CC BY
10
DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-3-65-69
C«D1
Опыт 2-й линии терапии элтромбопагом у пациентов
V > V
с иммунной тромбоцитопенией
С.Г. Захаров1, Т.А. Митина1, Р.В. Варданян1, З.Р. Текеева1, И.Н. контиевский1, Ю.Ю. Чуксина1, А.В. Захарова2
'ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; Россия, 129110 Москва, ул. Щепкина, 61/2;
2ФГБУ«Объединенная больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации; Россия, 119285 Москва, Мичуринский пр-кт, 6, стр. 15
Контакты: Сергей Геннадьевич Захаров hematologymoniki@mail.ru
Введение. Иммунная тромбоцитопения (ИТП), или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, является гематологическим аутоиммунным заболеванием, характеризующимся кровотечением и изолированным снижением количества тромбоцитов <100 х 109/л. Решение о начале лечения при ИТП зависит от нескольких факторов. Стратегия лечения ИТП основывается на клинических симптомах пациентов с акцентом на снижение риска тяжелых кровотечений и повышение числа тромбоцитов.
Цель исследования - оценить эффективность 2-й линии терапии агонистом тромбопоэтиновых рецепторов элтромбопагом у пациентов с ИТП.
Материалы и методы. В Центре орфанных заболеваний МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского под наблюдением находятся 490 пациентов с ИТП. В настоящее исследование были включены 186 пациентов с первичной ИТП после 1-й линии терапии глюкокортикостероидами. В качестве 2-й линии терапии пациентам был назначен агонист тромбопоэтиновых рецепторов элтромбопаг.
Результаты. Медиана уровня тромбоцитов до начала терапии элтромбопагом у всех больных составляла 27,5 х 109/л. После терапии элтромбопагом отмечены значительное (на 490 %) повышение уровня тромбоцитов (медиана 135 х 109/л) и достижение полного ответа согласно клиническим рекомендациям.
Заключение. Препаратами выбора 1-й линии терапии остаются глюкокортикостероиды (преднизолон, дексаметазон). Лечение препаратами данной группы в большинстве случаев позволяет добиться оптимального уровня тромбоцитов и предотвратить эпизоды кровотечения. При неэффективности, непереносимости, возникновении побочных эффектов рекомендовано назначение агонистов тромбопоэтиновых рецепторов элтромбопага или ромиплостима. Терапия элтромбопагом в дозе 50 мг ежедневно уже в течение нескольких недель позволяет добиться повышения уровня тромбоцитов, скорректировать геморрагический синдром, уменьшить число побочных явлений на фоне 1-й линии терапии глюкокортикостероидами и улучшить качество жизни пациента.
Ключевые слова: иммунная тромбоцитопеническая пурпура, иммунная тромбоцитопения, тромбоцитопения, роми-плостим, элтромбопаг, геморрагический синдром
Для цитирования: Захаров С.Г., Митина Т.А., Варданян Р.В. и др. Опыт 2-й линии терапии элтромбопагом у пациентов с иммунной тромбоцитопенией. Онкогематология 2023;18(3):65-9. D0I: 10.17650/1818-8346-2023-18-3-65-69
со cv
сч со
es
со cv
сч со
BY 4.0
Experience of 2nd line therapy with eltrombopag in patients with immune thrombocytopenia
S.G. Zakharov1, T.A. Mitina1, R. V. Vardanyan1, Z.R. Tekeeva1, I.N. Kontievskiy1, Yu. Yu. Chuksina1, A. V. Zakharova2
1M.F.. Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute; 61/2 Shchepkina St., Moscow 129110, Russia;
2United Hospital with Outpatient Department, Administrative Department of the President of the Russian Federation; Build. 15,
6 Michurinskiy Prospekt, Moscow 119285, Russia
Contacts: Sergey Gennad'evich Zakharov hematologymoniki@mail.ru
Background. Immune thrombocytopenia (ITP), or idiopathic thrombocytopenic purpura, is a hematological autoimmune disease characterized by bleeding and an isolated decrease in platelet count <100 x 109/L The decision to start treatment for ITP depends on several factors. The ITP treatment strategy is based on the clinical symptoms, with a focus on reducing the risk of severe bleeding and increasing platelet counts.
