CC BY
48l№-nc-sa4^ консенсус
Опыт упреждающей терапии ингибиторами рецептора ИЛ-6 и перспективы ее применения в рамках эволюции COVID-19
18 июня 2022 г., Санкт-Петербург Резолюция
Экспертный совет
В.П. Чуланов1, Б.А. Бакиров2, Н.Н. Везикова3, В.Н. Городин4, М.В. Журавлева5, А.И. Загребнева6,7, И.Г. Иванов8'9, Н.В. Ломакин10'11, Г.В. ЛукинаН12,13, Д.Л. Мойсова4, З.Ю. Мутовина6'11
'ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных болезней» Минздрава России, Москва, Россия;
2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия; 3ФГБОУ ВО «Петрозаводский государственный университет» Миннауки и ВО России, Петрозаводск, Россия; 4ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия; 5ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва, Россия; 6ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
7ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
8СПб ГБУЗ «Городская больница Святого Великомученика Георгия», Санкт-Петербург, Россия; 9ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия;
10ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва, Россия; "ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ, Москва, Россия; 12ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 13ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия
Председатель совета - проф. В.П. Чуланов
Аннотация
18 июня 2022 г. в Санкт-Петербурге состоялся Экспертный совет под председательством главного внештатного специалиста по инфекционным болезням Минздрава России профессора В.П. Чуланова.
Цель. Рассмотрение следующих вопросов:
1) анализ опыта применения препарата левилимаб в качестве патогенетической противовоспалительной терапии COVID-19 у госпитализированных пациентов;
2) обсуждение результатов применения и перспектив упреждающей терапии левилимабом на догоспитальном этапе медицинской помощи с определением оптимальных критериев назначения препарата.
Результаты. С учетом проанализированных данных по клинической эффективности и безопасности экспертами предложены рекомендации по применению препарата левилимаб на стационарном и догоспитальном этапах медицинской помощи при COVID-19.
Ключевые слова: COVID-19, противовоспалительная терапия, ингибиция рецептора интерлейкина-6, левилимаб
Для цитирования: Чуланов В.П., Бакиров Б.А., Везикова Н.Н., Городин В.Н., Журавлева М.В., Загребнева А.И., Иванов И.Г., Ломакин Н.В., Лукина Г.В., Мойсова Д.Л., Мутовина З.Ю. Опыт упреждающей терапии ингибиторами рецептора ИЛ-6 и перспективы ее применения в рамках эволюции COVID-19. Экспертный совет. Резолюция. Терапевтический архив. 2022;94(8):1028-1035. DOI: 10.26442/00403660.2022.08.201788
Информация об авторах / Information about the authors
иЛукина Галина Викторовна - д-р мед. наук, проф., зав. научно-исследовательским отд. ревматологии ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова», вед. науч. сотр. ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой». Тел.: +7(916)675-96-02; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-7958-5926 Чуланов Владимир Петрович - д-р мед. наук, проф., председатель Экспертного совета, зам. дир. по научной работе и инновационному развитию ФГБУ НМИЦ ФПИ, гл. внештат. специалист Минздрава России по инфекционным болезням. ORCID: 0000-0001-6303-9293
Бакиров Булат Ахатович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии №2 ФГБОУ ВО БГМУ. ORCID: 0000-0002-3297-1608 Везикова Наталья Николаевна - д-р мед. наук, проф., гл. внештат. специалист по терапии (Республика Карелия), зав. каф. госпитальной терапии медицинского фак-та ФГБОУ ВО ПетрГУ. ORCID: 0000-0002-8901-3363
Городин Владимир Николаевич - д-р мед. наук, проф., гл. внеш-тат. специалист по инфекционным болезням Минздрава России в Южном Федеральном округе, зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии фак-та повышения квалификации и профессиональной подготовки специалистов ФГБОУ ВО КубГМУ. ORCID: 0000-0003-3062-7595
^Galina V. Lukina. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0001-7958-5926
Vladimir P. Chulanov. ORCID: 0000-0001-6303-9293
Bulat A. Bakirov. ORCID: 0000-0002-3297-1608 Natalia N. Vezikova. ORCID: 0000-0002-8901-3363
Vladimir N. Gorodin. ORCID: 0000-0003-3062-7595
consensus
Experience of anticipatory therapy with IL-6 receptor inhibitors and perspectives for its use in the evolution of COVID-19
Vladimir P. Chulanov1, Bulat A. Bakirov2, Natalia N. Vezikova3, Vladimir N. Gorodin4, Marina V. Zhuravleva5, Alena I. Zagrebneva6,7, Igor G. Ivanov8,9, Nikita V. Lomakin10,11, Galina V. LukinaH12,13, Diana L. Moysova4, Zinaida lu. Mutovina6,11
'National Medical Research Center for Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Moscow, Russia; 2Bashkir State Medical University, Ufa, Russia; Petrozavodsk State University, Petrozavodsk, Russia; 4Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia;
5Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, Moscow, Russia; 6City Clinical Hospital No. 52, Moscow, Russia;
7Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; 8City Hospital of St. George the Great Martyr, Saint Petersburg, Russia; 9Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia;
"Central Clinical Hospital with a Polyclinic of the Administrative Department of the President of the Russian Federation, Moscow, Russia; "Central State Medical Academy of the Administrative Department of the President of the Russian Federation, Moscow, Russia; 12Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia; 13Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia
Abstract
The Advisory Board chaired by the chief specialist in infectious diseases of the Ministry of Health of Russian Federation, Professor V.P. Chulanov was held on June 18, 2022 in Saint Petersburg.
