and toxicity of TPO-RA have been performed. The research results significantly expand our knowledge about these agents. This review provides comparative data of the TPO-RA safety and the main aspects of their clinical use. The features of the new drug avatrombopag, recently approved for use in the Russian Federation, are described. The overview presents the advantages and limitations of each drug, possible adverse events and methods for their control.
Keywords: immune thrombocytopenia, thrombopoietin receptor agonist, romiplostim, eltrombopag, avatrombopag
For citation: Zakharov S.G., Mitina T.A., Zakharova A.V. et al. Complications of thrombopoietin receptor agonists therapy in patients with immune thrombocytopenia. Onkogematologiya = Oncohematology 2024;19(2):109-17. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2024-19-2-109-117
4
cv
cv cv
Введение
Иммунная тромбоцитопения (ИТП), или первичная иммунная тромбоцитопения, — аутоиммунное заболевание, обусловленное выработкой антител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников (мегакариоцитов), что вызывает не только повышенную деструкцию тромбоцитов, но и неадекватный тромбоцитопоэз. ИТП является частой причиной геморрагического синдрома различной степени выраженности [1].
При ИТП регистрируется изолированная тромбо-цитопения <100 х 109/л с наличием/отсутствием геморрагического синдрома. Клинически ИТП проявляется геморрагическим синдромом: спонтанным или посттравматическим, кожным (единичная или генерализованная петехиальная сыпь и экхимозы), петехиями и экхимозами на слизистых оболочках, носовыми и десневыми кровотечениями, мено- и ме-троррагиями, реже — желудочно-кишечными кровотечениями и гематурией. Частота жизнеугрожающих кровоизлияний не превышает 0,5 % [2].
Этиология иммунной тромбоцитопении неизвестна
Иммунная тромбоцитопения является аутоиммунным заболеванием, характеризующимся выработкой антител подкласса иммуноглобулина G1 к гликопро-теинам мембраны тромбоцитов и мегакариоцитов, в основном к гликопротеинам ПЬ/Ша, реже к глико-протеинам Гэ-ГХ-У, 1а/11а, IV или VI, и формированием комплекса антиген—антитело, фиксирующегося своим Fc-фрагментом иммуноглобулина к Fcy-ре-цепторам макрофагов и дендритных клеток ретикуло-эндотелиальной системы. Разрушение патологического комплекса антиген—антитело происходит путем его деструкции в основном в селезенке, реже в печени и лимфатических узлах, а также путем цитотоксиче-ского лизиса Т-клетками. Помимо антителообразова-ния большую роль в патогенезе ИТП играют субпопуляции Т-лимфоцитов [3].
Современные подходы к терапии пациентов с иммунной тромбоцитопенией
На сегодняшний день приняты подходы к терапии пациентов с ИТП на основе международных и российских клинических рекомендаций. Основная цель лечения — добиться устойчивого увеличения количества тромбоцитов, которое будет гемостатическим для отдельного пациента, при минимизации нежелательных явлений (НЯ) и обеспечении возможности достижения ремиссии. Наиболее часто ремиссию при ИТП определяют как количество тромбоцитов >30 х 109/л при отсутствии какого-либо специального лечения ИТП [4]. В 1-й линии терапии пациентам назначают глюкокор-тикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон и дек-саметазон) и внутривенные иммуноглобулины. Эффективность 1 -й линии составляет 70—80 %, однако ремиссия редко бывает продолжительной и у 70—80 % пациентов развивается рецидив заболевания. Терапия глюкокорти-костероидами не должна превышать 2—3 нед из-за возможного развития тяжелых осложнений (гипергликемии, синдрома Иценко—Кушинга, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальной гипертензии, тромбозов, остеопороза, депрессии, глаукомы, катаракты и др.). Побочные эффекты корти-костероидов превосходят их пользу в долгосрочной перспективе [1, 3].
Стандартом 2-й линии терапии являются агонисты рецепторов тромбопоэтина (аТПО-р) или спленэкто-мия [4].
Препараты, стимулирующие выработку тромбоцитов за счет активации рецептора к тромбопоэтину (элтромбопаг, ромиплостим, аватромбопаг), эффективны и безопасны как при кратковременной, так и при длительной терапии ИТП. Они обеспечивают высокую частоту ответа у 70—80 % пациентов и устойчивую ремиссию у 10—30 % пациентов. Ответ на длительное применение аТПО-р сохраняется 6—8 лет и более и позволяет уменьшить или прекратить применение кортикостероидов и иммунодепрессантов,
а также вдвое сократить число кровотечений [5]. В единичных случаях удается добиться стойкого ответа даже при отмене препаратов.
