Опыт применения препарата 5 % иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения И. Г. Вена в терапии иммунной тромбоцитопенической пурпуры у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ржсУсРи" ДЕТСКОЙ q

' ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 311 2016

Опыт применения препарата 5 % иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения И.Г. Вена в терапии иммунной тромбоцитопенической пурпуры у детей

В.Ю. Петров, Э.В. Агеенкова, Е.А. Яценко, И.Н. Лаврентьева, А.А. Казанкова, Л.Е. Ларина, К.Л. Кондратчик, И.Е. Колтунов

ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвыi»; Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1/9

Контактные данные: Виктор Юрьевич Петровpetrovhemcentr@yandex.ru

Внутривенные иммуноглобулины (ВВИТ) являются препаратами первой линии терапии иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) у детей. Однако, как показывает практика, препараты ВВИГне являются абсолютно аналогичными друг другу, поэтому при их выборе нужно руководствоваться клиническими наблюдениями и исследованиями. При применении ВВИГ необходимо учитывать не только их эффективность, но и переносимость. Мы исследовали эффективность и безопасность препарата И.Г. Вена (Кедрион С.п.А., Италия) при лечении 62 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 15 лет с впервые выявленной ИТП. Положительный эффект от применения препарата отмечен у 85,5% детей с данной патологией. За время исследования не было отмечено серьезных нежелательных реакций ни у одного пациента. Кратковременные побочные эффекты (повышение температуры тела, тошнота, головная боль) наблюдались лишь у 16,1 % больных и не требовали прекращения терапии препаратом И.Г. Вена. Таким образом, в исследовании были продемонстрированы высокая эффективность и безопасность препарата И.Г. Вена при терапии детей с ИТП.

Ключевые слова: дети, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, внутривенный иммуноглобулин, И.Г. Вена, эффективность, безопасность

DOI: 10.21682/2311-1267-2016-3-3-52-58

Experience with the drug 5 % human normal immunoglobulin for intravenous administration of Ig Vena N.I.V. in the treatment

of immune thrombocytopenic purpura in children

2

V.Yu. Petrov, E.V. Ageenkova, E.A. Yatsenko, I.N. Lavrentieva, A.A. Kazankova, L.E. Larina, K.L. Kondratchik, I.E. Koltunov

Morozov Children's Hospital; 1/9 4'h Dobryninskiy Per., Moscow, 119049, Russia

g, Intravenous immunoglobulin (IVIG) is the first-line therapy for immune thrombocytopenia (ITP) at children. However, IVIGs are not absolutely comparable, as routine practice shows, so the choice of IVIG requires analysis of specific clinical cases and studies. IVIGs application requires to take into account not only effectiveness, but also tolerability. We investigated effectiveness and safety of Ig VENA (Kedrion S.p.A., Italy) administration for treatment of 62 patients with initially diagnosed ITP at the age of 6 months to 15 years. Positive o, effect of application of the medication reached at 85.5 % of children with this disease. None of the patients experienced serious adverse events during the study period. Short-term adverse events (fever, nausea, headache) were registered at 16.1 % of patients and did not require discontinuation of Ig VENA therapy. Thus, our study demonstrated the high effectiveness and safety of Ig VENA therapy for children with ITP.

BE

Key words: children, immune thrombocytopenic purpura, intravenous immunoglobulin, Ig Vena N.I.V., efficacy, safety

Актуальность Проведенные впервые в 1951 г. W.J. Harrington et al.

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) исследования показали, что разрушение тромбоцитов

является приобретенным аутоиммунным заболевани- при ИТП вызвано антитромбоцитарными антителами

ем, которое характеризуется изолированной тромбо- [2—4]. Обычно у большинства пациентов идентифици-

цитопенией. руются антитромбоцитарные антитела, направленные

У детей ИТП, как правило, проявляется остро к гликопротеидам классов IIb/IIIa и Ib/IX [5, 6].

с выраженной клинической картиной (кожные гемор- Появление аутоантител к тромбоцитам и их фаго-

рагии, кровотечения) на фоне значительной тромбо- цитоз считаются основной причиной их разрушения

цитопении (уровень тромбоцитов менее 30 х 109/л) [1]. при ИТП [7].