Aim. The main purpose of the Board was following discussion:
1) the analysis of the real-world data of levilimab as an anticipatory therapy for COVID-19 in hospitalized patients;
2) the review of the experience and perspectives of levilimab as an anticipatory anti-inflammatory option for outpatient patients who meet defined clinical and laboratory criteria.
Results. The analyzed data on clinical efficacy and safety formed the basis of recommendations proposed by experts for the use of levilimab in the inpatient and outpatient medical care for COVID-19.
Keywords: COVID-19, anti-inflammatory therapy, interleukin-6 receptor inhibition, levilimab
For citation: Chulanov VP, Bakirov BA, Vezikova NN, Gorodin VN, Zhuravleva MV, Zagrebneva AI, Ivanov IG, Lomakin NV, Lukina GV, Moysova DL, Mutovina ZI. Experience of anticipatory therapy with IL-6 receptor inhibitors and perspectives for its use in the evolution of COVID-19. Expert Council. Resolution. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(8):1028-1035. DOI: 10.26442/00403660.2022.08.201788
Журавлева Марина Владимировна - д-р мед. наук, проф., гл. внеш-тат. специалист - клинический фармаколог Департамента здравоохранения г. Москвы, зам. дир. центра клинической фармакологии ФГБУ НЦЭСМП. ORCID: 0000-0002-9198-8661 Загребнева Алена Игоревна - канд. мед. наук, гл. внештат. специалист-ревматолог Департамента здравоохранения г. Москвы, зав. отд-нием ревматологии ГБУЗ «ГКБ №52», врач-ревматолог высшей категории, доц. каф. обшей терапии фак-та дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». ORCID: 0000-0002-3235-1425 Иванов Игорь Григорьевич - врач-кардиолог высшей квалификационной категории, зам. глав. врача по медицинской части, рук-ль Центра диагностики и лечения артериальной гипертонии и атеросклероза СПб ГБУЗ «Городская больница Святого Великомученика Георгия», ассист. каф. пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО СПбГУ. ORCID: 0000-0003-3040-4009
Ломакин Никита Валерьевич - д-р мед. наук, зав. отд-нием неотложной кардиологии ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой», гл. специалист-кардиолог УД Президента РФ, доц. каф. терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ ДПО ЦГМА. ORCID: 0000-0001-8830-7231
Мойсова Диана Леонидовна - д-р мед. наук, проф. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии фак-та повышения квалификации и профессиональной подготовки специалистов ФГБОУ ВО КубГМУ. ORCID: 0000-0003-3920-5997
Мутовина Зинаида Юрьевна - канд. мед. наук, зав. отд-нием ревматологии ГБУЗ «ГКБ №52», доц. каф. обшей терапии, кардиологии и функциональной диагностики ФГБУ ДПО ЦГМА. ORCID: 0000-0001-5809-6015
Marina V. Zhuravleva. ORCID: 0000-0002-9198-8661
Alena I. Zagrebneva. ORCID: 0000-0002-3235-1425
Igor G. Ivanov. ORCID: 0000-0003-3040-4009
Nikita V. Lomakin. ORCID: 0000-0001-8830-7231
Diana L. Moysova. ORCID: 0000-0003-3920-5997
Zinaida Iu. Mutovina. ORCID: 0000-0001-5809-6015
Актуализация проблемы
Особенностью осложненного течения новой корона-вирусной инфекции SARS-CoV-2 является патологическая гиперактивация иммунной системы с бесконтрольной выработкой провоспалительных цитокинов и развитием жизнеугрожающих последствий в виде острого респираторного дистресс-синдрома и диссеминированного вну-трисосудистого свертывания, а также цитокин-опосредо-ванного повреждения тканей и органов [1-3]. При этом интерлейкин (ИЛ)-6 является ключевым провоспалитель-ным цитокином, реализующим свое действие классическим путем активации клеток, экспрессирующих мембранный рецептор ИЛ-6, а также оказывающим плейотропное влияние на большую часть клеток организма через растворимые рецепторы и транс-сигнальный путь [3]. Высокий уровень ИЛ-6 ассоциирован с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции и выраженным повреждением органов и тканей, а также высокой вероятностью развития острого респираторного дистресс-синдрома, сепсиса и наступления летального исхода [4, 5]. Ингиби-ция рецептора ИЛ-6 рассматривается в качестве основной патогенетической терапевтической опции, продемонстрировавшей снижение 28-30-дневной смертности, риска перевода в реанимацию и потребности в инвазивных вариантах оксигенотерапии, а также сокращение продолжительности госпитализации [6-11].
