CC BY
30
Эффективность бивалоса (стронция ранелата) у больных постменопаузальным остеопорозом, не принимающих добавки кальция и витамин D
Л.А. МАРЧЕНКОВА1, А.В. ДРЕВАЛЬ1, И.В. КРЮКОВА1, М.В. ВИШНЯКОВА1, Е.Ю. ПОЛЯКОВА1, Р.С. ТИШЕНИНА1, М.П. РУБИН2
Efficacy and safety of Bivalos therapy in patients with postmenopausal osteoporosis without calcium and vitamin D supplement
L.A. MARCHENKOVA, A.V. DREVAL, I.V. KRYUKOVA, M.V. VISHNYAKOVA, E.YU. POLYAKOVA, R.S. TISHENINA, M.P. RUBIN
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, 2ГКБ №23 им. Медсантруд, Москва
Ключевые слова: постменопаузальный остеопороз; витамин D; терапия. Key words: postmenopausal osteoporosis, vitamin D, therapy.
Постменопаузальный остеопороз (ПМОП) развивается вследствие нарушения баланса в процессах ремоделирования кости. Процессы резорбции кости преобладают над костеобразованием, что приводит к быстрой потере костной массы и повышению хрупкости костной ткани. В связи с этим для успешной терапии ПМОП необходимо восстановление нормального соотношения между активно -стью резорбции кости и костеобразования. Однако большинство применяемых с этой целью фармакологических препаратов характеризуются однонаправленным влиянием на процессы ремоделиро-вания кости. В частности, основным механизмом действия бисфосфонатов, эстрогенов, селективных модуляторов эстрогенных рецепторов и кальцито-нина является угнетение резорбции кости, которое реализуется путем подавления активности остеокластов. Это способствует улучшению механической прочности и повышению массы кости, однако приводит к одновременному подавлению активности остеобластов и, как следствие, ослаблению процесса формирования кости [1, 2]. В основе эффективности препаратов рекомбинантного паратиреоидного гормона 1-34 и 1-84 при остеопорозе, напротив, лежит активная стимуляция костеобразования, но при этом наблюдается чрезмерная активизация ремоде-лирования кости в целом и, в частности, ее резорбции [3]. Современные подходы к лечению остеопо-роза предполагают воздействие на обмен костной ткани с позиций сохранения нормального баланса в процессах обмена костной ткани, необходимого для поддержания оптимальных количественных и качественных характеристик костной ткани в пожи-
© Коллектив авторов, 2010 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2010
лом возрасте. Препаратом, оказывающим двойной разнонаправленный эффект на метаболизм костной ткани (стимулирующее воздействие на костеобра-зование при одновременном замедлении резорбции кости), является стронция ранелат.
В многочисленных экспериментальных работах было показано, что стронция ранелат усиливает дифференцировку клеток-предшественниц в зрелые остеобласты за счет влияния на кальций-чувствительные рецепторы [4], повышает активность функционирующих остеобластов и увеличивает активность процесса костеобразования в среднем на 30—35% [5]. Имеются также данные, что в присутствии солей стронция повышается дифференци-ровка и увеличивается продолжительность жизни остеоцитов [6]. Одновременно со стимуляцией ко-стеобразования стронция ранелат замедляет диффе-ренцировку клеток-предшественниц остеокластов за счет влияния на систему регулирования ремоделирования кости RANK—RANKL—остеопротегерин, что приводит к подавлению резорбции кости [7]. Учитывая полученные в предрегистрационных клинических испытаниях убедительные данные по снижению риска переломов костей позвоночника и свободных конечностей, стронция ранелат — Бива-лос применяют во многих странах, включая Россию, как препарат первого ряда для лечения ПМОП [7, 8].
Практически во всех исследованиях стронция ранелат применялся на фоне витамина D [9—11], как рекомендовано зарубежными и российскими клиническими рекомендациями [7, 12, 13]. Однако определенная доля больных в силу медицинских противопоказаний (мочекаменная болезнь, упорные запоры и др.) не может получать кальций и/или
витамин D в дополнение к антиостеопоротической терапии. Целью данного исследования являлось изучение клинической эффективности Бивалоса на основании таких «суррогатных» конечных точек, как влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ), биохимические маркеры ремоде-лирования кости и качество жизни (КЖ) у женщин, страдающих ПМОП и не имеющих возможности получать препараты кальция и витамина D.