Aim. To evaluate the efficacy of 2nd line therapy with the thrombopoietin receptor agonist eltrombopag in patients with ITP.
со cv
cv со
ев
Materials and methods. 490 patients with ITP are under observation at the Center for Orphan Diseases of M.F. VLadi-mirskiy Moscow Regional Research CLinicaL Institute. The present study included 186 patients with primary ITP after 1st Line gLucocorticosteroid therapy. ELtrombopag, a thrombopoietin receptor agonist, was prescribed as the 2nd Line of therapy.
Results. The median pLateLet count prior to eLtrombopag therapy in aLL patients was 27.5 x 109/L. After eLtrombopag therapy, a significant (by 490 %) increase in pLateLet LeveLs (median 135 x 109/L) and a compLete response according to cLinicaL recommendations were noted.
Conclusion. GLucocorticosteroids (prednisoLone, dexamethasone) remain the drugs of choice for the 1st Line of therapy. Treatment with drugs of this group in most cases aLLows achieving an optimaL pLateLet LeveL and preventing bLeeding. In case of inefficiency, intoLerance, occurrence of side effects, the appointment of thrombopoietin receptor agonists eLtrombopag or romipLostim is recommended. Therapy with eLtrombopag at a dose of 50 mg daiLy for severaL weeks has been abLe to achieve an increase in pLateLet LeveLs, correct hemorrhagic syndrome, reduce the number of side effects during first-Line gLucocorticosteroid therapy, and improve the patient's quaLity of Life.
Keywords: immune thrombocytopenic purpura, immune thrombocytopenia, thrombocytopenia, romipLostim, eLtrombopag, hemorrhagic syndrome
For citation: Zakharov S.G., Mitina T.A., Vardanyan R.V. et aL. Experience of 2nd Line therapy with eLtrombopag in patients with immune thrombocytopenia. OnkogematoLogiya = OncohematoLogy 2023;18(3):65-9. (In Russ.). DOI: 10.17650/18188346-2023-18-3-65-69
co cv
cv со
Введение
Иммунная тромбоцитопения (ИТП), или идиопа-тическая тромбоцитопеническая пурпура, является гематологическим аутоиммунным заболеванием, характеризующимся кровотечением и изолированным снижением количества тромбоцитов <100 х 109/л [1—4]. В настоящее время общепринято выделять несколько факторов, способствующих возникновению ИТП, хотя точные механизмы, как иммунный ответ хозяина против собственной системы приводит к ИТП, до конца не изучены. Появляется все больше информации о том, что ключевой механизм при ИТП — несогласованное взаимодействие регуляторных и эффекторных иммунных клеток [5].
При таком взаимодействии регуляторных и эффек-торных иммунных клеток возникает отсутствие надлежащего ответа, что приводит к нарушению иммунной толерантности, а также к чрезмерному клиренсу тромбоцитов иммунными клетками и нарушению тромбоцитопоэза и мегакариоцитопоэза.
В ранних исследованиях показано, что низкое количество тромбоцитов в значительной степени происходит в результате их опсонизации антитромбоци-тарными антителами, и следовательно, усиленного захвата их из кровотока [6, 7].
Не так давно многие исследователи продемонстрировали жизненно важную роль цитотоксических Т-кле-ток в патомеханизме ИТП и нарушении мегакариоци-топоэза и тромбоцитопоэза [8, 9].
Обращает на себя внимание, что при ИТП у детей могут часто возникать спонтанные ремиссии с различным временем течения, в некоторых случаях длительные [10].
С другой стороны, у взрослых пациентов наблюдается хроническая форма ИТП, для которой характерны выраженные клинические проявления, включая нарушение свертываемости крови, кожные или сли-
зистые кровоизлияния (пурпуру), петехии, кровотечения из желудочно-кишечного тракта и редко внутричерепные кровотечения и кровоизлияния [11—13].
Решение о начале лечения при ИТП зависит от нескольких факторов. Стратегия лечения ИТП основывается на клинических симптомах пациентов с акцентом на снижение риска тяжелых кровотечений и повышение числа тромбоцитов. В соответствии с рекомендациями Международной рабочей группы [2, 11] пациенты с ИТП нуждаются в неотложном лечении, если они склонны к более высокому риску кровотечения или имеют тяжелую форму хронической тромбо-цитопении.