2016

Исходя из известных на сегодняшний день механизмов возникновения ИТП, становится понятным и подход к лечению данного заболевания. Стандартными препаратами первой линии терапии для пациентов с ИТП являются внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) и глюкокортикоиды.

Важное преимущество ВВИГ в сравнении с глюко-кортикоидами заключается в их быстром гемостатиче-ском эффекте при использовании в ургентных ситуациях, развивающихся при ИТП.

ВВИГ — препараты нормального полиспецифического иммуноглобулина класса G (IgG), полученного из пула сывороток нескольких тысяч доноров с таким же распределением по субклассам, как и в нормальной сыворотке, и периодом полувыведения около 3 нед. Механизм действия ВВИГ основан на подавлении активности антитромбоцитарных антител. Положительный эффект иммуноглобулинов обусловлен блокадой Fc-рецепторов макрофагов, что уменьшает опсонизацию тромбоцитов и предотвращает их разрушение в кровеносном русле. ВВИГ также модулируют иммунный ответ путем усиления функции Т-клеток-супрессоров [1, 8, 9].

Современные препараты ВВИГ должны соответствовать требованиям Всемирной организации здравоохранения, определенным в 1982 г.:

1) минимум 1000 порций крови;

2) минимум 90 % IgG;

3) нативный IgG (высокая активность Fc-фраг-мента);

4) нормальное деление IgG на субклассы;

5) физиологичный период полураспада.

Кроме того, ВВИГ должны иметь низкую антикомплементарную активность и двойную вирус-инактивацию (чистый IgG).

Состав препарата ВВИГ может влиять на его переносимость, а также частоту и тяжесть нежелательных явлений. Известно, что различные препараты ВВИГ не полностью идентичны по своему составу. Важно обращать внимание на их вспомогательные вещества: так, например, наличие в нем в качестве стабилизатора мальтозы может привести к возникновению аллергических или анафилактоидных реакций. В целом же препараты ВВИГ должны отвечать следующим критериям:

1) обеспечение высокого уровня вирусной безопасности;

2) максимальное сохранение природной нативной структуры иммуноглобулинов;

3) минимальное содержание полимеров, агрегированных частиц и активаторов прекалликреина.

В настоящее время на российском рынке существует большое разнообразие препаратов ВВИГ как отечественного, так и импортного производства, которые широко применяются в терапии аутоиммунных заболеваний, в том числе и ИТП у детей.

Применение ВВИГ позволяет быстро повысить уровень тромбоцитов в крови и тем самым снять угрозу такого опасного осложнения, как внутричерепное кровоизлияние. При применении ВВИГ эффект достигается значительно быстрее (через 24—48 ч), чем при использовании глюкокортикоидов. Большие дозы ВВИГ успешно применяются в процессе подготовки пациентов с ИТП к различным плановым операциям, в частности к спленэктомии.

Существует несколько схем терапии с помощью ВВИГ. В обычной практике стандартная доза составляет 1—2 г/кг на курс 2—5 дней. По данным литературы, примерно у 80 % пациентов при терапии ВВИГ достигается повышение уровня тромбоцитов до более 50 х 109/л, у большинства из них наступает полная ремиссия. Количество тромбоцитов повышается после первого дня терапии и, как правило, достигает максимального значения в течение первой недели после лечения. Однако такой эффект носит временный характер и сохраняется в течение не более 3—4 нед, после чего количество тромбоцитов может снизиться до первоначального уровня [1, 8].

За период с 2005 по 2015 г. нами наблюдались 2683 пациента с ИТП, в терапии которых применялись как глюкокортикоиды, так и ВВИГ. Необходимо отметить, что в последние 5 лет в нашей практике препаратами выбора в первой линии терапии у детей с впервые выявленной ИТП являются ВВИГ. Так, ежегодно, начиная с 2010 г., для лечения ИТП нами используется до 60 л (3000 г) препаратов ВВИГ.