Материал и методы
В исследование включали амбулаторных пациенток в возрасте от 50 до 75 лет, находившихся в периоде физиологической менопаузы не менее 2 лет, страдающих системным остеопорозом (Т-критерий L —L <—2,5), а также имеющих медицинские противопоказания к приему препаратов кальция и витамина D или настойчивое нежелание принимать эти препараты. Обязательным условием включения в исследование было письменное согласие больной на участие в программе.
Критерии исключения:
— снижение скорости клубочковой фильтрации <35 мл/мин;
— гипокальцемия;
— тромботические или тромбоэмболические эпизоды в анамнезе;
— лечение любыми препаратами, воздействующими на метаболизм костной ткани в анамнезе;
— наличие заболеваний и/или прием лекарственных препаратов, приводящих к потере костной ткани и/или формированию вторичного остео-пороза;
— тяжелые хронические заболевания или клинически значимые отклонения от нормы в лабораторных анализах.
Включенные в исследование женщины были рандомизированы в 2 группы: группу лечения, в которой был назначен Бивалос (стронция ранелат) по 1 саше 2 г/сут однократно через 2 ч после ужина, и группу контроля, не получающую терапию в течение периода исследования. Всем больным в обеих группах были даны устная и наглядная информация (буклеты) по питанию и рекомендации ежедневно потреблять приблизительно 1500 мг кальция, подробно разъяснены особенности физической нагрузки и образа жизни при остеопорозе. Контроль за соблюдением указанных рекомендаций проводили каждые 3 мес в рамках плановых визитов в центр.
Продолжительность наблюдения больных составила 13 мес, включая 1 месяц скрининга, в том числе в исследование (визит 0) и 12 мес лечения (4 плановых ежеквартальных визита). Динамическое наблюдение пациенток в группах лечения и контроля осуществляли по единому плану. Основными ограничениями исследования являются открытый
дизайн, малая выборка и отсутствие результатов по динамике риска переломов.
Исследование МПКТ проводили методом двух-энергетической рентгеновской абсорбциометрии исходно и в динамике через 6 и 12 мес на денситометре Prodigy Vision («Lunar», США). Оценивали МПКТ поясничного отдела позвоночника (Ln—LIV) и проксимального отдела бедренной кости в целом (total) с оценкой МПКТ в его отдельных зонах (шейка бедренной кости — ШБК, треугольник Варда и большой вертел бедренной кости) МПКТ выражали в абсолютных значениях (г/см2) и стандартных отклонениях согласно общепринятым критериям ВОЗ.
С целью верификации компрессионных деформаций тел позвонков и степени тяжести остеопо-роза всем больным при включении в исследование проводили рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции. Контрольную рентгенографию проводили через 12 мес или внепланово на любом визите в случае значительного усиления болевого синдрома в спине.
Биохимические показатели ремоделирования кости оценивали исходно и в динамике через 6 и 12 мес. О скорости формирования кости судили по уровню остеокальцина (норма 12,9—55,9 нг/мл), который определяли радиоиммунным методом на установке Наркотест (Россия) с помощью наборов Cisbio (Франция) и активности общей щелочной фосфатазы (норма 1,08—1,31 ммоль/л), которую определяли на автоматическом анализаторе Hitachi 911 (Япония) с помощью наборов фирмы «F. Hoffman-La Roche» (Франция). Активность резорбции кости оценивали по уровню С-концевых телопептидов коллагена I типа ( p-CrossLaps) (норма 0,01—0,6 нг/мл), который исследовали иммунно-электрохемилюминесцентным методом на анализаторе Elecsys 1010 с помощью наборов фирмы «F. Hoffman-La Roche» (Франция).
КЖ больных оценивали исходно и в динамике на каждом визите с помощью вопросника QUALEFFO-41, разработанного и валидизирован-ного Всемирным фондом остеопороза (International Osteoporosis Foundation) для оценки КЖ больных остеопорозом [14]. Анкета состояла из 41 пункта, которые были сгруппированы в 7 разделов: «А» — боль в спине, «Б» — повседневная физическая активность, «В» — работа по дому, «Г» — подвижность, «Д» — отдых и социальная активность, «Е» — общее состояние здоровья, «Ж» — душевное состояние. Оценку КЖ больных проводили при стандартизации ответов в баллах по каждому разделу отдельно и по суммарному показателю КЖ согласно алгоритму, предложенному разработчиками для обработки данного вопросника [15]. Более высокие оценки в баллах в вопроснике QUALEFFO-41 соответствуют худшему КЖ.
