CC BY
61
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СТРОНЦИЯ РАНЕЛАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА У женщин
С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ОСТЕОДЕНСИТОМЕТРИИ
А. Б. ЗБОРОВСКИЙ, Б. В. ЗАВОДОВСКИЙ, Н. Н. СТЕПАНОВА, Н. В. НИКИТИНА,
А. В. АЛЕКСАНДРОВ, И. А. ЗБОРОВСКАЯ
Государственное учреждение НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН, Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, ММУ ГКБСМП № 25
Ревматоидный артрит (РА) — хроническое воспалительное заболевание суставов, поражающее до 1% населения. Продолжительность жизни при РА по сравнению с популяцией снижена в среднем на 10 лет. В основе развития остеопороза (ОП) при РА лежит отрицательное влияние хронического воспалительного процесса на костную резорбцию [2, 3]. Установлено, что снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) ассоциируется с повышенным уровнем таких показателей, как СОЭ, С-реактивный белок, индекс DAS, в связи с чем ряд авторов предлагают рассматривать МПК в качестве маркёра активности воспаления и тяжести РА. Патогенез развития остеопороза при ревматоидном артрите имеет ряд особенностей. В основе развития воспалительного процесса при ревматоидном артрите и прогрессирования остеопороза есть общие механизмы, связанные с дисбалансом образования провоспалительных и антивос-палительных цитокинов [7]. У женщин с РА в период менопаузы потери костной массы протекают быстрее, что ведет к развитию более тяжелого ОП.
Новым препаратом для лечения остеопороза является стронция ранелат (СР) (Бивалос, «Сервье», Франция). По данным литературы, этот лекарственный препарат одновременно увеличивает формирование костной ткани и снижает костную резорбцию. Одной из точек его приложения является кальций-чувствительный рецептор (CaSR) [5]. Так же СР стимулирует выработку остеопротегерина остеобластами, что нарушает взаимодействие между рецептором RANK и его лигандом RANKL, увеличивается апоптоз остеокластов [8]. СР значительно улучшает микроструктуру кортикальной и трабекулярной кости: уменьшает пространство между трабекулами на 36%, повышает число трабекул на 30%, увеличивает толщину кортикального слоя на 12%, повышает объем костной ткани на 67% [5, 8]. СР снижает риск позвоночных переломов у пациенток с постменопаузальным остеопорозом независимо от факторов риска. Данные экспериментов in vitro свидетельствуют, что СР подавляет активность остеокластов, не оказывая на них токсического эффекта, одновременно с этим стимулирует созревание и усиливает активность остеобластов [5]. Таким образом, СР повышает костеобразование и выживаемость костеобразующих клеток, одновременно способствуя уменьшению костной резорбции [3]. Показанием к применению СР является постменопаузальный остеопороз. Мы не встретили в лите-
ратуре данных об эффективности и безопасности применения данного препарата у больных ревматоидным артритом.
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность применения стронция ранелата по сравнению с монотерапией препаратами кальция для лечения остеопороза у женщин с РА, изучить влияние данной терапии на уровень лабораторных показателей, отражающих активность костного ремоделирования, исследовать влияние терапии СР на течение основного заболевания.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Нами было обследовано 115 женщин с РА в постменопаузе. диагноз РА ставился на основании диагностических критериев Американской ревматологической ассоциации, предложенных в 1987 году. Возраст больных составил от 44 до 68 лет. Минеральная плотность кости (МПК) косвенно оценивалась методом ультразвуковой остеоденситоме-трии с использованием аппарата «UBIS-3000» (Франция). Для уточнения патогенеза остеопороза у данной категории больных были изучены биохимические маркёры костного метаболизма — концентрация остеокальцина в сыворотке крови, crosslaps в моче в пересчете на креатинин (иммуно-ферментный метод, OSTEOMETER, Дания), уровень кальция, кислой и щелочной фосфатазы в сыворотке крови общепринятыми методами. Выраженность болевого синдрома в костях и позвоночнике оценивалась по субъективной оценке пациента с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ).