По результатам наших наблюдений, эффективность терапии ВВИГ у детей с ИТП составляет 68 %. При этом клинико-лабораторный ответ на лечение не зависит от дозы препарата (1—2 г/кг на курс) и является индивидуальным для каждого пациента. Наши результаты совпадают с данными других авторов. Нами доказано отсутствие связи рецидива ИТП с полом, возрастом и исходным уровнем тромбоцитов.

Согласно результатам нашего исследования, максимальный рост количества тромбоцитов отмечается на 2-3-й день от момента введения ВВИГ, что соответствует данным других авторов. Быстрый гемостатиче-ский эффект и повышение количества тромбоцитов на фоне введения ВВИГ указывают на необходимость их применения в терапии первой линии, особенно у пациентов с угрожающими жизни кровотечениями.

Используя в своей практике различные ВВИГ, мы обратили внимание на разную частоту нежелательных лекарственных реакций в зависимости от конкретного препарата, применяемого в лечении ИТП у детей. Нежелательные лекарственные реакции при применении ВВИГ, проявляющиеся в виде лихорадки, тошноты, рвоты, были отмечены в 23—42 % случаев (в зависимости от применяемого препарата). Эти данные совпадают с результатами других авторов, указывающих на

Е га

ш Е

2016

частоту развития побочных эффектов на фоне лечения ВВИГ [10]. По нашим наблюдениям, при применении ВВИГ отсутствовали серьезные осложнения, требующие отмены препарата [8]. Однако наличие даже незначительных побочных реакций может ухудшать самочувствие пациента и вызывать обеспокоенность его родителей, а иногда и требовать сопроводительной терапии (антипиретики, анальгетики и т. д.).

В связи с вышеизложенным мы решили сравнить переносимость и эффективность относительно нового на российском рынке препарата И.Г. Вена (Кедрион С.п.А, Италия) с ранее широко используемыми другими ВВИГ.

И.Г. Вена изготовлен из пулированной плазмы доноров с помощью фракционирования холодным этанолом и с инактивацией вирусов методом сольвент-детергент-ной обработки и инкубацией при низком значении рН. По своему составу препарат И.Г. Вена соответствует всем требованиям Европейской фармакопеи [11].

Материалы и методы

Препарат И.Г. Вена представляет собой раствор для инфузий 5 % IgG человека нормального (табл. 1).

В ходе исследования нами были проанализированы безопасность и эффективность препарата И.Г. Вена при лечении детей с впервые выявленной ИТП.

В исследование были включены больные с подтвержденным диагнозом ИТП, которые наблюдались в отделении гематологии ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ».

В исследовании принимали участие 62 пациента (37 мальчиков и 25 девочек) в возрасте от 1 месяца до

Таблица 1. Основные характеристики препарата И.Г. Вена

Е га Характеристика И.Г. Вена Требование Европейской фармакопеи

ш Е с Содержание мо- номеров/димеров ДО, % Более 95 Не менее 95

■а е «ч ю Функциональная активность Бс-фрагмента IgG, % 95,8 Более 60

ВС Содержание IgA, мг/мл Менее 0,05 Менее 0,1

га еа рН 4,6 4-5,5

о а 09 ^ Осмолярность, мосмоль/кг Более 240 336

и и Титр изогемагглю-тининов Менее 1/64 1/4-1/8

09 2 ■а С Стабилизатор Мальтоза В соответствии со спецификацией производителя

га ^ Скрининг на вирус В19 Серологические методы/ПЦР Рекомендован

3 ^Ш

Примечание. ПЦР — полимеразная цепная реакция.

15 лет (медиана — 5,2 года). Диагноз ИТП был поставлен на основании клинической картины и проведенных лабораторных тестов.

Исследование носило открытый нерандомизированный проспективный характер. Препарат И.Г. Вена вводили в дозе 0,8—2 г/кг на курс с максимально разрешенной скоростью 1,9 мл/кг/ч. При оценке эффективности учитывали регресс клинической картины и уровень тромбоцитов в анализе крови, при оценке безопасности — реакции и осложнения при использовании препарата. Исследование закончили все пациенты.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы МюгобоЛ Ехсе1, для определения уровня значимости различий ^) использовали ^критерий Стьюдента для парных значений. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми приp < 0,05.