Оценка безопасности терапии включала анализ побочных реакций, вероятно связанных с исследуемым препаратом каждые 3 мес в рамках плановых визитов, и биохимические исследования, проводившиеся на этапе скринингового обследования больных для выявления критериев исключения из исследования, и в динамике через 6 и 12 мес. Биохимические показатели кальций-фосфорного обмена исследовали как в группе лечения, так и в группе контроля и включало определение в крови общего (норма 2,1—2,55 ммоль/л) и ионизированного (норма 1,08—1,31 ммоль/л) кальция, неорганического фосфора (норма 0,81—1,62 ммоль/л) и иммунноре-активного паратиреоидного гормона (ПТГ, норма 11—62 пмоль/л), а также экскреции кальция в утренней порции мочи по отношению к экскреции креати-нина (норма 0,018—0,426) и концентрации кальция в суточной моче (норма 1,25—3,75 ммоль/сут). Биохимические «тесты безопасности» (уровни общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, прямого и непрямого билирубина и активность аминотрансфераз в сыворотке крови) исследовали только в группе лечения. Все биохимические исследования проводили на автоматическом анализаторе Hitachi 911 (Япония) с помощью наборов фирмы «F. Hoffman-La Roche» (Франция), уровень ПТГ определяли радиоиммунным методом на установке Наркотест (Россия) с помощью наборов Cisbio (Франция).
Статистический анализ полученных данных был проведен с помощью статистического пакета Microsoft Statistica 7.0 с использованием методов вариационной статистики и непараметрических методов. Статистическую значимость различий между группами и изменений параметров в динамике анализировали с помощью критерия Стьюдента, Вил-коксона и х2. Все средние значения в группах приведены в виде М+ст. Статистически значимыми считали различия показателей при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Характеристика исследуемых групп.
В исследование были включены 40 женщин в возрасте от 50 до 75 лет, которые методом случайного распределения были отнесены в 2 группы, сопоставимые по возрасту, длительности периода постменопаузы, индексу массы тела и степени снижения МПКТ : 21 пациентка (средний возраст 59± 12,9 года) — в группу лечения, остальные 19 женщин — в группу контроля. МПКТ позвоночника у больных обеих групп соответствовала остеопорозу (табл. 1). При исходном рентгенологическом исследовании компрессионные деформации тел грудных и поясничных позвонков различной степени были выявлены у 5 больных из группы лечения и у 7 — из группы контроля.
Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование
Показатель Бивалос («=21) Контроль (п=19)
Возраст, годы 62,3+7,21 61,7+5,20
Длительность менопаузы, годы 15,9+8,97 13,6+4,65
Индекс массы тела, кг/м2 25,8+3,90 23,8+4,02
Суммарный индекс качества жизни, баллы (QUALEFFO-41) 45,6+13,7 41,8+13,4 Минеральная плотность костной ткани, Т-критерий:
-3,42+0,78 -3,51+0,72
проксимальный отдел бедренной кости -2,10+0,81 -1,75+1,32
шейка бедренной кости -2,65+0,67 -2,04+1,20
область Варда -2,92+0,71 -2,48+0,87
большой вертел бедренной кости -2,27+1,03 -2,46+1,50
Таблица 2. Динамика показателей кальций-фосфорного обмена
Показатель Бивалос Контроль
исходно через 6 мес через 12мес исходно через 6 мес через 12 мес
Кальций общий в сыворотке, ммоль/л 2,26±0,20 2,25±0,17 2,28±0,11 2,29±0,15 2,33±0,14 2,29±0,06
Кальций ионизированный в сыворотке, ммоль/л 1,21±0,10 1,22±0,07 1,24±0,06 1,23±0,02 1,20±0,09 1,24±0,02
Фосфор неорганический в сыворотке, ммоль/л 1,28±0,34 1,22±0,21 1,20±0,17 1,29±0,22 1,23±0,12 1,34±0,24
Паратиреоидный гормон, пг/мл 53,0±40,4# 26,6±9,41* " 28,7±10,5* 101,9±29,8 93,0±25,6 51,2±27,8* §
Кальций/креатинин мочи 0,04±0,04 0,05±0,04 0,04±0,02 0,03±0,01 0,04±0,02 0,03±0,02
Экскреция кальция в суточной моче, моль/сут 4,50±2,81 4,42±2,06 3,72±2,46 3,10±1,66 4,69±4,79 5,14±2,59§
Примечание. Различия статистически значимы по сравнению с исходным уровнем (* — р<0,05), по сравнению с контролем (* — p<0,05; " — р<0,001) и по сравнению с показателями через 6 мес лечения (§ — p<0,05).