Для исследования эффективности СР пациенты с остеопорозом и остеопенией были разделены на 2 группы. Первую группу составили 38 пациенток с ОП, получающих стронция ранелат (Бивалос) в дозе 2 г в сутки через 3 часа после ужина 1 раз в день вместе с препаратами кальция (1000 мг в сутки) в течение 6 месяцев. Вторую группу составили 32 больных РА с ОП, которые принимали препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки. Все больные получали медикаментозную терапию ревматоидного артрита: 54 — метотрексат, 19 — лефлуномид, 5 — делагил, 102 — глюкокортикостероиды (ГКС) (из них 68 пациентов получали стероидные гормоны периартикулярно и внутрисуставно, 34 человека принимали их внутрь), 57 больным проводился плазмаферез. 94 пациента принимали нестероидные противовоспалительные препараты, из них 44 больных получали диклофенак, 35 — нимесулид, 15 — мелоксикам.
таблица 1
Динамика показателей, отражающих прочность костной ткани у больных РА с остеопорозом и остеопенией на фоне лечения
Показатель I группа Стронция ранелат n=38 II группа Препараты кальция n=32
Прочность костной ткани (BUA), dB/MHz:
До лечения 56,1±0,8 56,4±0,6
После лечения 59,4±0,7 56,9±0,7
Достоверность t=3,10 р<0,01 t=0,54 р>0,05
Показатель Z
До лечения -1,59±0,2 -1,47±0,16
После лечения -1,11±0,2 -1,42±0,11
Достоверность t=2,4 р<0,05 t=0,25 р>0,05
Показатель T
До лечения -2,69±0,16 -2,25±0,14
После лечения -2,01±0,17 -2,61±0,19
Достоверность t=2,91 р<0,01 t=1,52 р>0,05
результаты исследования и их обсуждение
В результате проведённого нами обследования у 45 пациентов (39%) показатели BUA, T- и Z-критерии были в пределах нормы, у 70 пациентов (61%) обнаружено снижение показателей прочности кости ниже границ нормы. Из них у 9 больных РА (8%) был выявлен остеопороз, у 61 (53%) — остеопения. Наиболее низкие показатели прочности кости у больных РА были выявлены при большей длительности заболевания и более высокой активности патологического процесса, при пероральном приеме ГКС.
У обследованных нами больных были достоверно повышены маркёры костной резорбции (Cross Laps в моче в пересчете на креатинин, кислая фосфатаза). Маркёры костного формирования были в пределах нормы.
На фоне лечения ОП стронция ранелатом отмечались увеличение BUA на 5,8%, субъективно больные ощущали уменьшение болей в костях и позвоночнике. Во второй группе отмечалось снижение BUA на 0,8%. Данные об эффективности применения СР при РА представлены в табл. 1 и 2.
Анализ динамики биохимических маркёров костного метаболизма на фоне лечения показал, что у обследованных больных происходило достоверно снижение Cross-Laps мочи (в пересчете на креатинин) и увеличение уровня остеокальцина крови. Данные о динамике лабораторных показателей костного ремоделирования на фоне приема СР при РА представлены в табл. 2.
Побочных эффектов СР, требовавших отмены препарата, выявлено не было. Негативного влияния на течение основного заболевания не отмечалось.
Во второй группе, получавшей монотерапию препаратами кальция, происходило прогрессирование остеопороза: МПК, косвенно оцененная по BUA продолжала снижаться, биохимические маркёры костного метаболизма отражали дальнейшее развитие остеопороза.