Представителем класса ингибиторов рецептора ИЛ-6 является препарат левилимаб (Илсира®, АО «BIOCAD», Россия) - оригинальное рекомбинантное моноклональное антитело с пептидной последовательностью, максимально приближенной к IgG1 человека. Препарат зарегистрирован для терапии COVID-19 и ревматоидного артрита*. Особенностью молекулы левилимаба является глубокая модификация Fab и Fc фрагментов, которая нацелена на повышение аффинности к мишени, улучшение фармакокинетических параметров с удлинением периода полувыведения и снижение явлений цитотоксичности с улучшением переносимости терапии [12], что обусловило его клиническую эффективность и безопасность у пациентов с осложненным течением COVID-19 и ревматоидным артритом.
Опыт применения левилимаба в качестве патогенетической противовоспалительной терапии COVID-19 у госпитализированных пациентов
Эксперты рассмотрели результаты применения препарата левилимаб как в рамках клинической разработки, так и в условиях реальной клинической практики. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании CORONA на популяции больных с тяжелым течением COVID-19, не требующих механической вентиляции легких [13], показано, что в 1,5 раза большее число пациентов достигают устойчивого клинического улучшения и выписываются из стационара к 14-му дню после однократного подкожного введения 324 мг левилимаба и в 3,3 раза снижается потребность в медицинской помощи в условиях реанимации по сравнению со стандартной терапией (СТ). Пациенты, исходно получившие левилимаб, в 3 раза реже требовали его дополнительного введения в открытом режиме в качестве «терапии спасения», что свидетельствует о лучшем кон-
троле клинических симптомов на фоне лечения левилима-бом и большем клиническом эффекте при раннем введении препарата. Важно, что более раннее назначение левилимаба сопровождалось меньшим сроком госпитализации по сравнению с отсроченным его применением в качестве «терапии спасения»: 12,0±5,78 сут vs 15,0±6,01 сут (р=0,0391). В ходе исследования продемонстрирован благоприятный профиль безопасности препарата Илсира®. Повышения частоты значимых бактериальных инфекций не наблюдалось, а частота развития нежелательных лекарственных реакций при однократном и повторном введении левилимаба оказалась сопоставимой. Наиболее часто в качестве нежелательных реакций регистрировали повышение активности аспартат- и аланинаминотрансферазы преимущественно легкой и умеренной степени тяжести по СТСАЕ 5.0 (Common Toxicity Criteria for Adverse Events - Общие критерии токсичности для нежелательных явлений). Таким образом, раннее применение левилимаба в качестве упреждающей терапии может способствовать предотвращению развития цитокинового шторма и полиорганного поражения при COVID-19, а также сокращению длительности госпитализации и потребности в реанимационной поддержке, что позволит оптимизировать использование коечного фонда и улучшить прогнозы для пациентов с новой коронавирусной инфекцией. С учетом полученных клинических данных в июне 2020 г. леви-лимаб стал первым в Российской Федерации препаратом моноклональных антител, который получил регистрацию в качестве патогенетической терапии осложненного течения новой коронавирусной инфекции* и в дальнейшем был внесен в схемы терапии всех вариантов течения COVID-19 согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава России [14].
Результаты, полученные в ходе клинического исследования, нашли подтверждение в реальной клинической практике, когда левилимаб использовали как с целью упреждения, так и для купирования цитокинового шторма при COVID-19. Экспертами продемонстрированы данные по клинической эффективности и безопасности подкожного и внутривенного применения левилимаба в лечении сред-нетяжелого и тяжелого течения новой коронавирусной инфекции [15, 16], в том числе у коморбидных пациентов. В проанализированных когортах успешно выписывались из стационара от 93,8 до 100% пациентов, получивших терапию левилимабом. Наилучшие результаты продемонстрированы у лиц с меньшим объемом поражения легких при раннем назначении препарата. Так, у пациентов со степенью поражения легких по результатам компьютерной томографии (КТ) 1-3, получивших лечение в первые 2 сут госпитализации, наблюдали снижение риска неблагоприятного исхода в виде перевода в реанимацию, и/или летального исхода, и/ или поздней выписки из стационара более чем на 80% (отношение рисков 0,18; 95% доверительный интервал 0,04-0,73). Эксперты отметили отсутствие значимых нежелательных реакций при терапии новым ингибитором рецептора ИЛ-6. При этом упреждающее применение левилимаба без дополнительного назначения глюкокортикостероидов имело сопоставимую эффективность и лучший профиль безопасности по сравнению с комбинированной терапией. Это особенно актуально для пациентов с сопутствующей патологией, ограничивающей назначение глюкокортикостероидов.