Глюкокортикостероиды (ГКС) — препараты терапии 1-й линии у пациентов с ИТП [12].
При неэффективности 1-й линии терапии наиболее часто используемой группой препаратов в качестве 2-й линии лечения в настоящее время являются агонисты тромбопоэтиновых рецепторов элтромбопаг и ромиплостим.
Элтромбопаг — стимулятор мегакариоцитопоэза и тромбоцитопоэза, агонист тромбопоэтиновых рецепторов для приема внутрь. Взаимодействует с участком человеческого тромбопоэтинового рецептора, что вызывает пролиферацию и дифференциацию мегакарио-цитов из клеток-предшественников костномозгового кроветворения и приводит к увеличению образования количества тромбоцитов. Тромбопоэтин — основной цитокин, который принимает участие в регуляции ме-гакариоцитопоэза и выработке тромбоцитов, является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина. Элтромбопаг отличается от тромбопоэтина с точки зрения влияния на агрегацию тромбоцитов. В отличие от тромбопоэтина воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует
агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена [7, 14, 15].
Цель исследования — оценить эффективность 2-й линии терапии агонистом тромбопоэтиновых рецепторов элтромбопагом у пациентов с ИТП.
Материалы и методы
В Центре орфанных заболеваний МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского под наблюдением находятся 490 пациентов с ИТП. В настоящее исследование были включены 186 пациентов с первичной ИТП после 1-й линии терапии ГКС.
Медиана возраста пациентов составила 58 (18—87) лет. В исследование вошли 134 (72 %) женщины (медиана возраста 59,5 года) и 52 (28 %) мужчины (медиана возраста 54,5 года).
Согласно Национальным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (первичной иммунной тромбоцитопении) у взрослых, всем пациентам проводилась 1-я линия терапии ГКС (преднизолон в дозе 1 мг/кг массы тела в 2 приема утром и в обед) на момент обращения в клинику. В качестве гастро-протекторной терапии пациентам назначался омепра-зол по 20 мг перорально утром 1 раз в день за 30 мин до еды в течение всего периода терапии ГКС. Пациенты принимали преднизолон максимально 6 нед с последующей отменой в течение 2 нед. Уровень тромбоцитов оценивался 1 раз в неделю в течение всего периода приема ГКС.
Далее по показаниям назначали агонист тромбо-поэтиновых рецепторов элтромбопаг 1 раз в день утром. Рекомендовано было принимать препарат внутрь за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. Начальная доза препарата 50 мг/сут. После начала лечения дозу корректировали до достижения и поддержания количества тромбоцитов >50 х 109/л во избежание риска развития кровотечений. Однако не следует превышать дозу 75 мг/сут. При достижении количества тромбоцитов от >200 до <400 х 109/л суточную дозу снижали на 25 мг и применяли эту уменьшенную дозу в течение 2 нед до развития эффекта. При достижении количества тромбоцитов >400 х 109/л пациенты прекращали прием элтромбопага. Контроль количества тромбоцитов выполняли 2 раза в неделю. При достижении количества тромбоцитов <150 х 109/л возобновляли терапию элтромбопагом в дозе, уменьшенной на 25 мг. При достижении количества тромбоцитов >400 х 109/л через 2 нед терапии в минимальной эффективной дозе препарат отменяли.
Во время лечения пациентам регулярно выполняли контроль гематологических показателей и печеночных тестов, уровней аланинаминотрансферазы, аспар-татаминотрансферазы, билирубина. Всем пациентам было рекомендовано обратить пристальное внимание на то, что между приемами элтромбопага и других лекарственных препаратов и продуктов, содержащих
витамины, поливалентные катионы (железо, кальций, алюминий, магний, селен, цинк), интервал должен составлять не менее 4 ч.
Статистическую обработку проводили с помощью GraphPad Prism 9. Значимость различий до и после терапии оценивали с использованием критерия Вил-коксона. Статистически значимыми различия считали приp <0,05. Оценивали двусторонний уровень значимости.