Результаты и обсуждение

Согласно протоколу в исследование были включены только пациенты с впервые возникшей ИТП, выраженной клинической картиной и уровнем тромбоцитов 30 х 109/л и менее. Средний уровень тромбоцитов до начала терапии препаратом И.Г. Вена составил 16,5 ± 5,7 х 109/л (табл. 2).

Известно, что нежелательные лекарственные реакции при терапии ВВИГ варьируют от нетяжелых кратковременных состояний (головные боли, тошнота, рвота, лихорадка) до тяжелых, таких как острый гемолиз, тромботические осложнения и т. д.

В ходе исследования в общей сложности 62 пациентам с ИТП было выполнено 286 введений препарата И.Г. Вена. Средняя доза составила 1,53 г/кг на курс.

За время наблюдения не было зарегистрировано ни одного тяжелого нежелательного явления, связанного с введением препарата И.Г. Вена. Кроме того, при ка-тамнестическом наблюдении за пациентами в течение 1 мес и более не выявлено отсроченных реакций на терапию данным препаратом. Нетяжелые кратковременные реакции, такие как рвота, головная боль, лихорадка, не требующие отмены препарата И.Г. Вена, были отмечены только у 10 (16,1 %) пациентов в отличие от других ВВИГ, при которых указанные нежелательные явления наблюдались в 42 % случаев. Тяжелых реакций на введение препарата И.Г. Вена не было отмечено ни у одного из наших больных.

Первичная эффективность препарата И.Г. Вена (достижение полного гематологического ответа) зафиксирована у 53 (85,5 %) пациентов. Из них в дальнейшем (спустя 3 нед от проведения курса ВВИГ) у 41 (66,1 %) больного отмечена полная клинико-лабораторная ремиссия (уровень тромбоцитов более 140 х 109/л), у 7 (11,3 %) — неполная клинико-лабораторная ремиссия (уровень тромбоцитов более 50 х 109/л, отсутствие геморрагического синдрома), у 4 (6,5 %) — клиническая

нодго

ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ

2016

Таблица 2. Демографические характеристики, дозы ВВИГ, клинические и лабораторные данные у пациентов с ИТП, участвовавших в исследовании

№ Доза Уровень тромбоцитов, х 109/л Нежелательные

Возраст Пол Эффект терапии Повторный криз

п/п ВВИГ, г/кг до лечения после лечения явления

1 8 лет Мужской 1 30 216 Рвота однократно Клинико-гематологическая ремиссия -

2 8 лет Мужской 1 11 310 - Клинико-гематологическая ремиссия -

3 1 год 8 месяцев Мужской 1 27 213 - Клинико-гематологическая ремиссия -

4 5 месяцев Мужской 2 10 273 - Клинико-гематологическая ремиссия Через 3 нед

5 7 месяцев Мужской 1,5 30 333 Рвота однократно Клинико-гематологическая ремиссия -

6 4 года Мужской 2 23 483 - Клинико-гематологическая ремиссия -

7 1 год 8 месяцев Мужской 1 5 227 - Клинико-гематологическая ремиссия -

8 1 год Мужской 2 10 276 - Клинико-гематологическая ремиссия -

9 2 год Женский 1 20 528 - Клинико-гематологическая ремиссия -

10 8 лет Мужской 1 0 199 - Клинико-гематологическая ремиссия Через 2 нед

11 1 год 1 месяц Мужской 2 5 341 - Клинико-гематологическая ремиссия -

12 6 лет Женский 1 5 5 - Без эффекта Назначены глюко-кортикоиды

13 6 лет Женский 1,2 25 329 Головная боль Клинико-гематологическая ремиссия -

14 10 месяцев Женский 0,8 30 280 Рвота однократно Клинико-гематологическая ремиссия -

15 13 лет Мужской 0,8 30 160 - Клинико-гематологическая ремиссия -

16 2 года Мужской 1 0 368 - Клинико-гематологическая ремиссия -

17 8 месяцев Мужской 2 30 489 Рвота, лихорадка однократно Клинико-гематологическая ремиссия -