*Инструкция по медицинскому применению препарата ИЛСИРА®. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=3003f770-1557-4b3b-98bf-47f3a95eafeb&t=. Ссылка активна на 03.08.2022 [Instruktsiia po meditsinskomu primeneniiu preparata ILSIRA®. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=3003f770-1557-4b3b-98bf-47f3a95eafeb&t=. Accessed: 03.08.2022 (in Russian)].
Эволюция SARS-CoV-2 и появление новых субвариантов вируса определяют особенности течения новой коронавирусной инфекции. В частности, при б-варианте наблюдалось раннее развитие гипериммунной реакции и массивное поражение легких, что определило целесообразность иммуносупрессивного воздействия на ранних этапах болезни [17]. В то же время особенностью варианта омикрон (о) явилась наивысшая степень контагиозности с большой долей (>90%) пациентов, требующих амбулаторного (догоспитального) лечения [18]. Значимая часть из этих пациентов имеют высокие риски осложненного течения COVID-19 ввиду наличия таких факторов, как старший возраст, ко- и мультиморбидность, отсутствие вакцинального иммунитета. Для таких больных важно предусмотреть своевременное купирование гипервоспаления в случае появления и нарастания соответствующих симптомов. При доминировании штамма омикрон (о) наблюдались варианты клинического течения COVID-19, когда на первый план выходили внелегочные симптомы цитокиново-го поражения с последующим вовлечением легких. Таким образом, определяется потребность в назначении терапии антицитокиновыми препаратами, начиная с догоспитального этапа, у пациентов с признаками системного воспаления (торпидный характер лихорадки, повышение уровня С-реактивного белка - СРБ, тенденция к лимфопении) на фоне минимального объема или отсутствия поражения легких на КТ. Этот подход позволит более эффективно реализовать принцип упреждающей противовоспалительной терапии с улучшением исходов течения COVID-19.
Результаты применения упреждающей терапии левилимабом на догоспитальном этапе медицинской помощи
Формой выпуска препарата Илсира® является раствор для подкожного введения в преднаполненном шприце, что определяет возможность его применения как в амбулатор-но-поликлинических, так и в стационарных условиях и отражено в инструкции по медицинскому применению. Этот аспект обоснован технической простотой выполнения подкожной инъекции с помощью готовой лекарственной формы, а также благоприятным профилем безопасности препарата.
Экспертами ГБУЗ «ГКБ №52» (Москва) представлен опыт упреждающей терапии левилимабом амбулаторных пациентов со среднетяжелым или легким течением заболевания и высоким риском развития осложнений COVID-19 путем подкожного однократного введения препарата в дозе 162 мг на фоне СТ [19]. Критериями для назначения левили-маба стали положительный результат полимеразной цепной реакции на SARS-CoV-2, объем поражения легких степени КТ 1, уровень сатурации (SpO2) не менее 96%, содержание СРБ от 3 до 9 норм (N), лихорадка 37,5°C в течение 3 и более дней, абсолютное число лейкоцитов в диапазоне 3,5-9х109/л и лимфоцитов - >1,5х109/л. Сравнение осуществляли со СТ, включавшей пероральный антикоагулянт, парацетамол, фа-випиравир и левофлоксацин, а также с барицитинибом на фоне СТ. Назначение исследуемой терапии происходило в среднем на 5-е сутки от начала заболевания. По итогам наблюдения на фоне лечения левилимабом наблюдался наименьший % пациентов, потребовавших госпитализации: 26% по сравнению с 28% на СТ и 38,85% - на барицитинибе. В группе получивших левилимаб пациентов отмечена наилучшая динамика изменения концентрации СРБ. На фоне таргетной терапии левилимабом по сравнению со СТ к 5-м суткам продемонстрировано статистически значимое
улучшение показателей коагулограммы (абсолютное число тромбоцитов, активированное частичное тромбопластино-вое время) и снижение уровня фибриногена. Субъективное улучшение общего состояния до удовлетворительного уже к 3-му дню лечения отмечено значимо большей долей пациентов в группе левилимаба. Среди госпитализированных лиц, изначально получивших левилимаб в дополнение к СТ, частота перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии (n=2, 9,52%) и длительность пребывания в нем (4 дня) оказались существенно ниже по сравнению со значениями этих показателей как у пациентов в группе барицитиниба в сочетании со СТ [n=7, 15,56%; 5 дней (интерквартильный размах 3-6,5)], так и у больных, получавших только СТ [n=7, 15,56%; 5 дней (интерквартильный размах 3-6,5)]. Ни один из госпитализированных пациентов в группе левилимаба не потребовал перевода на искусственную вентиляцию легких, в то время как в группе барицитиниба таких пациентов оказалось 5,13%, а в группе СТ - 9,8%. На фоне лечения леви-лимабом отсутствовали летальные исходы, при этом среди получивших СТ их частота составила 9,8%, а при терапии барицитинибом - 4,17%. Также в ходе госпитализации потребность в кислородной поддержке была в 2,4 раза меньше у пациентов, получивших таргетную терапию левилимабом или барицитинибом (24,07%), по сравнению со СТ (58,18%). Кроме того, доля пациентов с поражением легких степени КТ 4 в группе СТ составила 8 (15,69%), в то время как в группах левилимаба и барицитиниба - 0 (0%) и 2 (4,65%) соответственно. Исследователями отмечен благоприятный профиль безопасности левилимаба как у пациентов, завершивших лечение на амбулаторном этапе, так и у лиц, потребовавших госпитализации. Таким образом, при включении левилимаба в схему терапии легкого и среднетяжелого течения COVID-19 у коморбидных пациентов на амбулаторном этапе продемонстрирован упреждающий противовоспалительный эффект и снижение вероятности прогрессии поражения легочной ткани на фоне оптимального профиля безопасности и удобства однократного режима дозирования. С учетом полученных данных назначение левилимаба в дополнение к СТ у пациентов с COVID-19 в догоспитальном сегменте характеризуется снижением затрат на 14 369 руб. на 1 пациента по сравнению с добавлением барицитиниба, который, согласно текущей версии Временных методических рекомендаций, предложен в качестве патогенетической терапии на догоспитальном этапе. Таким образом, экономия при выборе препарата левилимаб для лечения 100 пациентов составит 1,4 млн руб.