Полученные результаты можно объяснить следующим образом. Развитие остеопороза на фоне ревматических за-
таблица 2
Динамика клинико-лабораторных показателей, отражающих интенсивность костного ремоделирования у больных РА на фоне лечения СР и в группе сравнения
Показатель I группа Стронция ранелат n=38 II группа Препараты кальция n=32
Cross Laps, мкг/ммоль креатинина (норма 49—460 мгк/моль креатинина)
До лечения 507,3±28,4 504,6±27,3
После лечения 402,6±16,2 499,9±17,1
Достоверность t=3,20 р<0,01 t=0,14 р>0,05
Кислая фосфатаза, нмоль/схл (норма 67—167 нмоль/ схл)
До лечения 195,6±16,3 191,2±14,7
После лечения 148,7±13,5 194,6±12,9
Достоверность t=2,21 р<0,05 t=0,17 р>0,05
Остеокальцин, нг/мл (норма 8,8—37,6 нг/мл)
До лечения 10,44±2,1 11,17±2,2
После лечения 25,19±2,3 11,08±1,9
Достоверность t=4,73 р<0,01 t=0,03 р>0,05
Общая щелочная фосфатаза, мккат/л (норма 0,90—2,3 мккат/л)
До лечения 1,8±0,2 1,8±0,2
После лечения 2,2±0,1 1,9±0,1
Достоверность t=1,788 р>0,05 t=0,447 р>0,05
Кальций крови, ммоль/л (норма 2,25—2,75 ммоль/л)
До лечения 2,1±0,5 2,1±0,7
После лечения 2,0±0,3 2,3±0,2
Достоверность t=0,171 р>0,05 t=0,274 р>0,05
Болевой синдром в костях и позвоночнике (по ВАШ)
До лечения 76,8±5,2 74,9±4,3
После лечения 58,2±4,4 69,8±5,1
Достоверность t=2,59 р<0,05 t=0,77 р>0,05
болеваний в настоящее время рассматривается как своеобразный показатель «тяжести», прогрессирования заболевания и активности воспаления, а также увеличения риска развития осложнений. Для РА характерно развитие как локального (периартикулярного) остеопороза, так и генерализованной потери костной массы [2]. В нашей работе при проведении обследования 115 больных РА наиболее низкие показатели прочности кости были выявлены при большей активности заболевания у больных, получающих ГКС. Полученные результаты свидетельствуют о высокой частоте развития вторичного ОП при РА. Механизм развития ОП при РА сложен и имеет ряд особенностей. Помимо общепризнанных факторов риска, таких как возраст, генетические особенности, особенности питания [1], при РА на развитие остеопороза влияют: хроническое воспаление, снижение функциональной активности больных, негативное влияние на обмен костной ткани ряда лекарственных препаратов, в первую очередь ГКС. В развитии ОП при РА важную роль играют различные факторы, как связанные с основным заболеванием (активность воспаления, иммобилизация, прием ГКС), так и не связанные с ним (пол, возраст, наследственный анамнез) [3]. Абсолютный и относительный вклад каждого из этих факторов в развитие остеопороза точно не установлен. Все они могут приводить к разобщению процессов костного обмена, проявляющегося подавлением формирования кости и усилением костной
резорбции, неуклонно прогрессирующей потере костной ткани и увеличению частоты развития ОП.
На основании выявленного нами у больных РА с ОП достоверного повышения уровня Cross Laps в моче по сравнению с больными без ОП и нормального уровня остеокальцина крови был сделан вывод о том, что развитие ОП происходит на фоне нормальной активности остеобластов и повышенной активности остеокластов. Полученные нами результаты позволяют утверждать, что у больных РА развитие ОП обусловлено преобладанием костной резорбции, при котором процесс костеобразования не может достаточно эффективно компенсировать потерю кости, что приводит к постепенному уменьшению минеральной плотности кости.
Лечение остеопороза представляет непростую задачу, так как данное заболевание длительно протекает со спонтанными обострениями и ремиссиями и требует большого терпения и активного участия больного в лечебном процессе [6]. При РА пациент принимает большое количество лекарственных препаратов. В связи с этим актуальным является подбор препаратов с наиболее оптимальным механизмом действия для данной группы больных, применение которой также обосновано с точки зрения фармакоэкономики [4]. Нужно учитывать, что не все препараты, которые используются для лечения ОП у женщин в менопаузе, могут быть использованы при РА. Например, не рекомендуется использование заместительной гормональной терапии эстрогенами, которое может спровоцировать обострение основного заболевания [3]. Мы в нашей работе выбрали препарат с двойным механизмом действия, что представляется нам оправданным для пациентов, имеющих сразу несколько факторов риска развития ОП. СР влияет на оба процесса костного ремоделирования: на процессы резорбции и формирования кости. Исследования in vitro показали, что СР стимулирует образование кости в культуре костной ткани, стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток, уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления диф-ференцировки остеокластов [5]. Применение СР приводит к увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате этого улучшаются механические свойства кости [8]. Эффективность СР была исследована в основном при постменопаузальном ОП. Мы исследовали группу пациентов с более сложной формой остеопороза (хронические заболевания, менопауза, прием ГКС). В группе больных, получавших СР, выявлено достоверное улучшение субъективного состояния больных, увеличение показателей прочности костной ткани (BUA) на 5,8%, улучшение показателей костного метаболизма. Было продемонстрировано достоверное уменьшение активности костной резорбции, проявляющееся в снижении продуктов деградации коллагена 1 типа, и увеличение формирования кости, проявляющееся в повышении уровня остеокальцина крови. Эти данные еще раз подтверждают наличие уникального двойного механизма действия СР на оба процесса костного ремоделирования.