Несмотря на высокие результаты терапии аТПО-р, существуют ограничения к их применению. Так, ро-миплостим вводится в виде еженедельных подкожных инъекций и у части пациентов возможны трудности с подбором дозы препарата и контролем ответа на терапию [6]. Элтромбопаг необходимо применять по крайней мере за 2 ч до или через 4 ч после употребления молочных продуктов или минеральных добавок,
содержащих поливалентные катионы (например, алюминия, кальция, магния, железа, селена, цинка), а также антацидов. Применение препарата элтромбопаг в дозе 75 мг с антацидом, содержащим поливалентные катионы (алюминий, магний), приводило к снижению АиСМ (площадь под кривой «концентрация действующего вещества — время», начиная с нулевого значения времени (момент приема препарата) до бесконечности) препарата в плазме крови на 70 % и Стах (максимальная концентрация) на 70 % [7]. Таким образом, нарушение этих рекомендаций пациентами
CV
CV CV
ев
Таблица 1. Структура и встречаемость нежелательных явлений, развившихся при лечении иммунной тромбоцитопении элтромбопагом, n (%) (адаптировано из [8])
Table 1. Structure and incidence of adverse events developed during treatment of immune thrombocytopenia with eltrombopag, n (%) (adaptedfrom [8])
Плацебо (n = 29) Элтромбопаг
Нежелат ;льное явление Eltrombopag
Placebo (n = 29) 30 мг (n = 30)T 30 mg (n = 30) | 50 мг (n = 30) 50 mg (n = 30) 75 мг (n = 28) 75 mg (n = 28)
Всего Total 17 (59) 14 (47) 14 (47) 17 (61)
III—IV степени тяжести III—IV severity degree 4 (14) 2 (7) 4 (13) 3 (11)
Головная боль Headache 6 (21) 4 (13) 3 (10) 6 (21)
Повышение уровня аспартатаминотрансферазы Increased aspartate aminotransferase levels - 1 (3) - 2 (7)
Запор Constipation 2 (7) 1 (3) - 2 (7)
Усталость Fatigue 5 (17) - 1 (3) 2 (7)
Сыпь Rash 1 (3) 1 (3) - 2 (7)
Анемия Anemia 2 (7) 1 (3) 1 (3) 1 (4)
Диарея Diarrhea 2 (7) - - 1 (4)
Периферический отек Peripheral edema 2 (7) - 1 (3) 1 (4)
Изменение вкуса Taste change 2 (7) - - 1 (4)
Вздутие живота Bloating 2 (7) 1 (3) - -
Артралгия Arthralgia 3 (10) 1 (3) - -
Носовое кровотечение Nose bleed - 4 (13) - -
Геморрой Haemorrhoids 2 (7) - - -
Боль в конечности Pain in limb 1 (3) 2 (7) - -
cv
cv cv
es
- может привести к отсутствию ответа на терапию и ри-о ску развития геморрагического синдрома.
Необходимо отметить, что при неэффективности «ч или непереносимости одного аТПО-р возможна эф-еч фективная смена на альтернативный. В многоцентровом исследовании США по переключению пациентов с ИТП с ромиплостима или элтромбопага на аватром-бопаг у 93 % (41/44) пациентов был достигнут ответ (количество тромбоцитов >50 х 109/л), а у 86 % (38/44) пациентов — полный ответ (количество тромбоцитов >100 х 109/л) [9].
При переходе на другой препарат побочные явления, обусловленные предшественником, купируются у всех пациентов. У 50—80 % пациентов смена препарата приводит к прекращению колебаний количества тромбоцитов и получению ответа на терапию [10—12].
4 CV
CV CV
Безопасность агонистов рецепторов тромбопоэтина
Противопоказаниями к применению аТПО-р являются тромбоцитопения при миелодиспластическом синдроме, отягощенный тромботический анамнез, тяжелая печеночная недостаточность, беременность и период лактации. С осторожностью следует их применять при наличии генетических факторов риска тромбозов (мутация фактора Лейдена, протромбина и др.).
В клинических исследованиях ромиплостима и элтромбопага у пациентов с ИТП наиболее частыми НЯ были головная боль, усталость, носовые кровотечения и др. [8, 13]. Встречаемость и структура НЯ при применении элтромбопага изучались в исследовании J.B. Bussel и соавт. (табл. 1). Авторы отмечали сопоставимость встречаемости НЯ в группе плацебо и группах элтромбопага [8].
Структура и встречаемость НЯ при использовании ромиплостима изучались в исследовании D.J. Kuter и соавт. (табл. 2). Разницы встречаемости НЯ у пациентов с сохраненной или удаленной селезенкой не выявлено [13].