Экспертами также рассмотрен опыт ГБУ г. Москвы «Станция скорой и неотложной медицинской помощи им. А.С. Пучкова» по применению левилимаба у пациентов с COVID-19 в ходе оказания скорой, в том числе скорой специализированной медицинской помощи, представленный на 21-м Всероссийском конгрессе «Скорая медицинская помощь - 2022» 09.06.2022 [20]. Препарат назначали в случае отказа от медицинской эвакуации пациента с COVID-19 при продолжительности заболевания до 10 сут или возобновления симптоматики после «светлого промежутка» на фоне поражения легких, соответствующего КТ 1-4, в сочетании с 2 или более признаками: лихорадка >38°С в течение 3 и более дней, снижение SpO2<95% или изменение лабораторных показателей (при наличии данных) - повышение концентрации СРБ>3 N, снижение абсолютного числа лимфоцитов <1,5х109/л или лейкоцитов <3,5х109/л. Перед назначением оценивали наличие противопоказаний и получали информированное согласие пациента на проведение лечения. Препарат вводили подкожно в дозе 324 мг при поражении
легких, соответствующем КТ 1-2, и в дозе 648 мг - у пациентов с КТ 3-4. В последующем осуществляли динамическое наблюдение специалистами скорой медицинской помощи (СМП) через 24-48 ч, а также наблюдение пациента на дому врачами территориальных поликлиник со взятием крови на 2 и 5-е сутки после введения препарата. При сохранении симптомов цитокинового шторма повторно предлагалась медицинская эвакуация, и в случае отказа определялись показания для повторного проведения терапии левилимабом: сохраняющаяся или возобновившаяся лихорадка >38°С, сохранение SpO2<95%, рост концентрации СРБ или сохранение ее на уровне >3 N. При наличии показаний осуществляли введение левилимаба в дозе 324 мг в сочетании с дексамета-зоном (20 мг) внутривенно. Для проведения упреждающей противовоспалительной терапии организовали аналитический блок с целью мониторинга необходимости направления бригад СМП, а также создали запас генно-инженерных биологических препаратов на определенных подстанциях. Проведен анализ эффективности и безопасности упреждающей терапии левилимабом за период с декабря 2020 по декабрь 2021 г. у 514 пациентов по сравнению с контрольной группой из 1002 больных, имевших показания к его назначению, но отказавшихся от введения препарата. Подавляющее большинство пациентов обеих групп (97%) на момент введения левилимаба имели степень поражения легких КТ 1-2. В группе, получившей лечение левилимабом, констатирована меньшая длительность эпидемиологического случая (22,1 vs 25,9; р<0,001), наблюдалась более выраженная положительная динамика снижения концентрации СРБ и фер-ритина, а также повышения абсолютного числа лимфоцитов. Кроме того, меньшее число пролеченных левилимабом пациентов нуждались в госпитализации (42,6% vs 57,3%; р<0,001), в том числе повторной (1,83% vs 3,3%; р<0,01), а также число койко-дней в группе левилимаба оказалось значимо меньше (10,44 vs 11,13; р<0,01). Помимо этого отмечено статистически значимое снижение летальности в группе левилимаба в целом (4,5% vs 7,6%) и особенно - в группе возрастных пациентов >60 лет (10,0% vs 13,8%; р=0,025). В ходе лечения левилимабом не зафиксировано случаев нежелательных реакций или осложнений.