Результаты
На 1-м этапе подсчитывали изменение уровня тромбоцитов у больных до и после терапии элтромбопагом. Медиана уровня тромбоцитов до начала терапии элтромбопагом у всех больных составила 27,5 х 109/л [Q25—Q75 13,75—40 х 109/л], после проведения лечения — 135 х 109/л [Q25-Q75 94,75-195 х 109/л]. Таким образом, обращают на себя внимание значительное (на 490 %) повышение уровня тромбоцитов и достижение полного ответа согласно клиническим рекомендациям (табл. 1).
Таблица 1. Динамика уровня тромбоцитов у пациентов до и после терапии элтромбопагом (n = 186)
Table 1. Dynamics of platelet levels in patients before and after eltrombopag therapy (n = 186)
Медиана уровня тромбоцитов Повышение уровня тром- p
до терапии после терапии
27,5 [13,75-40] 135 [94,75-195] 490 <0,0001
У 10 (5,375 %) пациентов не получен ответ на терапию — уровень тромбоцитов не поднялся выше 30 х 109/л. Частота ответа на терапию (уровень тромбоцитов 30-99 х 109/л) составила 21,505 % (n = 40), частота полных ответов (уровень тромбоцитов >100 х 109/л) - 73,12 % (n = 136) (табл. 2).
Таблица 2. Частота ответа на терапию элтромбопагом (n = 186) Table 2. Response rate to eltrombopag therapy (n = 186)
Ответ n %
Response
Нет (тромбоциты <30 х 109/л) No (platelets <30 х 109/L) 10 5,375
Есть (тромбоциты >30 х 109/л) Yes (platelets >30 х 109/L) 40 21,505
Полный (тромбоциты >100 х 109/л) Complete (platelets >100 х 109/L) 136 73,12
со cv
cv со
cs
со cv
cv со
На 2-м этапе исследования до лечения элтромбо-пагом в зависимости от исходного уровня тромбоцитов пациентов разделили на 3 группы: 1-я — пациенты
со cv
cv со
es
со cv
cv со
с уровнем тромбоцитов 0—29 х 109/л (n = 97); 2-я — пациенты с уровнем тромбоцитов 30—49 х 109/л (n = 61); 3-я — пациенты с уровнем тромбоцитов 50—99 х 109/л (n = 28) (табл. 3).
Таблица 3. Распределение пациентов до начала терапии элтромбопа-гом по группам (n = 186)
Table 3. Distribution of patients before eltrombopag therapy by groups (n = 186)
Таблица 4. Динамика уровня тромбоцитов у пациентов после терапии элтромбопагом (n = 186)
Table 4. Dynamics of platelet levels after eltrombopag therapy (n = 186)
Группа Group n % Уровень тромбоцитов, х 109/j Platelet level, х 109/L Медиана уровня тромбоцитов [Q2-Q75h х 109/л Median platelet count [Q25 Q75], х 109/L P
1-я 1st 97 52,2 0-29 14 [6-20]
2-я 2nd 61 32,8 30-49 36 [32-42] <0,0001
3-я 3rd 28 15,0 50-99 60 [55,25-72]
В 1-й группе медиана уровня тромбоцитов составила 14 х 109/л Ю25^75 6-20 х 109/л], во 2-й - 36 х 109/л Ю25^75 32-42 х 109/л], в 3-й - 60 х 109/л ^^ 55,25-72 х 109/л] (р <0,0001) (см. табл. 3).
На 3-м этапе у пациентов всех групп после терапии элтромбопагом оценивали изменение уровня тромбоцитов с подсчетом его медианы.
После проведенного лечения у всех пациентов отмечено повышение уровня тромбоцитов. В 1-й группе медиана уровня тромбоцитов составила 120 х 109/л; Ю25^75 71-187,5 х 109/л]; динамика повышения -857,15 %. Во 2-й группе медиана уровня тромбоцитов составила 154 х 109/л Ю25^75 98-202 х 109/л]; динамика повышения - 427,7 %. В 3-й группе медиана уровня тромбоцитов составила 145,5 х 109/л [Q25—Q75 126-200,3 х 109/л]; динамика повышения - 242,5 % (табл. 4).