S.L. Corman и R.A. Mohammad провели анализ имеющихся данных о безопасности элтромбопага и выделили встречаемость НЯ на фоне его применения в дозе 50 мг у пациентов с ИТП по сравнению с таковой у пациентов, получающих плацебо. Наиболее часто встречающимися НЯ были тошнота и рвота — 6 и 4 % соответственно. Повышение активности аланинами-нотрансферазы и аспартатаминотрансферазы отмечали в 2 % случаев, а развитие катаракты — в 3 %. Эти изменения не наблюдались у пациентов, которые получали плацебо. Авторы также отметили, что гепатотоксич-ность — изменение уровня печеночных трансаминаз — является характерным свойством элтромбопага и не встречается при использовании ромиплостима [14].
По данным Y. Zhang и J.M. Kolesar, которые провели анализ 153 публикаций, посвященных клиническому применению элтромбопага, наиболее серьезными НЯ, встречающимися у пациентов, получающих
Таблица 2. Структура и встречаемость нежелательных явлений, развившихся при применении ромиплостима у пациентов с сохраненной или удаленной селезенкой, n (%) (адаптировано из [13]) Table 2. Structure and incidence of adverse events developed when using romiplostim in patients with a preserved or removed spleen, n (%) (adapted from [13])
Нежелательное явление Плацебо (n = 41) Ромиплостим
Placebo (n = 41) Romiplostim (n = 84)
Головная боль Headache 13 (32) 29 (35)
Усталость Fatigue 12 (29) 28 (33)
Носовое кровотечение Nose bleed 10 (24) 27 (32)
Артралгия Arthralgia 8 (20) 22 (26)
Кровоподтек Bruise 10 (24) 21 (25)
Петехии Petechiae 9 (22) 14 (17)
Диарея Diarrhea 6 (15) 14 (17)
Инфекция верхних дыхательных путей Upper respiratory tract infection 5 (12) 14 (17)
Головокружение Dizziness 0 14 (17)
Бессонница Insomnia 3 (7) 13 (16)
Миалгия Myalgia 1 (2) 12 (14)
Боль в спине Backache 4 (10) 11 (13)
Тошнота Nausea 4 (10) 11(13)
Боль в конечности Pain in limb 2 (5) 11 (13)
Кашель Cough 7 (17) 10 (12)
Тревожность Anxiety 5 (12) 9 (11)
Кровоточивость десен Bleeding gums 5 (12) 9 (11)
Боль в животе Abdominal pain 0 9 (11)
Назофарингит Nasopharyngitis 7 (17) 7 (8)
Подкожное кровоизлияние Subcutaneous hemorrhage 6 (15) 6 (7)
это лекарственное средство, является фиброз костного мозга и гепатотоксичность, а наиболее частыми НЯ — тошнота и рвота, головная боль и усталость. Способность развивать катаракту была доказана в исследованиях на животных. В клинических исследованиях частота развития катаракты у пациентов, получающих элтромбопаг в течение 6 мес, была сопоставима с показателями у пациентов группы плацебо. При лечении элтромбопагом необходим контроль развития катаракты как минимум ежегодно [15].
D. Qekdemir и соавт. провели многоцентровое исследование безопасности элтромбопага у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией (средний возраст 43,9 года). У 62 (21,8 %) из 285 пациентов отмечали НЯ. Наиболее частыми НЯ были головная боль (21,6 %), слабость (13,7 %), гепатотоксичность (11,8 %), тромбоз вен (4,2 %), тромбоз артерий (1,7 %) [16].
G. Moulis и соавт. сравнили встречаемость НЯ при использовании ромиплостима и элтромбопага. Частота встречаемости тромбозов обоих видов, неврологических НЯ, НЯ со стороны кожи и крови не различалась при использовании этих лекарственных средств. Единственная группа НЯ, в которой наблюдали различия, — нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота встречаемости при использовании ромиплостима и элтромбопага составила 2,33 и 40 % соответственно (p <0,0001) [17].
Аватромбопаг
Аватромбопаг — относительно новый аТПО-р с доказанной эффективностью при лечении пациентов с хронической ИТП, при использовании которого не отмечали НЯ, характерных для других представителей этой группы препаратов: катаракты, печеночной недостаточности и др.
W Jurczak и соавт. в клиническом исследовании III фазы изучили частоту встречаемости НЯ у пациентов, получавших аватромбопаг (табл. 3). В основном исследовании наиболее частыми НЯ были головная боль и гематома, инфекция верхних дыхательных путей, артралгия и др. Частота НЯ, скорректированная по длительности терапии, была сопоставимой или ниже, чем в группе плацебо. Авторы отметили хорошую переносимость препарата [18].