Все биохимические показатели перед началом лечения были в пределах нормы, кроме уровня ПТГ в группе контроля, который в среднем был незначительно выше нормы и статистически значимо отличался от такового в группе лечения (табл. 2). Среди пациентов, включенных в исследование, не было больных с первичным гиперпаратиреозом и, поскольку набор в исследование проводился в зимне-весенний период, данные изменения были расценены как следствие хронического возрастного дефицита витамина D [13]. У 4 женщин группы лечения исходно был повышен уровень p-CrossLaps, что свидетельствовало об активности процессов резорбции кости, однако средний его уровень в данной группе был в пределах нормы (0,52±0,15 нг/мл). Исследование полностью завершили все больные из группы контроля и 16 из группы лечения; 5 пациенток, принимавших Бивалос, через 6 мес отказались от участия в программе по причинам, не связанным с исследованием.
Минеральная плотность кости
По данным динамического денситометричес-кого обследования, при лечении Бивалосом статистически значимое повышение МПКТ наблюдается уже через 6 мес терапии. У лечившихся женщин МПКТ в позвоночнике повысилась по сравнению с исходной на 7,6% через 6 мес (p<0,001) и на 9,2% — через 12 мес (p<0,01), в проксимальном отделе бедренной кости в целом (total) — соответственно на 4,9% (p<0,05) и 6,5% (p<0,001) (табл. 3). В отдельных зонах бедренной кости статистически значимый прирост МПКТ был отмечен через 12 мес: в ШБК — на 7,7% (p<0,001), в треугольнике Варда — на 12,2% (p<0,01), большом вертеле бедренной кости — на 6,7% (p<0,01). В контроле денситометрические показатели во всех отделах существенно не изменились.
Таким образом, применение Бивалоса у женщин с ПМОП способствует быстрому и выраженному повышению МПКТ как в осевом, так и в периферическом скелете. Следует отметить, что столь выраженный значимый прирост минеральной насыщенности скелета на фоне лечения стронция ранелатом несколько превышает истинные изменения МПКТ. За счет разницы молекулярной массы кальция
(Z=20) и стронция (Z=38) атомы стронция поглощают рентгеновские лучи сильнее, и при стандартном расчете МПКТ возникает естественная ошибка за счет содержания стронция в костях. На основании экспериментальных исследований на приматах была выведена формула перерасчета истинного прироста МПКТ на фоне применения стронция ранелата [8], однако использование данной формулы невозможно в клинической практике без проведения биопсии кости. В связи с этим в европейских и российских клинических рекомендациях по остеопорозу пока не даны конкретные коэффициенты перерасчета истинного прироста МПКТ при лечении стронция ранелатом, и для врачей можно пока рекомендовать только оценку объективно регистрируемых изменений денситометрических показателей, что и было сделано в нашем исследовании. С учетом этих фактов данные нашего исследования в целом согласуются с результатами исследования SOTI, где статистически значимое повышение МПКТ по сравнению с плацебо наблюдалось уже через 6 мес лечения и средний ежегодный прирост МПКТ составил в среднем в позвоночнике 4%, в ШБК — 2% [15].
