CC BY
28
УДК 615.638.3:616.62
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ВНУТРИПОЛОСТНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ЭЛЕКТРОФОРЕЗА ПРИ ГИПЕРАКТИВНОМ МОЧЕВОМ ПУЗЫРЕ БЕЗ ДЕТРУЗОРНОЙ ГИПЕРАКТИВНОСТИ
1В.В.Протощак, 1А.Ю.Шестаев, 1Е.А.Андреев, 1Н.Ю.Игловиков, 1К.Х.Чибиров, 1А.В.Кукушкин, 1А.В.Рассветаев, 1С.Б.Петров, 2Н.Д.Кубин, 2Е.С.Шпиленя, 2А.И.Новиков военно-медицинская академия им. С.М.Кирова, кафедра урологии 2Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, кафедра урологии
и андрологии
EXPERIENCE OF INTRAVESICAL DRUG ADMINISTRATION AT OVERACTIVE BLADDER WITHOUT DETRUSOR HYPERACTIVITY
1V.V.Protoshak, 1A.Y.Shestaev, 1ЕА.Andreev, 1N.Y.Iglovikov, 1А^.Kukushkin, 1А.V.Rassvetaev, 1S.B.Petrov,
2N.D.Kubin, 2E.S.Shpilenya, 2A.I.Novikov 1Medical-military academy, Department of the urology,Saint-Petersburg, Russia 2Saint-Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies, Russia
© Коллектив авторов, 2011 г.
Изучены физико-химические свойства оксибутинина гидрохлорида. Определена его электрофо-ретичность, проведен анализ проникновения лекарства в ткани мочевого пузыря при электрофорезе. Установлены оптимальные параметры процедуры внутриполостного электрофореза. Обследованы 18 больных с гиперактивным мочевым пузырём без детрузорной гиперактивности. Внутрипу-зырный электрофорез оксибутинина проводили 2 раза в неделю, 8 процедур на курс. До и после лечения выполнялось ведение дневника мочеиспускания, лабораторное и ультразвуковое обследование. Снижение частоты мочеиспусканий в дневное и ночное время замечено во всех наблюдениях. Также отмечено достоверное уменьшение среднего количества суточных мочеиспусканий, эпизодов императивных позывов, увеличился средний эффективный объём мочевого пузыря.
Ключевые слова: внутриполостной лекарственный электрофорез, гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности, оксибутинина гидрохлорид, наружный электрод, внутрипу-зырный электрод.
Physico-chemical properties of oxybutynin hydrochloride have been studied. Is defined by its elektro-foretichnost, the analysis of penetration of the drug in bladder by electrophoresis. The optimal procedure parameters intracavitary electrophoresis were installed. The study involved 18 patients suffering from overactive bladder without detrusor overactivity. Intravesical oxybutynin electrophoresis was carried out 2 times a week, total 8 sessions per course. Before and after treatment was performed voiding diary, laboratory and ultrasound. Reduction in the frequency of urination in the daytime and nighttime observed in all cases. Also there was a significant decrease in the average number of daily micturition observed decrease episodes of imperative urgency, increased an effective bladder volume.
Key words: intravesical drug adminisration, overactive bladder without detrusor hyperactivity, oxybu-tynin hydrochloride, an outer electrode, intravesical electrode.
Введение. В соответствии с рекомендациями международного общества по удержанию мочи (ICS) под гиперактивным мочевым пузырём (ГАМП) понимают клинический синдром с симптомами учащённого и ургентного мочеиспускания в дневное и ночное время в сочетании или без ургентного недержания мочи при отсутствии анатомических нарушений нижних мочевых путей и изменений в анализах мочи [1]. По данным исследований в Европе, США и России ГАМП страдают от 15 до 17% населения обоего пола в возрасте старше 40 лет, причём в одной трети случаев наблюдаются эпизоды ургентного недержания мочи [2, 3, 4]. В молодом возрасте заболевание чаще определяется у женщин, послее 60 лет — у мужчин. С возрастом частота встречаемости ГАМП увеличи-
вается до 20%, что связано с сопутствующим атеросклерозом и инфравезикальной обструкцией, приводящей к гипоксии и ишемии детрузора. Последние патофизиологические механизмы лежат в основе современной теории патогенеза расстройств накопления и выделения мочи при ГАМП [5, 6]. Редукция периферического кровотока в органах таза не только вызывает дефицит перфузии кислорода, но и существенно ограничивает транспорт фармакологических субстратов к рецепторам мочевого пузыря [7]. Нарушения мочеиспускания у пациентов с ГАМП имеют вариабельное проявление и существенным образом ухудшают качество жизни. Наблюдаемые при этом профессиональные и социальные ограничения, а также эмоциональные и сексуальные дезадаптации при-
водят порой к значительным нервно-психическим расстройствам.