с гиперэкспрессией факторов транскрипции. У пациентов без ответа на терапию отмечали гиперэкспрессию гена Вс1-Х и других генов, регулирующих эритро-поэз и метаболизм гема [21].
Тромбоэмболические события
Иммунная тромбоцитопения ассоциируется с повышенным риском тромбоза, тромботических и тром-боэмболических осложнений, и применение аТПО-р у пациентов следует контролировать в отношении потенциального развития данных осложнений.
Результаты некоторых долгосрочных нерандомизированных исследований показали, что пациенты с ИТП, получающие аТПО-р, имеют несколько большую частоту развития тромбоза, чем пациенты, которые применяют иммунодепрессанты [22]. Частота развития тромбоэмболических событий в долгосрочных исследованиях аватромбопага, элтромбопага и ромиплости-ма у больных ИТП сопоставима, оценивается примерно в 6—7 % и без четкой взаимосвязи между количеством тромбоцитов и риском тромбоза [7, 23—26].
В долгосрочных (>6 мес) клинических исследованиях аватромбопага или элтромбопага частота развития тромбоэмболических явлений не повышалась по сравнению с таковой у пациентов группы плацебо [10, 18, 25]. Однако следует отметить более высокий возможный риск тромбоэмболических событий у пациентов, получающих ромиплостим, по сравнению с группой плацебо, особенно у пациентов старше 60 лет.
Фиброз ретикулина
Данные большого числа пациентов, получавших аТПО-р, демонстрируют низкий риск фиброза ретикулина костного мозга (в целом обратимого) без повышенного риска фиброза коллагена [22]. Риск про-грессирования в миелоидные злокачественные новообразования у этих пациентов также низок. В большинстве случаев степень фиброза не меняется при лечении аТПО-р, но имеет небольшой непрогрессивный характер. Ретикулиновый фиброз (I степени или <11 степени по Баумайстеру) наблюдается в 10— 50 % случаев. Фиброз ретикулина тяжелой степени очень редко встречается в исследованиях аТПО-р [27].
4 CV
CV CV
CS
4 CV
CV CV
Миелодиспластический синдром
На момент написания статьи в релевантных источниках литературы не найдено исследований, которые бы однозначно доказывали способность аТПО-р вызывать прогрессирование миелодиспластического синдрома [19]. По результатам метаанализа на небольшом количестве публикаций установили, что применение аТПО-р может приводить к снижению количества требуемых переливаний тромбоцитарной массы у пациентов с миелодиспластическим синдромом [20]. Доступны отчеты об отдельных случаях влияния эл-тромбопага на дифференцировку мегакариоцитов
Повышение уровня трансаминаз
Повышение уровня трансаминаз может отмечаться у 10 % пациентов, получающих элтромбопаг, и обычно наблюдается в 1-й год лечения пациентов с гипербилирубинемией, возникающей примерно в 4 % случаев при длительном применении [7, 27]. В период лечения элтромбопагом следует регулярно проводить анализы показателей функции печени [7].
В объединенном анализе 4 клинических исследований аватромбопага с включением 128 пациентов умеренные изменения (II—III степени) показателей функциональных тестов печени отмечались у 7 (5,5 %)
Таблица 3. Структура нежелательных явлений, развившихся при применении аватромбопага (адаптировано из [18]) Table 3. Structure of adverse events developed during the use of avatrombopag (adapted from [18])
Основное исследование Основное исследование + расширение
Core trial Core trial + expansion
Нежелательное явление Встречаемость, n (%) Incidence, n (%) Частота, скорректированная по экспозиции, % Встречаемость, n (%) Частота, скорректированная по экспозиции, %
Exposure-corrected incidence, % Incidence, n (%) Exposure-corrected incidence, %
Плацебо Placebo Аватромбопаг Avatrombopag Плацебо Placebo Аватромбопаг Avatrombopag Аватромбопаг Avatrombopag
Любое нежелательное явление Any adverse event 10 (58,8) 31 (96,9) 6,6 4,3 45 (95,7) 2,2
Головная боль Headache 2(11,8) 12 (37,5) 1,3 1,6 14 (29,8) 0,7
Кровоподтек Bruise 4 (23,5) 10 (31,3) 2,6 1,4 19 (40,4) 0,9
Инфекция верхних дыхательных путей Upper respiratory tract infection 1 (5,9) 6 (18,8) 0,7 0,8 11 (23,4) 0,5
Артралгия Arthralgia 0 4(12,5) 0 0,5 5 (10,6) 0,2
Носовое кровотечение Nose bleed 3 (17,6) 4(12,5) 2,0 0,5 8 (17,0) 0,4
Утомляемость Fatigue 1 (5,9) 4(12,5) 0,7 0,5 7(14,9) 0,3
Кровоточивость десен Bleeding gums 0 4(12,5) 0 0,5 8 (17,0) 0,4