Таким образом, своевременное применение левилима-ба в качестве упреждающей терапии COVID-19 на догоспитальном этапе, в том числе в рамках стационарозамещающих технологий (дневного стационара или стационара кратковременного пребывания), при оказании СМП, включая скорую специализированную медицинскую помощь, может способствовать повышению эффективности терапии с улучшением прогноза для пациентов, снижением летальности, сокращением длительности заболевания и потребности в госпитализации, а также позволит уменьшить организационную и финансовую нагрузку на систему здравоохранения с учетом
сокращения сроков госпитализации и числа пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания, требующих применения дорогостоящих медицинских технологий в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Выбор оптимального варианта зависит от особенностей организации медицинской помощи в конкретном регионе.
Решение Экспертного совета:
1. С учетом имеющихся данных по клинической эффективности и безопасности рекомендовать следующие варианты применения препарата левилимаб:
а) в рамках стационарного лечения у пациентов с различной степенью тяжести COVID-19 при развитии симптомов гипервоспаления с упреждающей целью или для купирования цитокинового шторма согласно действующей версии Временных методических рекомендаций;
б) на догоспитальном этапе в качестве упреждающей противовоспалительной терапии в дозе 162 или 324 мг подкожно у пациентов, имеющих соответственно легкое (при наличии факторов риска осложненного течения) или среднетяжелое течение COVID-19 с развитием симптомов системного воспалительного ответа. Введение левилимаба возможно на догоспитальном этапе, в том числе в рамках стационарозамещающих технологий (дневной стационар, стационар кратковременного пребывания), а также при оказании СМП, в том числе скорой специализированной медицинской помощи.
При выборе оптимального варианта лечения необходимо учитывать особенности организации медицинской помощи в конкретном регионе.
2. В отношении пациентов с сопутствующими заболеваниями и легким течением COVID-19, при среднетяже-лом течении заболевания, а также для лиц, отказавшихся от медицинской эвакуации в стационар, критериями назначения упреждающей терапии препаратом левили-маб на догоспитальном этапе рассматривать этиологически подтвержденную новую коронавирусную инфекцию при наличии 2 и более из следующих критериев:
• изменения легких, начиная с КТ 0-1, негативная динамика КТ;
• снижение SpO2<96%;
• повышение температуры тела >37,5°C в течение 3 и более дней или >38,0°C в течение 1 сут и более;
• СРБ выше нормы (>15 мг/л);
• лимфопения <2,0х109/л;
• лейкопения <4,0х109/л.
3. Рекомендовать внести изменения в текст Временных методических рекомендаций согласно данным табл. 1 и табл. 2.
Таблица 1. Клинико-лабораторные критерии назначения препарата левилимаб при оказании медицинской помощи на стационарном этапе
Table 1. Clinical and laboratory criteria for prescribing levilimab during inpatient medical care
Стационарный этап оказания медицинской помощи
Покязятели г* „ Легкое течение при наличии
Тяжелое и крайне тяжелое Среднетяжелое . г
г г факторов риска осложненного
течение течение
течения
Левилимаб, 648 мг внутривенно однократно. При недостаточном эффекте повторить введение через 12 ч
Левилимаб, 324 мг внутривенно однократно. При недостаточном эффекте повторить введение через 12 ч
Левилимаб, 162 или 324* мг подкожно однократно. При недостаточном эффекте повторить введение подкожно/внутривенно через 24 ч
Таблица 1. Клинико-лабораторные критерии назначения препарата левилимаб при оказании медицинской помощи на стационарном этапе (Окончание)
Table 1. Clinical and laboratory criteria for prescribing levilimab during inpatient medical care (End)
Стационарный этап оказания медицинской помощи
Показатели
Тяжелое и крайне тяжелое течение
Среднетяжелое течение
Легкое течение при наличии факторов риска осложненного течения
Этиологически или клинически подтвержденный диагноз COVID-19 при наличии 3 и более из следующих критериев
КТ 1-4, пневмония среднетяжелой или тяжелой степени по данным рентгенологического исследования
<93%, одышка в покое/ прогрессирующая одышка в течение 2-3 дней
Поражение легких на КТ
Снижение SpO2 СРБ
Температура тела
Лимфопения
Лейкопения
Лактатдегидрогеназа сыворотки крови
ИЛ-6**
Ферритин***
КТ 1-2, среднетяжелая пневмония по данным рентгенологического исследования
94-95%, одышка при физической нагрузке
КТ 0-1, среднетяжелая пневмония по данным рентгенологического исследования
96% и выше, без одышки
>9 N или рост уровня СРБ в 3 раза на 3-5-й дни заболевания
>38°С в течение 2-3 дней
<1,0х109/л
<3,0х109/л
>1,5 N на 3-5-й дни
>40 пг/мл >2 N на 3-5-й дни
6 N< уровень СРБ <9 N
>38°C в течение >1 сут 1,0-1,5х109/л 3,0-3,5х109/л
3 N< уровень СРБ <6 N
37,5-37,9°C в течение 3 дней и более
1.5-2,0х109/л
3.6-4,0х109/л
*В случае, если хотя бы один показатель имеет более значимое отклонение от нормы по сравнению с указанным, рассматривается более тяжелое течение.