18 13 лет Женский 1 30 229 - Клинико-гематологическая ремиссия -

19 1 год 8 месяцев Мужской 2 26 300 - Клинико-гематологическая ремиссия Через 1 нед

20 1 год 8 месяцев Мужской 1 9 125 - Неполная ремиссия Через 2 нед

21 4 месяца Мужской 3 9 205 - Клинико-гематологическая ремиссия -

22 6 месяцев Мужской 2 30 408 - Клинико-гематологическая ремиссия -

Е

га

ш Е

нодго

ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ

2016

Демографические характеристики, дозы ВВИГ, клинические и лабораторные данные у пациентов с ИТП, участвовавших в исследовании (продолжение)

№ Доза Уровень тромбоцитов, х 109/л Нежелательные

Возраст Пол Эффект терапии Повторный криз

п/п ВВИГ, г/кг до лечения после лечения явления

23 6 лет Женский 2 4 195 - Клинико-гематологическая ремиссия Через 1 нед, назначены глюкокорти-коиды

24 6 лет Женский 1 5 200 - Клинико-гематологическая ремиссия

25 2 года Мужской 1,4 7 227 Рвота однократно Клинико-гематологическая ремиссия Через 2 нед

26 2 года Мужской 1 22 231 - Клинико-гематологическая ремиссия Через 2 нед

27 2 года Мужской 2 4 299 - Неполная ремиссия -

28 3 месяца Женский 2 30 191 - Клинико-гематологическая ремиссия -

29 3 года Женский 2 14 125 - Клинико-гематологическая ремиссия -

30 3 года Женский 0,7 27 267 - Клинико-гематологическая ремиссия -

31 1 месяц Женский 2 28 542 - Клинико-гематологическая ремиссия -

32 4 года Мужской 2 4 122 - Неполная ремиссия Через 2 нед

33 15 лет Мужской 1,8 13 133 - Неполная ремиссия -

34 1 год 2 месяца Женский 1,5 30 329 Лихорадка, рвота Клинико-гематологическая ремиссия -

35 10 месяцев Мужской 2 9 185 - Клинико-гематологическая ремиссия -

36 7 лет Женский 1,7 24 236 - Клинико-гематологическая ремиссия -

37 1 год 2 месяца Женский 1 4 205 Лихорадка однократно Клинико-гематологическая ремиссия -

38 7 месяцев Мужской 2 7 402 - Клинико-гематологическая ремиссия -

39 10 месяцев Мужской 2 14 734 - Клинико-гематологическая ремиссия -

40 1 год 3 месяца Мужской 1 12 293 - Клинико-гематологическая ремиссия -

41 1 год Женский 1 29 228 - Клинико-гематологическая ремиссия -

42 6 лет Мужской 1 30 335 - Клинико-гематологическая ремиссия Через 2 нед

43 6 лет Мужской 1,5 30 430 - Клинико-гематологическая ремиссия -

44 4 года Женский 1 5 156 - Клинико-гематологическая ремиссия -

Е

га ш

Е

нодго

ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ

2016

Демографические характеристики, дозы ВВИГ, клинические и лабораторные данные у пациентов с ИТП, участвовавших в исследовании (окончание)

№ Доза Уровень тромбоцитов, х 109/л Нежелательные

Возраст Пол Эффект терапии Повторный криз

п/п ВВИГ, г/кг до лечения после лечения явления

45 2 года Женский 1 27 314 - Клинико-гематологическая ремиссия -

46 3 года Женский 2 3 381 - Клинико-гематологическая ремиссия -

47 1 год 1 месяц Мужской 2 0 281 - Клинико-гематологическая ремиссия -

48 8 лет Женский 2 5 58 - Неполная ремиссия Назначены глюко-кортикоиды

49 5 лет Мужской 1,8 9 178 - Неполная ремиссия -

50 8 лет Женский 1,6 0 18 - Без эффекта Назначены глюко-кортикоиды

51 15 лет Мужской 2 17 208 - Клинико-гематологическая ремиссия -

52 3 года Женский 1,1 30 285 - Клинико-гематологическая ремиссия -

53 3 года Мужской 2 30 191 Лихорадка однократно Клинико-гематологическая ремиссия -