Петехии Petechiae 1 (5,9) 4(12,5) 0,7 0,5 7(14,9) 0,3
Тромбоцитопения Thrombocytopenia 0 2 (6,3) 0 0,3 9 (19,1) 0,4
Фарингит Pharyngitis 1 (5,9) 0 0,7 0 6(12,8) 0,3
Гипертензия Hypertension 1 (5,9) 2 (6,3) 0,7 0,3 5 (10,6) 0,2
Назофарингит Nasopharyngitis 0 3 (9,4) 0 0,4 5 (10,6) 0,2
Любое серьезное нежелательное явление Any serious adverse event 1 (5,9) 9 (28,1) 0,7 1,2 15 (31,9) 0,7
Головная боль Headache 0 2 (6,3) 0 0,3 2 (4,3) 0,1
Рвота Vomiting 0 2 (6,3) 0 0,3 2 (4,3) 0,1
Снижение количества тромбоцитов Decreased platelet count 0 1 (3,1) 0 0,1 2 (4,3) 0,1
cv
cv cv
ев
4
cv
cv cv
пациентов. При этом у большинства из них данные показатели вернулись к нормальным значениям без отмены терапии или снижения дозы препарата, а также не наблюдалось случаев отклонений IV степени или какого-либо повышения уровня билирубина. Таким образом, клинически значимой гепатотоксичности аватром-бопага у взрослых с ИТП в клиническом исследовании не отмечалось [18]. При применении аватромбопага и ромиплостима в отличие от элтромбопага не требуется мониторинг функции печени [6, 23].
Развитие катаракты
О развитии катаракты сообщалось в 3 объединенных исследованиях элтромбопага у пациентов с хронической ИТП. В равной степени этот показатель был выше, чем в группе плацебо (8 % против 5 %) [7]. Частота развития катаракты при применении элтромбо-пага была сопоставима с таковой в группе плацебо [27].
В случае ромиплостима комплексный анализ безопасности в 14 клинических исследованиях выявил 34 случая катаракты (2,2 случая на 100 пациенто-лет) у больных, получавших ромиплостим, по сравнению с 1 случаем катаракты в объединенных контрольных группах (0,9 случая на 100 пациенто-лет) [27, 28].
В клинических исследованиях аватромбопага не сообщалось о развитии катаракты у пациентов, получавших данный препарат (табл. 4) [18].
В 2022 г. в России был зарегистрирован препарат аватромбопага Доптелет® (ООО «Сведиш Орфан Био-витрум АБ») для лечения тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени при подготовке к плановой инвазивной процедуре и с первичной хронической ИТП и неудовлетворительным ответом на предыдущую терапию [23]. На данный момент это единственный лекарственный препарат аватромбопага, зарегистрированный в России.
Таблица 4. Побочные эффекты агонистов рецепторов тромбопоэтина при лечении иммунной тромбоцитопении, зарегистрированные в клинических исследованиях [6, 7, 23, 24, 27, 28]
Table 4. Side effects of thrombopoietin receptor agonists in the treatment of immune thrombocytopenia reported in clinical trials [6, 7, 23, 24, 27, 28]
Нежелательное явление Аватромбопаг Элтромбопаг Ромиплостим
Adverse event Avatrombopag Eltrombopag Romiplostim
Фиброз ретикулина Reticulin fibrosis Не сообщалось Not reported 6 % пациентов за 2 года наблюдения 6 % of patients over 2 years of follow-up 6 % (8/142) в течение медианы периода наблюдения 69 нед 6 % (8/142) over 69 weeks median follow-up
Тромбозы/тромбоэмболические явления (артериальные или венозные) Thrombosis/thromboembolic events (arterial or venous) 7 %(9/128) 6 % (46/763) 5,9 % (39/653)
Повышение уровня печеночных трансаминаз Increased levels of liver transaminases АЛТ - 3,1 % АСТ - 2,3 % ГГТ - 2,3 % ALT - 3.1 % AST - 2.3 % GGT - 2.3 % АЛТ - 5 % АСТ - 4 % Билирубин — 4 % ALT — 5 % AST — 4 % Bilirubin — 4 % Не сообщалось Not reported
Взаимодействие с катионами Interaction with cations Нет хелатиру-ющей способности No chelating ability Хелаты с кальцием и железом Chelates with calcium and iron Нет хелатирующей способности No chelating ability
Катаракта Cataract Не сообщалось Not reported 7 % До 9 % за период наблюдения 8 лет 2,2 случая на 100 пациенто-лет в объединенном анализе Up to 9 % over an 8-year follow-up period 2.2 cases per 100 patient-years in the pooled analysis
Изменение пигментации кожи Change in skin pigmentation Не сообщалось Not reported Постмаркетинговые сообщения о гиперпигментации и желтушности кожи Post-marketing reports of hyperpigmentation and jaundice of the skin Не сообщалось Not reported
cv
cv cv
CS
4
cv
cv cv
Примечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза. Note. ALT — alanine aminotransferase; AST — aspartate aminotransferase; GGT — gamma-glutamyltransferase.