Одним из наиболее частых клинических вариантов является ГАМП без детрузорной гиперактивности, который наблюдается в 50% случаев [5, 7, 4]. Отличительной особенностью этой формы заболевания служит отсутствие изменений уродинамической картины, характерной для идиопатического и нейрогенного ГАМП. Современные методы лечения представлены разносторонними консервативными подходами, малоинвазивными технологиями и хирургическими пособиями, среди которых ведущее место занимает фармакотерапия антимускариновыми препаратами [2, 5]. Недостаточный или вовсе отсутствующий клинический эффект антихолинергических средств при рефрактерном течении заболевания, широкий спектр побочных явлений, а также необходимость в длительной и постоянной терапии обусловливают поиск альтернативных способов целевой доставки лекарств и разработку новых методов лечения.
Целью работы явилась оценка клинической эффективности и безопасности внутрипузырного электрофореза оксибутинина гидрохлорида в лечении гиперактивного мочевого пузыря без гиперактивности дет-рузора с помощью отечественной системы электродов.
Материалы и методы. Электрофоретическую подвижность оксибутинина (дриптан «Laboratoires Fournier», Франция) оценивали методом капиллярного электрофореза (система капиллярного электрофореза «КАПЕЛЬ 105», НПФ «Люмэкс», Санкт-Петербург). Для количественной оценки препарата, проникшего в ткани мочевого пузыря при электрофорезе, по сравнению с пассивной диффузией использовали экспериментальную установку. В качестве полупроницаемой мембраны применяли участок изолированного мочевого пузыря свиньи (P. а1Ьа) 1,5х1,5 см (рис. 1). Степень проникновения оксибутинина в ткани мочевого пузыря рассчитывали по разнице его концентраций до (С0) и после (С1) процедуры электрофореза (пассивной диффузии в контрольной группе) и выражали в процентах (С0=100%).
Электроды
Раствор . , Раствор Раствор Раствор
0,9% NaCl / Хлекарства 0,9% NaCl лекарства
Ткани мочевого пузыря Электрофорез Пассивная диффузия
А Б
Рис. 1. Схема установки для оценки электрофореза (А) и пассивной диффузии (Б) раствора оксибутинина гидрохлорида
Обследовано 42 пациента, которые по поводу ГАМП находились на лечении и динамическом на-
блюдении в клинике урологии Военно-медицинской академии. Мужчин было 16, женщин — 26, средний возраст составил 48,5±24,8 лет (от 23 до 72 лет). Оценивались жалобы, длительность заболевания, результаты и удовлетворённость ранее проведенным лечением. Диагноз ГАМП устанавливался на основании пятидневных данных дневника мочеиспускания, при этом его форма определялась уродинамическим исследованием, которое выполнялось на системе «Delphis IP» производства Laborie (Канада). Инфекция и другая патология нижних мочевых путей исключалась общим анализом и посевом мочи на флору, УЗИ органов малого таза и цистоскопией. По показаниям проводилось гинекологическое и неврологическое обследование.
Для процедуры внутриполостного электрофореза использовалась разработанная нами ранее система электродов (патент на полезную модель RU 88553 U1, 2009) (рис. 2) [8]. Подача постоянного электриче-
Рис. 2. Электроды для проведения внутрипузырного лекарственного электрофореза: наружный электрод (А), внутрипузырный электрод (Б)
ского тока на электроды проводилась с аппарата «Эл-фор-проф» фирмы Невотон (Россия) [9]. В мочевой пузырь через уретру проводили внутрипузырный электрод и заполняли раствором оксибутинина (10 мг в 100 мл 0,9% раствора №С1). На малый таз надевали наружный электрод и присоединяли провода противоположной полярности. Процедуру проводили 20-25 мин 2 раза в неделю при силе тока 15 мА, всего 8 процедур на курс лечения. В завершение выполнялось повторное заполнение дневника мочеиспускания и ультразвуковое обследование.