При исследовании нами эффективности монотерапии ОП у больных РА препаратами кальция в дозе 1000 мг в день
в течение 6 месяцев положительной динамики исследуемых показателей выявлено не было. Болевой синдром сохранялся практически на прежнем уровне. Наблюдалось дальнейшее повышение Cross Laps мочи, уровень остеокальцина крови не менялся, что свидетельствует о прогрессирующем разобщении процессов костного ремоделирования. На этом фоне происходило снижение показателей BUA, Z- и т-индексов, свидетельствующее о дальнейшем уменьшении прочности кости. Можно предположить, что у больных РА препараты кальция способны лишь нивелировать недостаток экзогенного поступления кальция в организм, но не могут эффективно влиять на МПК и прочность кости. Выявленное некоторыми учёными замедление потери костной массы и положительное влияние на частоту переломов препаратов кальция, возможно, может иметь место, но лишь у пациентов с нормальной МПК. На фоне хронического иммуновоспалительного процесса данная терапия является недостаточно эффективной.
таким образом, стронция ранелат оказывает антирезорб-тивное действие, способствует увеличению плотности костной ткани на 5,8%, положительно воздействует на процессы формирования кости, уменьшает болевой синдром в позвоночнике и костях скелета, не вызывает серьезных побочных эффектов. Полученные нами данные свидетельствуют о клинической эффективности стронция ранелата у данной категории больных, что позволяет рекомендовать его для лечения ОП у женщин с РА в постменопаузе.
список литературы:
1. Делмас П. Д. Механизмы потери кости при остеопо-розе. //тезисы лекций и докладов I Российского симпозиума по остеопорозу. М., 1995, с. 31—33.
2. Дыдыкина И. С. Денситометрическая оценка минеральной плотности ко стей у больных ревматоидным артритом // Клиническая ревматология — 1995 — № 5 — С. 22—39.
3. Насонов Е. Л. Вторичный остеопороз: патогенез и клиническое значение при воспалительных заболеваниях суставов // Остеопороз и остеопатии. 1998. — № 1. — C. 18—22.
4. Рожинская Л. Я. Клинико-экономическое обоснование применения бивалоса (стронция ранелата) у женщин с остеопорозом в постменопаузе // Проблемы эндокринологии. 2007. — Т. 53. — № 3. — С. 48—51.
5. Рожинская Л. Я., Беляева А. В., Белая Ж. Е. Ранелат стронция (Бивалос) — препарат двойного действия на костную ткань; новые подходы к лечению остеопороза // Остео-пороз и остеопатии. 2006. — № 1. — С. 32—37.
6. Шварц Г. Я. Фармакотерапия постменопаузального остеопороза. // Клиническая фармакология и терапия. 1996. — № 1. — С. 70—75.
7. Brosch S., Redlich K., Pietschmann P. Pathogenesis of osteoporosis in rheumatoid arthritis // Acta Med. Austriaca. — 2003. — Vol.30. — N 1. — P. 1—5.
8. Reginster JY, Sarlet N, Lejeune E, et al. Strontium ranelate: a new treatment for postmenopausal osteoporosis with a dual mode of action. // J Current Osteoporosis Rep. — 2005. — Vol.1. — P. 30—34.