Обсуждение
Иммунная тромбоцитопения - хроническое заболевание крови, проявляющееся геморрагическим синдромом разной степени выраженности, слабостью, утомляемостью. Препаратами выбора 1-й линии терапии остаются ГКС (преднизолон, дексаметазон). Лечение препаратами данной группы в большинстве случаев позволяет добиться оптимального уровня тромбоцитов и предотвратить эпизоды кровотечения. Однако при неэффективности, непереносимости, возникновении побочных эффектов рекомендовано назначение агонистов тромбопоэтиновых рецепторов элтромбопага или ромиплостима.
Группа Group Медиана уровня тромбоцитов [Q^-Q^ х 109/л Median platelet count [Q25 Q75], х 109/L Повышение уровня тромбоцитов, % Increase in platelet level, % P
1-я 1st 120 [71-187,5] 857,15
2-я 2nd 154 [98-202] 427,7 <0,0001
3-я 3rd 145,5 [126-200,3] 242,5
Терапия элтромбопагом в дозе 50 мг ежедневно уже в течение нескольких недель позволяет добиться повышения уровня тромбоцитов, скорректировать геморрагический синдром, уменьшить число побочных явлений на фоне 1-й линии терапии ГКС и улучшить качество жизни пациента.
Однако пациентам следует обязательно разъяснять режим приема данного препарата. Необходимо обращать пристальное внимание на потребление продуктов питания и прием других лекарственных средств, прописанных в инструкции к применению элтромбопага, которые могут снизить эффективность проводимой терапии. При соблюдении всех рекомендаций в большинстве случаев удается добиться хорошего и длительного ответа на лечение, а у части пациентов с приемлемым уровнем тромбоцитов - перейти к постепенной отмене терапии.
Заключение
В МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, как и в большинстве центров, опцией 2-й линии терапии ИТП являются агонисты тромбопоэтиновых рецепторов элтромбопаг и ромиплостим. По результатам нашего исследования у 186 пациентов после лечения элтром-бопагом отмечено повышение медианы уровня тромбоцитов с 27,5 до 135 х 109/л (на 490 %), что соответствует полному ответу на проводимую терапию. Обращает на себя внимание выраженная положительная динамика по уровню тромбоцитов в каждой группе, что указывает на высокую эффективность элтромбопага независимо от исходного показателя тромбоцитов.
Результаты нашего исследования свидетельствуют, что агонисты тромбопоэтиновых рецепторов, в частности элтромбопаг (Револейд), необходимо рекомендовать в качестве 2-й линии терапии ИТП.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Vrbensky J. The Characterization of CD8+ T cells as a potential mechanism of disease in immune thrombocytopenia. Hamilton, Ontario, Canada: McMaster University, 2022.
2. Neunert C., Lim W., Crowther M. et al. The American Society
of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011;117(16):4190—207. DOI: 10.1182/ blood-2010-08-302984
3. Moulis G., Palmaro A., Montastruk J.L. et al. Epidemiology
of incident immune thrombocytopenia: a nationwide population-based study in France. Blood 2014;124(22):3308-15. DOI: 10.1182/ blood-2014-05-578336
4. Neunert C., Terrell D., Arnold D. et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019;3(23):3829-66. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000966