Длительность (12 мес) и объем выборки нашего исследования не позволяли оценить влияние терапии на риск переломов, однако, учитывая статистически значимое повышение МПКТ у больных, можно предположить и снижение риска переломов в группе лечения. По данным P. Меипе и соавт. (2004), повышение МПКТ на фоне лечения Бива-лосом ассоциируется со снижением относительного риска новых переломов позвонков на 49% уже в течение первого года приема препарата (p<0,001) [10]. Регрессионный анализ полученных данных у пациентов, лечившихся в рамках исследований SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention), [10] и TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis Study) [11], позволил выявить также статистически значимую (p<0,05) ассоциацию между повышением МПКТ в ШБК в течение первого года лечения стронция ранелатом и снижением риска переломов через 3 года [16]. В частности, при повышении МПКТ в ШБК на каждый процент в течение первых 12 мес терапии риск новых переломов позвонков через 3 года снижается на 3% [18].
Таблица 3. Динамика минеральной плотности костной ткани (г/см2) в исследуемых группах
Область исследования Бивалос Контроль
исходно через 6 мес через 12 мес исходно через 6 мес через 12 мес
lii—liv 0,782±0,093 0,841±0,093*** 0,855±0,087** 0,774±0,075 0,817±0,111 0,803±0,140
Проксимальный отдел бедренной кости (total) 0,750±0,094 0,787±0,086* 0,799±0,077*** 0,781±0,165 0,819±0,185 0,813±0,184
Шейка бедренной кости 0,708±0,088 0,741±0,075 0,763±0,086*** 0,765±0,141 0,787±0,182 0,774±0,172
Область Варда 0,523±0,098 0,546±0,077 0,587±0,085** 0,576±0,119 0,595±0,135 0,558±0,131
Большой вертел бедренной кости 0,616±0,088 0,648±0,090 0,657±0,071** 0,568±0,15 0,633±0,173 0,628±0,161
Примечание. Различия статистически значимы по сравнению с исходным уровнем (* — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001).
45 40 35 30 25 20 15 10
■ Исходно
□ 6 мес
□ 12 мес
1
Бивалос
Контроль
■ Исходно
□ 6 мес
□ 12 мес
Бивалос
Контроль
Рис. 1. Динамика уровня остеокальцина на фоне терапии и в контрольной группе.
* — р<0,05 при сравнении с исходным уровнем; * — p<0,001 при сравнении с контролем.
Рис. 2. Изменение активности обшей щелочной фосфатазы в исследуемых группах.
* — p<0,05 при сравнении с исходным уровнем.
Биохимические показатели костного ремоделиро-вания
Результаты оценки биохимических показателей ремоделирования кости еще раз продемонстрировали двойное разнонаправленное действие Бивалоса на процессы ремоделирования кости. В группе лечения было выявлено повышение уровня остеокаль-цина на 32% через 6 мес (с 12,9+4,44 до 17,0+4,34 нг/мл; р<0,05) и на 63% через 12 мес (с 12,9+4,44 до 21,0+5,47 нг/мл; р<0,05) (рис. 1). Кроме того, отмечено увеличение активности общей щелочной фосфа-тазы, косвенно отражающей состояние активности остеобластов, на 13% через 12 мес (р<0,05) (рис. 2). Одновременно на фоне терапии Бивалосом снизился уровень p-CrossLaps на 30% через 6 мес (с 0,52+0,15 до 0,4+0,14 нг/мл; р<0,05), однако через 12 мес наблюдалась обратная динамика показателя — статистически значимый подъем до 0,5+0,19 нг/мл (р<0,05 при сравнении с данными через 6 мес лечения).
Разнонаправленное влияние препарата на процессы ремоделирования кости было подтверждено в различных клинических работах [10, 11, 17]. В исследовании 80Т1 , в которое вошли 1649 женщин с подтвержденным ПМОП, уже через 3 мес лечения стронция ранелатом отмечено статистически значимое повышение костно-специфической щелочной фосфатазы, свидетельствующее о стимуляции костеобразования, которое сохранялось в течение 3 лет лечения, и одновременное снижение уровня
С-телопептида коллагена типа I (СТх) — маркера активности резорбции кости [10]. Однако понижение уровня СТх на фоне терапии стронция ране-латом в исследовании 80Т1 наблюдалось только 6 мес, а через 12 мес показатель вернулся к исходному, хотя сохранялись статистически значимые различия по сравнению с группой плацебо [10]. В нашем исследовании получены аналогичные данные.