54 15 лет Мужской 1 30 151 - Клинико-гематологическая ремиссия -

55 6 месяцев Мужской 1,25 30 249 - Клинико-гематологическая ремиссия -

56 3 месяца Женский 2 18 248 - Клинико-гематологическая ремиссия -

57 8 лет Женский 1 25 194 - Клинико-гематологическая ремиссия -

58 7 лет Женский 1,8 11 335 Лихорадка однократно, рвота Клинико-гематологическая ремиссия -

59 11 лет Мужской 2 4 158 - Клинико-гематологическая ремиссия -

60 9 лет Мужской 1,7 25 385 - Неполная ремиссия -

61 6 лет Мужской 2 15 274 - Клинико-гематологическая ремиссия -

62 7 лет Женский 2 0 164 - Клинико-гематологическая ремиссия -

Е

га ш

Е

ремиссия (отсутствие геморрагического синдрома при сохранении уровня тромбоцитов менее 50 х 109/л).

Заключение

Таким образом, проведенное нами исследование

И только у 10 (16,1 %) пациентов сохранялись клиниче- показало, что препарат И.Г. Вена является высокоэф-

ские проявления заболевания и выраженная тромбоци- фективным и наиболее безопасным в терапии ИТП

топения (уровень тромбоцитов ниже 30 х 109/л), потре- у детей и может быть рекомендован к применению

бовавшие в дальнейшем назначения глюкокортикоидов. у пациентов раннего возраста.

2016

ЛИТЕРАТУРА

1. Петров В.Ю., Сосков Г.И., Плахута Т.Г., Агеенкова Э.В. Современные представления о патофизиологии и терапии идиопа-тической тромбоцитопенической пурпуры. Педиатрия 2009;88(4):125-34. [Petrov V.Yu., Soskov G.I., Plakhuta T.G., Ageenkova E.V. Modern understanding of the pathophysiology and treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura. Pediatriya = Pediatrics 2009;88(4):125-34. (In Russ.)].

2. Harrington W.J., Minnich V., Hollingsworth J.W., Moore C.V. Demonstration of a thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic purpura. J Lab Clin Med 1951;38(1):1 -10.

3. Shulman N.R., Marder V.J., Weinrach R.S. Similarities between known antiplatelet antibodies and the factor responsible for thrombocytopenia in idiopathic purpura.

Physiologic, serologic and isotopicstudies. Ann N Y Acad Sci 1965;124(2):499-542.

4. van Leeuwen E.F., van der Ven J.T., Engelfriet C.P., von dem Borne A.E. Specificity of autoantibodies in autoimmune thrombocytopenia. Blood 1982;59(1):23-6.

5. McMillan R., Wang L., Tani P. Prospective evaluation of the immunobead assay for the diagnosis adult chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP). J Thromb Haemost 2003;1(3):485-91.

6. Brighton T.A., Evans S., Castaldi P.A. et al. Prospective evaluation of the clinical usefulness of an antigenspecific assay (MAIPA) in idiopathic thrombocytopenic purpura and other immune thrombocytopenias. Blood 1996;88(1):194-201.

7. Cines D.B., Blanchette V.S. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002;346(13):995-1008.

8. Петров В.Ю. Современные аспекты этиопа-тогенеза, клинического течения и терапии острой тромбоцитопенической пурпуры у детей. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2005. 43 с. [Pstrov VYu. Modern aspects of etiology and pathogenesis, clinical course and treatment of acute thrombocytopenic purpura in children. Thesis abstract of. Ph. D. Med. Moscow, 2005. 43 р. (In Russ.)].

9. Lazarus A.H., Crow A.R. Mechanism of action of IVIG and anti-D in FTP. Transfus Apher Sci 2003;28(3):249-55.

10. Kattamis A.C., Shankar S., Cohen A.R. Neurologic complications of treatment of childhood acute immune thrombocytopenic purpura with intravenously administered immunoglobulin G. J Pediatr 1997;130(2):281-3.

11. Summary of product characteristics. Available at: http://www.biogenetech.co.th/ wpcontent/uploads/2011/10/IgVena_ PI0605_E1002_rev.01.pdf.

E

re

09

E

u u