4 CV
CV CV
CS
Заключение
Иммунная тромбоцитопения — частая причина геморрагического синдрома различной степени выраженности. Терапией 1-й линии для данного состояния являются глюкокортикостероиды и внутривенные иммуноглобулины, которые при снижении эффективности или при наличии большого количества НЯ заменяют терапией 2-й линии. К терапии 2-й линии относят аТПО-р и спленэктомию. Назначение аТПО-р обеспечивает лучшие результаты лечения и повышает качество жизни пациентов, а также позволяет избежать сплен-эктомии. Появление нового аТПО-р — аватромбопа-га — расширяет возможности врача в лечении больных хронической ИТП. Препарат может назначаться во 2-й линии терапии ИТП сразу после снижения эффективности препаратов 1-й линии, а также предыдущих аТПО-р, спленэктомии и при других ситуациях.
Важными преимуществами препарата являются возможность его приема с пищей вне зависимости от ее состава, широкий диапазон дозирования и отсутствие значимой гепатотоксичности.
Оценивая характеристики аТПО-р, следует учитывать не только фармакоэкономические, фармако-кинетические, фармакодинамические и механические характеристики этих агентов, но и данные об эффективности и безопасности, а также предпочтения пациента в отношении пути введения, необходимость постоянного мониторинга количества тромбоцитов и контроль употребления определенных видов продуктов питания, ограничивающих эффективность аТПО-р. Таким образом, применение аТПО-р в качестве препаратов выбора во 2-ю линию терапии является клинически эффективным и экономически оправданным в условиях реальной клинической практики.
4 CV
CV CV
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T. et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113(11):2386-93. DOI: 10.1182/blood-2008-07-162503
2. Ковалева Л.Г., Сафонова Т.И. Идиопатическая тромбоцитопе-ническая пурпура (ИТП) взрослых. Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) взрослых. Болезнь Верльгофа [электронный ресурс]. Доступно по: https://rusneb.ru/ catalog/000200_000018_RU_NLR_BIBL_A_010699665/ (дата обращения 04.02.2024).
Kovaleva L.G., Safonova T.I. Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) of adults. Primary immune thrombocytopenia (ITP) in adults. Werlhofs disease [electronic resource]. Available at: https://rusneb. ru/catalog/000200_000018_RU_NLR_BIBL_A_010699665/ (accessed 04.02.2024). (In Russ.).
3. Cines D.B., Cuker A., Semple J.W. Pathogenesis of immune thrombocytopenia. Presse Med 2014;43(4 Pt 2):e49-59. DOI: 10.1016/j.lpm.2014.01.010
4. Клинические рекомендации. Идиопатическая тромбоцитопе-ническая пурпура (ИТП) у взрослых. 2021. Доступно по: https:// cr.minzdrav.gov.ru/schema/150_2 (дата обращения 04.02.2024). Clinical recommendations. Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) in adults. 2021. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/ schema/150_2 (accessed 04.02.2024). (In Russ.).
5. Birocchi S., Podda G.M., Manzoni M. et al. Thrombopoietin receptor agonists for the treatment of primary immune thrombocytopenia: a meta-analysis and systematic review. Platelets 2021;32(2):216-26. DOI: 10.1080/09537104.2020.1745168
6. Инструкция по медицинскому применению препарата Эн-плейт. Amgen Europe, Нидерланды. Доступно по: https://www.
vidal.ru/drugs/nplate_23142 (дата обращения 04.02.2024).
Instructions for medical use of the drug Nplate. Amgen Europe, Netherlands. Available at: https://www.vidal.ru/drugs/
nplate__23142 (accessed 04.02.2024). (In Russ.).
7. Инструкция по медицинскому применению препарата Рево-лейд. Novartis Pharma, Швейцария. Доступно по: https://www.
vidal.ru/drugs/revolade_23470 (дата обращения 04.02.2024).