Таблица 4. Влияние терапии Бивалосом на показатели качества жизни больных по вопроснику QUALEFFO-41
Бивалос Контроль
Показатель -
исходно через 3 мес через 6 мес через 9 мес 12 мес исходно через 3 мес через 6 мес 9 мес 12 мес
А. Боль в спине 54,0+23,7 39,4+26,9*** 40,3+25,3*** 45,0+27,5 40,7+26,9** 52,7+26,6 51,2+24,1 48,1+23,1 52,5+21,4 50,8+21,1
Б. Повседневная 34,1+21,3 25,4+21,1 25,7+20,4 22,7+20,4* * 22,3+20,1** 28,3+19,5 31,7+19,8 29,8+21,2 33,9+24,5 32,8+24,7
физическая актив-
ность
В. Работа по 39,0+22,5 32,4+20,4 30,3+19,5* 30,0+20,7* 27,9+21,4* 36,2+20,3 37,3+23,1 33,8+21,3 37,5+20,1 38,8+20,0
дому
Г. Подвижность 32,5+16,0 25,2+15,5** 25,0+16,9* 24,6+18,0* 25,4+18,5** 26,5+18,5 28,1+19,9 25,7+18,5 26,6+21,0 28,9+21,5
Д. Отдых и соци- 56,3+19,2 47,8+21,4* 44,0+20,2** 43,9+21,2** 44,1+23,1* 46,5+19,3 48,7+26,8 48,4+24,8 49,6+26,0 51,7+27,2
альная активность
Е. Общее состоя- 71,7+21,4 62,3+20,0* 61,3+18,1* 58,9+18,6* 57,1+18,7** 69,1+16,9 73,7+17,6 69,9+20,8 71,2+20,9 68,8+23,3
ние здоровья
Ж. Душевное со- 45,4+15,0 44,1+16,5 43,6+17,1 43,2+16,2 45,3+17,5 46,6+16,3 45,7+15,0 43,4+17,3 46,0+16,7 42,1+17,3
стояние
Примечание. Различия статистически значимы по сравнению с исходным уровнем (* — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001) и по сравнению с показателями 6 мес лечения (* — p<0,05).
Качество жизни
Остеопороз ассоциируется со значительным снижением КЖ, а компрессионные переломы могут приводить к прогрессирующим деформациям скелета, потере роста и болевому синдрому в спине [12]. Поэтому, способность повысить КЖ больного остеопорозом является ценной характеристикой препарата, воздействующего на метаболизм костной ткани.
По результатам анкетирования больных с помощью вопросника QUALEEFO-41 на фоне терапии Бивалосом отмечено значительное улучшение практически всех показателей КЖ пациенток (табл. 4). В частности, уже через 3 мес лечения уменьшилась выраженность болевого синдрома в спине (р<0,001), увеличились подвижность (р<0,01) и социальная активность (р<0,05), повысилась оценка общего состояния собственного здоровья (р<0,05). Кроме того, проведенное лечение ассоциировалось с расширением физических возможностей пациентов при работе по дому через 6 мес терапии и расширением повседневной физической активности через 9 мес (р<0,05) (см. табл. 4). Статистически значимое улучшение суммарного индекса КЖ наблюдалось уже через 3 мес лечения Бивалосом (р<0,001; рис. 3).
Положительное действие стронция ранелата на физический и психоэмоциональный статус больных ПМОП был впервые продемонстрирован по результатам 3-летнего анкетирования 1240 женщин в исследовании 80Т1 с использованием вопросника QUALIOST [9]. Было выявлено статистически значимое улучшение КЖ больных по физической, психоэмоциональной шкале и общему счету вопросника QUALЮST, как по сравнению с исходным уровнем, так и с группой плацебо [9]. Кроме того, на фоне лечения Бивалосом на 30% уменьшилось число больных, испытывающих боли в спине, по сравнению с группой плацебо (р=0,005) [9]. В российском многоцентровом исследовании эффективности Бивалоса, в котором использовался вопросник EQ5D, также обнаружено улучшение различных
Баллы
50,
45 40 35 30 25 20 15 10 5
О
©©©
©
©©©©©
1 — Исходно
2 — 3 мес
3 — 6 мес
4 — 9 мес
5 — 12 мес
Контроль
Рис. 3. Динамика суммарного индекса качества жизни в исследуемых группах.
* — р<0,01; ** — р<0,001 при сравнении с исходным уровнем.