Результаты и их обсуждение. Выбор спазмолитика с антихолинергическим и местным анестезирующим действием оксибутинина обусловлен его давним традиционным применением и высокой клинической эффективностью в качестве первой линии терапии при ГАМП. В постоянном электрическом поле оксибути-нина гидрохлорид приобретал высокую подвижность и, будучи положительно заряженным ионом, активно
Т аблица
Динамика средних значений клинических симптомов и уродинамических показателей до и после внутрипузырного электрофореза оксибутинина гидрохлорида у пациентов с ГАМП без детрузорной
гиперактивности
Критерии Показатель
до лечения через 4 недели
Количество мочеиспусканий, (24 ч) 13,5±2,7 8,4±1,8*
Количество императивных позывов, (24 ч) 4,2±3,5 2,1±1,2*
Количество эпизодов императивного недержания мочи, (24 ч) 2,6±2,0 2,1 ±1,7
Среднеэффективный объём мочевого пузыря, мл 119±29 206±20*
Объём остаточной мочи, мл 32±15 36±18
Примечание:* — различие достоверно по сравнению с соответствующим показателем до лечения (р<0,05).
переносился от анода. В заданных физико-химических параметрах лекарственный препарат не утратил свою целостность и был стабильным катионом. Молекула лекарства в диапазоне силы тока от 0 до 30 мА не димеризовалась, сохраняла свою стереохимическую конфигурацию и соответственно фармакологическую активность. При количественном анализе проникающей способности лекарственного вещества в ткань мочевого пузыря установлено, что содержание введённого путём электрофореза иона оксибутинина гидрохлорида было существенно больше, чем во время его пассивной диффузии. При пассивной диффузии препарат в стенку мочевого пузыря практически не проникал (21% за 10 мин), тогда как при воздействии постоянного электрического тока его проникающая способность увеличивалась в 4 раза и достигала максимума (82%) уже к 20-й мин процедуры (рис. 3).
0*--------------------------------
0 10 20 30 40 50 60
—Электрофорез 7мА
---- Электрофорез 7мА с 5% ДМСО
—а— Электрофорез 7мА с 10% ДМСО
—Пассивная диффузия
Рис. 3. Динамика проникающей способности оксибутинина гидрохлорида в ткани мочевого пузыря при электрофорезе, электрофорезе с ДМСО и пассивной диффузии
Примечание: по оси абсцисс указано время в мин, по оси ординат — количество лекарственного препарата, проникшего в ткани мочевого пузыря, в %%.
Из 42 участвовавших в исследовании пациентов по результатам комплексного обследования ГАМП без детрузорной гиперактивности был определён у 18 (42,9%), идиопатическая и нейрогенная формы заболевания — у 17 (40,5%) и 7 (16,7%) больных соответст-
венно. Основная часть пациентов имела длительный период проявления симптомов ГАМП. На протяжении этого времени проводилось обследование и безуспешное лечение по поводу хронического цистита, уретрального синдрома, а также резистентного к терапии течения ГАМП и других состояний. Классическая триада симптомов (учащённое мочеиспускание, императивные позывы и ургентное недержание мочи) у пациентов с отсутствием гиперактивности детрузора отмечалась в 33,3%. В остальной части наблюдений ГАМП проявлялся одним или двумя признаками. Учащённое мочеиспускание (более 8 раз в сутки) отмечено в большей части (88,8%) случаев. Императивные позывы и ургентное недержание мочи встречались у 10 (55,5%) и 6 (33,3%) пациентов соответственно.