Instructions for medical use of the drug Revolade. Novartis Pharma, Switzerland. Available at: https://www.vidal.ru/drugs/
revolade_23470 (accessed 04.02.2024). (In Russ.).
8. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl
J Med 2007;357(22):2237-47. DOI: 10.1056/NEJMoa073275
9. Al-Samkari H., Jiang D., Gernsheimer T. et al. Adults with immune thrombocytopenia who switched to avatrombopag following prior treatment with eltrombopag or romiplostim: a multicentre US study. Br J Haematol 2022;197(3):359-66. DOI: 10.1111/bjh.18081
10. Provan D., Arnold D.M., Bussel J.B. et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019;3(22):3780-817. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000812
11. Neunert C., Terrell D.R., Arnold D.M. et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia [published correction appears in Blood Adv 2020;4(2):252]. Blood Adv 2019;3(23):3829-66. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000966
12. Puavilai T., Thadanipon K., Rattanasiri S. et al. Treatment efficacy for adult persistent immune thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis. Br J Haematol 2020;188(3):450—9. DOI: 10.1111/bjh.16161
13. Kuter D.J., Bussel J.B., Lyons R.M. et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura:
a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008;371(9610):395-403. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60203-2
14. Corman S.L., Mohammad R.A. Eltrombopag: a novel oral thrombopoietin receptor agonist [published correction appears
in Ann Pharmacother 2010;44(7—8):1352—3]. Ann Pharmacother 2010;44(6):1072-9. DOI: 10.1345/aph.1P042
15. Zhang Y., Kolesar J.M. Eltrombopag: an oral thrombopoietin receptor agonist for the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura. Clin Ther 2011;33(11):1560—76. DOI: 10.1016/j.clinthera.2011.10.004
16. Qekdemir D., Güvernj S., Özdemirkiran F. et al. A multi-center study on the efficacy of eltrombopag in management of refractory chronic immune thrombocytopenia: a real-life experience. Turk J Haematol 2019;36(4):230-7.
DOI: 10.4274/tjh.galenos.2019.2018.0307
17. Moulis G., Bagheri H., Sailler L. et al. Are adverse drug reaction patterns different between romiplostim and eltrombopag? 2009— 2013 French PharmacoVigilance assessment. Eur J Intern Med 2014;25(8):777-80. DOI: 10.1016/j.ejim.2014.09.006
18. Jurczak W., Chojnowski K., Mayer J. et al. Phase 3 randomised study of avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of chronic immune thrombocytopenia.
Br J Haematol 2018;183(3):479-90. DOI: 10.1111/bjh.15573
19. Capecchi M., Serpenti F., Giannotta J. et al. Off-label use of thrombopoietin receptor agonists: case series and review
of the literature. Front Oncol 2021;11:б80411. DOI: 10.3389/fonc.2021.680411
20. Wang K., Shao Y., Li C. et al. Effect of thrombopoietin receptor agonist on health-related quality of life and platelet transfusion burden for patients with myelodysplastic syndromes: a systematic review and meta-analysis. Ann Hematol 2022;101(10):2219—29. DOI: 10.1007/s00277-022-04950-4
21. Hernández-Sánchez J.M., Bastida J.M., Alonso-López D. et al. Transcriptomic analysis of patients with immune thrombocytopenia treated with eltrombopag. Platelets 2020;31(8):993—1000.
DOI: 10.1080/09537104.2019.170215б
22. Al-Samkari H., Kuter D.J. Optimal use of thrombopoietin receptor agonists in immune thrombocytopenia. Ther Adv Hematol 2019;10:2040б20719841735. DOI: 10.1177/2040б20719841735
23. Инструкция по медицинскому применению препарата Допте-лет. Swedish Orphan Biovitrum Ab, Швеция. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/doptelet (дата обращения 28.01.2024). Instructions for medical use of the drug Doptelet. Swedish Orphan Biovitrum Ab, Sweden. Available at: https://www.vidal.ru/drugs/ doptelet (accessed 28.01.2024). (In Russ.).