**Доза левилимаба 324 мг является приоритетной в случае прогрессирования клинико-лабораторных отклонений и у пациентов с ожирением (индекс массы тела 30 кг/м2 и более).
***Содержание ферритина и ИЛ-6 сыворотки крови определяется при доступности исследований.
Таблица 2. Клинико-лабораторные критерии назначения препарата левилимаб при оказании медицинской помощи на догоспитальном этапе
Table 2. Clinical and laboratory criteria for prescribing levilimab during outpatient medical care
Догоспитальный этап (в том числе в рамках стационарозамещающих технологий и при оказании СМП, в том числе скорой специализированной медицинской помощи) Показатели -
Среднетяжелое течение
Легкое течение при наличии факторов риска осложненного течения
Левилимаб, 324 мг подкожно однократно. При Левилимаб, 162 или 324* мг подкожно однократно. недостаточном эффекте повторить введение При недостаточном эффекте повторить введение подкожно/внутривенно через 24-48 ч подкожно/внутривенно через 24-48 ч
Этиологически или клинически подтвержденный диагноз COVID-19 при наличии 2 и более из нижеперечисленных симптомов
КТ 0-1
Поражение легких на КТ
КТ 1-2, среднетяжелая пневмония по данным рентгенологического исследования
Снижение SpO2 СРБ
Температура тела
Лимфопения
Лейкопения
94-95%, одышка при физической нагрузке 6 ^ уровень СРБ <9 N >38°С в течение более 1 сут 1,0-1,5х109/л 3,0-3,5х109/л
96% и более, без одышки 3 ^ уровень СРБ <6 N >37,5°С в течение 3 дней и более
1.5-2,0х109/л
3.6-4,0х109/л
*Доза левилимаба 324 мг является приоритетной в случае прогрессирования клинико-лабораторных отклонений и у пациентов с ожирени-
ем (индекс массы тела 30 кг/м2 и более).
4. Рекомендовать дополнить Приложения актуальной версии Временных методических рекомендаций указанием возможности догоспитального применения препарата левилимаб у пациентов со среднетяжелым и легким течением COVID-19 при высоком риске неблагоприятного течения инфекции в условиях оказания догоспитальной помощи, в том числе в рамках дневного стационара/стационара кратковременного пребывания, при оказании СМП, в том числе скорой специализированной медицинской помощи.
5. Предусмотреть возможность оплаты лечения ле-вилимабом в системе обязательного медицинского страхования с разработкой тарифов для применения на догоспитальном этапе медицинской помощи.
6. Рассмотреть возможность включения препарата ле-вилимаб в комплектацию лекарственными препаратами и медицинскими изделиями укладок и наборов для оказания СМП.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Список сокращений
ИЛ - интерлейкин
КТ - компьютерная томография
СМП - скорая медицинская помощь
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. Sun X, Wang T, Cai D, et al. Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia. Cytokine Growth Factor Rev. 2020;53:38-42. D0I:10.1016/j.cytogfr.2020.04.002
2. Kronbichler A, Effenberger M, Eisenhut M, et al. Seven recommendations to rescue the patients and reduce the mortality from COVID-19 infection: An immunological point of view. Autoimmun Rev. 2020;19(7):102570. D0I:10.1016/j.autrev.2020.102570
3. Scheller J, Chalaris A, Schmidt-Arras D, Rose-John S. The pro- and antiinflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochim Biophys Acta. 2011;1813(5):878-88. D0I:10.1016/j.bbamcr.2011.01.034
4. Arulkumaran N, Snow TAC, Kulkarni A, et al. Influence of IL-6 levels on patient survival in COVID-19. J Crit Care. 2021;66:123-5. D0I:10.1016/j.jcrc.2021.08.013
5. Copaescu A, Smibert O, Gibson A, et al. The role of IL-6 and other mediators in the cytokine storm associated with SARS-CoV-2 infection. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(3):518-34.e1. D0I:10.1016/j.jaci.2020.07.001
6. Avni T, Leibovici L, Cohen I, et al. Tocilizumab in the treatment of C0VID-19-a meta-analysis. QJM. 2021;114(8):577-86. D0I:10.1093/qjmed/hcab142
7. Pinzon RT, Wijaya V0, Buana RB. Interleukin-6 (IL-6) inhibitors as therapeutic agents for coronavirus disease 2019 (C0VID-19): A systematic review and meta-analysis. J Infect Public Health. 2021;14(8):1001-9. D0I:10.1016/j.jiph.2021.06.004
8. WH0 Rapid Evidence Appraisal for C0VID-19 Therapies (REACT) Working Group, Shankar-Hari M, Vale CL, et al. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for C0VID-19: A Meta-analysis. JAMA. 2021;326(6):499-518. D0I:10.1001/jama.2021.11330
9. Kyriakopoulos C, Ntritsos G, Gogali A, et al. Tocilizumab administration for the treatment of hospitalized patients with C0VID-19: A systematic review and meta-analysis. Respirology. 2021;26(11):1027-40. D0I:10.1111/resp.14152