На фоне проведённого курса лечения было достигнуто стойкое улучшение показателей обследования субъективного состояния пациентов (табл.). Снижение частоты мочеиспусканий в дневное и ночное время отмечено во всех наблюдениях. Достоверное уменьшение среднего количества суточных мочеиспусканий отмечалось с 13,5±2,7 до 8,4±1,8 (р<0,05). Убавление эпизодов повелительных позывов составило 4,2±3,5 против 2,1±1,2, причём 50% наблюдаемых отказались от использования прокладок (р<0,05). Средний эффективный объём мочевого пузыря вырос на 87 мл (42,3%) (р<0,05). Объём остаточной мочи на протяжении курса лечения не менялся от исходного уровня и оставался в пределах физиологически допустимых значений, составляя 36±18 мл (р>0,05).
Характерные побочные эффекты, наблюдаемые при системном применении антимускариновых препаратов (сухость во рту, запоры, нарушение зрения и тахикардии) не встречались ни в одном из случаев нашего исследования. Применение системы электродов и постоянного электрического тока также не имело каких-либо местных нежелательных явлений. Пациенты легко переносили процедуру электрофореза, ссылаясь лишь на неудобства, связанные с катетеризацией мочевого пузыря внутрипузырным электродом. Данные дневников мочеиспускания через 3 месяца после курса лечения показали сохранение клинического результата.
Заключение. Высокоэффективный, но обладающий множеством выраженных побочных эффектов при приёме внутрь оксибутинин диссоциирует в физиологическом растворе с образованием катиона и активно
перемещается от анода к катоду. Применение внутри-полостного электрофореза позволяет увеличить проникающую способность лекарства в ткани мочевого пузыря в 4 раза больше по сравнению с пассивной диффузией, то есть вводить около 80% от его исходного содержания в инстиллируемом растворе. Предлагаемый курс лечения ГАМП способствует накоплению и созданию высоких концентраций оксибутинина в слизистой оболочке, подслизистой основе и поверхностном слое детрузора. Образованное лекарственное депо приводит к уменьшению поллакиурии, императивных позывов и ургентного недержания мочи не только на протяжении периода лечения, но и обусловливает длительно сохраняющуюся ремиссию заболевания.
Таким образом, внутрипузырный электрофорез ок-сибутинина является эффективным, а по сравнению с нейромодуляцией и ботулинотерапией,— более безопасным и хорошо переносимым методом лечения всех, в том числе рефрактерных форм гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности. Использование технологичной отечественной системы электродов для проведения внутрипузырно-го лекарственного электрофореза позволит успешно оказывать помощь и сделать её доступной не только в урологических стационарах и специализированных центрах, но и в широкой среде амбулаторно-поликлинических лечебных учреждений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Abrams P., Andersson K.E., Birder L. et а1 Fourth International Consultation on Incontinence
Recommendations of the International Scientific Committee: Evaluation and treatment of urinary incontinence, pelvic organ prolapse, and fecal incontinence Neurourol Urodyn 2010; 29 (1): 213-40.
2. Аль-Шукри С.Х., Кузьмин И.В. Медикаментозное лечение больных с гиперактивностью мочевого пузыря. — Материалы пленума правления Российского Общества урологов — Нижний Новгород, 16-18 сентября, 2009. — М.-стр. 5-11.
3. Переверзев А.С. // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2008. — № 2. — С. 55-63.
4. Irwin D.E., Milsom I., Hunskaar S. et аі Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study ... Eur Urol. 2006 Dec; 50 (6): 1306-1314.
5. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь. — М.: Вече, 2003. — 160 с.
6. Пушкарь Д.Ю. Гиперактивный мочевой пузырь у женщин. — М.: МЕДпресс-информ, 2003. — 160 с.
7. Переверзев А. С., Козлюк В.А. Симптомы нижних мочевых путей. / Переверзев А.С., Козлюк В.А. // Гиперактивный мочевой пузырь / Харьков: Факт, 2009. — С.273-327.
8. Протощак В.В., Петров С.Б., Шпиленя Е.С. Пат. 88553 Российская Федерация, МПК A61N 1/04. Устройство для проведения внутрипузырного лекарственного электрофореза при заболеваниях мочевого пузыря/ заявитель и патентообладатель Протощак В.В. — № 2009121048; заявл. 02.06.09; опубл. 20.11.09, Бюл. № 32. 2010.
9. Улащик В.С., Пономаренко Г.Н. Лекарственный электрофорез. — СПб, 2010.