24. Rodeghiero F., Stasi R., Giagounidis A. et al. Long-term safety and tolerability of romiplostim in patients with primary immune
thrombocytopenia: a pooled analysis of 13 clinical trials. Eur J Haematol 2013;91(5):423-36. DOI: 10.1111/ejh.12181
25. Wong R.S.M., Saleh M.N., Khelif A. et al. Safety and efficacy
of long-term treatment of chronic/persistent ITP with eltrombopag: final results of the EXTEND study [published correction appears in Blood 2018;131(6):709]. Blood 2017;130(23):2527-36. DOI: 10.1182/blood-2017-04-748707
26. Kuter D.J., Newland A., Chong B.H. et al. Romiplostim in adult patients with newly diagnosed or persistent immune thrombocytopenia (ITP) for up to 1 year and in those with chronic ITP for more than 1 year: a subgroup analysis of integrated data from completed romiplostim studies. Br J Haematol 2019;185(3):503-13. DOI: 10.1111/bjh.15803
27. Ghanima W., Cooper N., Rodeghiero F. et al. Thrombopoietin receptor agonists: ten years later. Haematologica 2019;104(6):1112-23.
DOI: 10.3324/haematol.2018.212845
28. Cines D.B., Gernsheimer T., Wasser J. et al. Integrated analysis of long-term safety in patients with chronic immune thrombocytopaenia (ITP) treated with the thrombopoietin (TPO) receptor agonist romiplostim. Int J Hematol 2015;102(3):259-70. DOI: 10.1007/s12185-015-1837-6
4
cv
«V
cv
CS
Вклад авторов
С.Г. Захаров: разработка концепции и дизайна статьи, сбор и обработка данных, анализ и интерпретация данных, подготовка статьи;
ТА. Митина: разработка концепции и дизайна статьи, обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания;
А.В. Захарова, О.П. Мадзяра, Р.В. Варданян: сбор и обработка данных, анализ и интерпретация данных, подготовка статьи;
И.Н. Контиевский, Ю.Б. Черных, Л.Л. Высоцкая, Ю.Ю. Чуксина, О.Р. Журавлев, З.М. Харасова, Е.В. Трифонова, К.А. Белоусов, З.Р. Те-
кеева: сбор и обработка данных, анализ и интерпретация данных;
Е.В. Катаева, Л.В. Иваницкий, Н.В. Горгун: подготовка статьи.
Authors' contributions
S.G. Zakharov: concept and design development, data collection and processing, data analysis and interpretation, article writing;
T.A. Mitina: concept and design development, rationale for the article and verification of critical intellectual content;
A.V. Zakharova, O.P. Madzyara, R.V. Vardanyan: data collection and processing, data analysis and interpretation, article writing;
I.N. Kontievskii, Yu.B. Chernykh, L.L. Vysotskaya, Yu.Yu. Chuksina, O.R. Zhuravlev, Z.M. Kharasova, E.V. Trifonova, K.A. Belousov, Z.R. Tekeeva:
data collection and processing, data analysis and interpretation;
E.V. Kataeva, L.V. Ivanitskiy, N.V. Gorgun: article writing.
4
cv
cv cv
ORCID авторов / ORCID of authors
С.Г. Захаров / S.G. Zakharov: https://orcid.org/0000-0003-2847-4374 Т.А. Митина / T.A. Mitina: https://orcid.org/0000-0001-7493-0030 А.В. Захарова / A.V. Zakharova: https://orcid.org/0009-0008-0134-1049 О.П. Мадзяра / O.P. Madzyara: https://orcid.org/0009-0007-6243-1884 И.Н. Контиевский / I.N. Kontievskii: https://orcid.org/0000-0001-9337-6784 Р.В. Варданян / R.V. Vardanyan: https://orcid.org/0000-0003-3842-4709 Е.В. Катаева / E.V. Kataeva: https://orcid.org/0000-0003-2650-7646 Ю.Б. Черных / Yu.B. Chernykh: https://orcid.org/0000-0002-7271-1560 Л.Л. Высоцкая / L.L. Vysotskaya: https://orcid.org/0000-0002-4604-2842 Л.В. Иваницкий / L.V. Ivanitskiy: https://orcid.org/0000-0002-5761-7891 Ю.Ю. Чуксина / Yu.Yu. Chuksina: https://orcid.org/0000-0002-4393-1759 О.Р. Журавлев / O.R. Zhuravlev: https://orcid.org/0000-0002-8457-2537 Н.В. Горгун / N.V. Gorgun: https://orcid.org/0009-0006-4201-3071 З.М. Харасова / Z.M. Kharasova: https://orcid.org/0009-0005-5304-874X Е.В. Трифонова / E.V. Trifonova: https://orcid.org/0000-0002-1576-1449 К.А. Белоусов / K.A. Belousov: https://orcid.org/0000-0001-9028-7671 З.Р. Текеева / Z.R. Tekeeva: https://orcid.org/0000-0001-8327-2500
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 05.02.2024. Принята к публикации: 29.02.2024. Article submitted: 05.02.2024. Accepted for publication: 29.02.2024.