аспектов КЖ больных — расширение двигательной активности, снижение уровня депрессии, повышение самооценки и уменьшение числа пациентов с болью в спине [17]. Таким образом, стронция ране-лат не только улучшает состояние ремоделирования кости, повышает МПКТ и снижает риск переломов, но и оказывает позитивное влияние на КЖ женщин с ПМОП, причем последний эффект не зависит от особенностей дизайна исследования или типа используемого опросника по КЖ.
Безопасность терапии стронция ранелатом
При оценке безопасности терапии стронция ра-нелатом побочных реакций на фоне лечения отмечено не было. Одна пациентка жаловалась на боли в нижних конечностях, которые ассоциировала с проводимой терапией. Больная была обследована, и взаимосвязи ее жалоб с терапией Бивалосом обнаружено не было. Однако пациентка отказалась от дальнейшего участия в исследовании через 6 мес.В динамике у лечившихся больных не было выявлено изменений показателей кальций-фосфорного обмена, в том числе снижения уровня кальция в крови (см. табл. 2). Более того, в группе лечения наблюдалось статистически значимое снижение уровня ПТГ, аналогично изменениям данного показателя в группе контроля (см. табл. 2).
Пациентки в нашем исследовании не принимали дополнительно препараты кальция и витамина D, однако мы не наблюдали снижения уровня кальция в крови на фоне терапии Бивалосом, как при лечении бисфосфонатами [18]. Хотя в исследованиях SOTI и TROPOS [10, 11] отмечалось уменьшение средних уровней кальция сыворотки крови у больных, это не приводило к повышению уровня ПТГ, а наоборот, сопровождалось его понижением, как в нашей работе, что, безусловно, является положительным моментом. При терапии бисфосфонатами мощное подавление резорбции кости приводит к снижению уровня кальция в крови, нередко к гипо-кальцемии [13, 19], что в отсутствие сопутствующей терапии препаратами кальция и витамина D может приводить к развитию вторичного гиперпаратирео-идизма [18—20]. В связи с тем что стронция ранелат подавляет функцию остеокластов в меньшей степени, препарат, очевидно, не оказывает отрицательного влияния на гомеостаз кальция.
Препараты кальция и витамина D, безусловно, должны быть обязательной составляющей частью любой схемы лечения остеопороза, однако больным, не имеющих возможности принимать их в силу различных обстоятельств или медицинских причин, Бивалос, вероятно, может быть назначен только на фоне диеты с высоким содержанием кальция. При этом препарат не теряет своего позитивного действия в «суррогатных» конечных точках лечения при остеопорозе, эффективно повышая МПКТ, улучшая КЖ больных и ремоделирование кости.
Выводы
1. У женщин, страдающих ПМОП и не принимающих добавки кальция и витамина D, терапия Бивалосом (стронция ранелатом) способствует выраженному приросту МПКТ уже через 6 мес терапии на 7,6% (p<0,001) в позвоночнике и на 4,9% (p<0,001) в проксимальном отделе бедренной кости (total). Через 12 мес лечения Бивалосом наблюдается значительное повышение МПКТ во всех исследуемых областях скелета — в позвоночнике на 9,2% (p<0,01), в бедренной кости (total) на 6,4% (p<0,001), в ШБК — на 7,7% (p<0,001), в треугольнике Варда — на 12,2% (p<0,01) и большом вертеле бедренной кости — на 6,7% (p<0,01).
2. Увеличение уровня маркера костеобразо-вания остеокальцина на 32% через 6 мес и на 63% через 12 мес (p<0,05), а также снижение уровня p-CrossLaps на 30% через 6 мес (p<0,05) подтверждают двойное действие Бивалоса на процессы ремо-делирования кости. Однако ввиду обратной динами-
ки С-концевых телопептидов коллагена I типа через 12 мес, влияние препарата на процесс костеобразо-вания, вероятно, выражено более значительно, чем на процесс резорбции кости.
3. Терапия Бивалосом уже через 3 мес статистически значимо улучшает КЖ больных ПМОП (р<0,001), способствуя, в частности, уменьшению выраженности болевого синдрома в спине (р<0,001), увеличению подвижности (р<0,01) и социальной активности (р<0,05), а также повышению оценки общего состояния собственного здоровья (р<0,05). Кроме того, по данными проведенного исследования, лечение ассоциировалось с расширением физических возможностей пациентов при работе по дому через 6 мес терапии и расширением повседневной физической активности через 9 мес (р<0,05).