10. Vela D, Vela-Gaxha Z, Rexhepi M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab versus standard care/placebo in patients with C0VID-19;
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
СРБ - С-реактивный белок СТ - стандартная терапия
8р02 - уровень насыщения крови кислородом (сатурация)
a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(5):1955-63. D01:10.1111/bcp.15124
11. Rubio-Rivas M, Forero CG, Mora-Lujan JM, et al. Beneficial and harmful outcomes of tocilizumab in severe COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Pharmacotherapy. 2021;41(11):884-906. D0I:10.1002/phar.2627
12. Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Усачева Ю.В., и др. Разработки отечественных оригинальных генно-инженерных биологических препаратов для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2017;55(2):201-10 [Nasonov EL, Mazurov VI, Usacheva YuV, et al. Developments of Russian original biological agents for the treatment of immunoinflammatory rheumatic diseases. Rheumatology Science and Practice. 2017;55(2):201-10 (in Russian)]. D0I:10.14412/1995-4484-2017-201-210
13. Lomakin NV, Bakirov BA, Protsenko DN, et al. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflamm Res. 2021;70(10-12):1233-46. DOI:10.1007/s00011-021-01507-5
14. Рекомендации для врачей по COVID-19. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19. Режим доступа: https://minzdrav.gov.ru/ministry/med_covid19. Ссылка активна на 03.08.2022 [Rekomendatsii dlia vrachei po COVID-19. Profilaktika, diagnostika i lechenie novoi koronavirusnoi infektsii COVID-19. Available at: https://minzdrav.gov.ru/ministry/med_ covid19. Accessed: 03.08.2022 (in Russian)].
15. Тавлуева Е.В., Иванов И.Г., Лыткина К.А., и др. Применение ле-вилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике. Клиническая фармакология и терапия. 2021;30(3):7-13 [Tavlueva EV, Ivanov IG, Lytkina KA, et al. Levilimab in patients with COVID-19 in reallife practice. Clinical Pharmacology and Therapy. 2021;30(3):7-13 (in Russian)]. DOI:10.32756/0869-5490-2021-3-31-37
16. Городин В.Н., Мойсова Д.Л., Зотов С.В., и др. Особенности упреждающей противовоспалительной терапии левилима-
бом при COVID-19. Инфекционные болезни. 2021;19(3):14-23 [Gorodin VN, Moisova DL, Zotov SV, et al. Proactive antiinflammatory therapy with levilimab for patients with COVID-19. Infectious diseases. 2021;19(3):14-23 (in Russian)]. DOI:10.20953/1729-9225-2021-3-14-23
17. Wang Y, Chen R, Hu F, et al. Transmission, viral kinetics and clinical characteristics of the emergent SARS-CoV-2 Delta VOC in Guangzhou, China. EClinicalMedicine. 2021;40:101129. DOI:10.1016/j.eclinm.2021.101129
18. Письмо Минздрава России от 15 апреля 2022 г. №17-6/И/2-6047 «О направлении методических рекомендаций "Организация оказания медицинской помощи пациентам с симптомами ОРВИ, гриппа, новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и подозрением на нее в амбулаторных условиях, в том числе на дому, взрослому населению"». Режим доступа: https://base.garant.ru/404708319/. Ссылка активна на 03.08.2022 [Pis'mo Minzdrava Rossii ot 15 aprelia 2022 g. No. 17-6/I/2-6047 «O napravlenii metodicheskikh rekomendatsii "Organizatsiia okazaniia meditsinskoi pomoshchi patsientam s simptomami ORVI, grippa, novoi koronavirusnoi infektsii (COVID-19) i podozreniem na nee v ambulatornykh usloviiakh, v tom chisle na domu,
vzroslomu naseleniiu"». Available at: https://base.garant.ru/404708319/. Accessed: 03.08.2022 (in Russian)].
19. Хрипун А.И., Старшинин А.В., Антипова Ю.О., и др. Опыт применения левилимаба и барицитиниба в терапии COVID-19 легкого течения на амбулаторном этапе. Терапевтический архив. 2022;94(5):668-74 [Khripun AI, Starshinin AV, Antipova YO, et al. Levilimab and baricitinib prescribing experience in outpatient COVID-19 patients' treatment. Terapevticheskii arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(5):668-74 (in Russian)]. DOI:10.26442/00403660.2022.05.201676
20. 21-й Всероссийский конгресс - Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Скорая медицинская помощь - 2022». Режим доступа: https://www.medum. org/events/smp-2022.html. Ссылка активна на 03.08.2022 [21-i Vserossiiskii kongress - Vserossiiskaia nauchno-prakticheskaia konferentsiia s mezhdunarodnym uchastiem «Skoraia meditsinskaia pomoshch' - 2022». Available at: https://www.medum.org/events/smp-2022.html. Accessed: 03.08.2022 (in Russian)].
Статья поступила в редакцию/The article received: 20.07.2022
omnidoctor.ru