5. McKenzie C.G.J., Guo L., Freedman J., Semple J.W. Cellular immune dysfunction in immune thrombocytopenia (ITP).
Br J Haematol 2013;163(1):10-23. DOI: 10.1111/bjh.1248
6. Shulman N.R., Marder V.J., Weinrach R.S. Similarities between known antiplatelet antibodies and the factor responsible
for thrombocytopenia in idiopathic purpura. Physiologic, serologic and isotopic studies. Ann N Y Acad Sci 2006;124(2):499-542. DOI: 10.1111/j.1749-6632.1965.tb18984.x
7. Rank A., Weigert O., Ostermann H. Management of chronic immune thrombocytopenic purpura: targeting insufficient megakaryopoiesis as a novel therapeutic principle. Biologics 2010;4:139-45. DOI: 10.2147/btt.s3436
8. Ji X., Zhang L., Peng J., Hou M. T cell immune abnormalities in immune thrombocytopenia. J Hematol Oncol 2014;7:72. DOI: 10.1186/s13045-014-0072-6
9. Vrbensky J.R., Nazy I., Clare R. et al. T cell-mediated
autoimmunity in immune thrombocytopenia. Eur J Haematol 2022;108(1):18-27. DOI: 10.1111/ejh.13705
10. D'Orazio J.A., Neely J., Farhoudi N. ITP in Children. J Pediatr Hematol Oncol 2013;35(1):1-13. DOI: 10.1097/MPH. 0b013e318271f457
11. Provan D., Arnold D., Bussel J.B. et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019;3(22):3780-817. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000812
12. Page L.K., Psaila B., Prowan D. et al. The immune thrombo-cytopenic purpura (ITP) bleeding score: assessment
of bleeding in patients with ITP. Br J Haematol 2007; 138(2):245-8. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007. 06635.x
13. Cines D.B., Liebman H.A. The immune thrombocytopenia syndrome: a disorder of diverse pathogenesis and clinical presentation. Hematol Oncol Clin North Am 2009;23(6):1155-61. DOI: 10.1016/j.hoc.2009.09.003
14. Matzdorff A., Meyer O., Ostermann H. et al. Immune throm-bocytopenia - current diagnostics and therapy: recommendations of a Joint Working Group of DGHO, ÖGHO, SGH, GPOH, and DGTI. Oncol Res Treat 2018;41(Suppl 5):1-30.
DOI: 10.1159/00049218
15. Jaime-Pérez J.C., Aguilar-Calderon P., Jimenez- Castillo R.A. et al. Treatment outcomes and chronicity predictors for primary immune thrombocytopenia: 10-year data from an academic center.
Ann Hematol 2020;99(11):2513-20. DOI: 10.1007/s00277-020-04257-2
CÏ
cv
cv со
cs
со cv
cv со
Вклад авторов
С.Г. Захаров: разработка концепции и дизайна статьи, сбор и обработка данных, анализ и интерпретация данных, подготовка статьи; ТА. Митина: разработка концепции и дизайна статьи, обоснование рукописи или проверка критически важного интеллектуального содержания; Р.В. Варданян: сбор и обработка данных, анализ и интерпретация данных, подготовка статьи; З.Р. Текеева, А.В. Захарова: подготовка статьи;
И.Н. Контиевский: сбор и обработка данных, анализ и интерпретация данных; Ю.Ю. Чуксина: анализ и интерпретация данных. Authors' contributions
S.G. Zakharov: concept and design development, data collection and processing, data analysis and interpretation, article writing;
T.A. Mitina: concept and design development, verification of critical intellectual content;
R.V. Vardanyan: data collection and processing, data analysis and interpretation, article writing;
Z.R. Tekeeva, A.V. Zakharova: article writing;
I.N. Kontievskiy: data collection and processing, data analysis and interpretation; Yu.Yu. Chuksina: data analysis and interpretation.
ORCID авторов / ORCID of authors
С.Г. Захаров / S.G. Zakharov: https://orcid.org/0000-0003-2847-4374 Т.А. Митина / T.A. Mitina: https://orcid.org/0000-0001-7493-0030 Р.В. Варданян / R.V. Vardanyan: https://orcid.org/0000-0003-3842-4709 З.Р. Текеева / Z.R. Tekeeva: https://orcid.org/0000-0001-8327-2500 И.Н. Контиевский / I.N. Kontievskiy: https://orcid.org/0000-0001-9337-6784 Ю.Ю. Чуксина / Yu.Yu. Chuksina: https://orcid.org/0000-0002-4393-1759 А.В. Захарова / A.V. Zakharova: https://orcid.org/0009-0008-0134-1049
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Funding. The study was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского». Протокол № 3 от 16.02.2023. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Compliance with patient rights and principles of bioethics. The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute. Protocol No. 3 dated 16.02.2023. All patients gave written informed consent to participate in the study
Статья поступила: 12.05.2023. Принята к публикации: 27.06.2023. Article submitted: 12.05.2023. Accepted for publication: 27.06.2023.