4. Терапия Бивалосом хорошо переносится и не вызывает отрицательных сдвигов кальциевого гоме-остаза у больных ПМОП, не принимающих добавки кальция и витамина D.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bell N.H., Bilezikian J.P. et al. Alendronate increases bone mass and reduces markers in postmenopausal African-American women J Clin Endocrinol Metabol 2002; 87: 6: 2792—2797.
2. Black D.M., Delmas P.D., Estell R. et al. Once-early zoledronic acid for treatment of postmenopausal octeoporosis. N Engl J Med 2007; 356: 1809—1822.
3. Neer R.M., Arnaud C.D., Zanchetta J.R. et al. Effect of parathyroid hormone (1—34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. Engl J Med 2001; 35: 1434—1441.
4. Caverzasio J. et al. Strontium ranelate increases osteoblast replication through activation of an original cellular mechanism. Calcified Tissue Int 2007; 80 (suppl 1): S74.
5. Canalis E, Hott M. et al. The divalent strontium solt S12911 enhances bone cell replication and bone formation in vitro. Bone 1996: 18: 517—523.
6. Atkins G.J., Welldon K.J., Findlay D.M. et al. Strontium ranelate promotes an osteocyte-like phenotype from human primary osteoblasts ex vivo. Calcified Tissue Int 2007; 80 (suppl 1): 71—72.
7. Рожинская Л.Я., Беляева А.В., Белая Ж.Е. Ранелат стронция (Бивалос) — препарат двойного действия на костную ткань; новые подходы к лечению остеопороза. Остеопороз и остеопатии 2006; 1: 32—37.
8. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение (клинические рекомендации). Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской 2-е изд. М: ГЭОТАР-Медиа 2009; 272.
9. Marquis P., Roux C, de la Loge C. et al. Strontium ranelate prevents quality of life impairment in post-menopausal women with established vertebral osteoporosis. Osteopor Int 2008; 19: 4: 503— 510.
10. Meunier P.J., Roux C., Seeman E. et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. New Eng J Med 2004; 350: 459—468.
11. Reginster J..Y, Seeman E, De Vernejoul M.C. et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteo-
porosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5: 2816—2822.
12. National Osteoporosis Foundation. Clinicians guide to prevention and treatment of osteoporosis. 2008; Available at: http://www.nof. org/professionals/ Clinicians_Guide.htm.
13. Rizzoli R., Boonen S, Brandi M.L. et al. The role of calcium and vitamin D in the management of osteoporosis. Bone 2008; 42: 246—249.
14. Lips P., Cooper C, Agnusdei D. et al. Quality of life in patients with vertebral fractures: validation of the quality of life questionnaire of the European Foundation for Osteoporosis (QUALEFFO). Osteopor Int 1999; 10: 150—160. doi: 10.1007 s001980050210.
15. Lips P., Cooper C. Qualeffo-41 scoring algorithm (updated 31.10.2005). Available from: http://www.iofbonehealth.org.
16. Bruyère O, Roux C., Detilleux J. et al. Relationship between bone mineral density changes and fracture risk reduction in patients treated with strontium ranelate. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 8: 3076—3081.
17. Рожинская Л.Я., Арапова С.Д., Дзеранова Л.К. и др. Результаты российского многоцентрового исследования эффективности и переносимости Бивалоса (стронция ранелата) у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Остеопороз и остеопатии 2007; 3: 24—30.
18. Древаль А.В., Марченкова Л.А., КрюковаИ.В. и др. Эффективность, переносимость и комплаентность алендроната натрия (70 мг 1 раз в неделю) при лечении постменопаузального остеопороза. Остеопороз и остеопатии 2006; 2: 13—17.
19. Rizzoli R, Greenspan S.L. at al. Two-years results of onœ-weekly administration of Alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis J Bone Min Res 2002; 17: 1988— 1996.
20. Massari F., Zanchetta S.R. et al. PTH levels in posmenopausal women with osteoporosis treated with alendronate. J Bone Min Res 1997; 12 (Suppl 1): 4
