Опыт применения новой схемы лечения хронического вирусного гепатита с с использованием липосомальной формы рибавирина Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

—-------------------------—

Опыт применения новой ехемы лечения хронического вирусного гепатита С е использованием липосомальной формы рибавирина

С.В. Усова1, С.Н. Таргонский1, Л.Н. Земскова2, А.В. Змызгова2, Н.П. Исаева2

^АО «Вектор-Медика», п. Кольцово, Новосибирская обл.

2ООО «НПЦ Озонотерапии», Москва

В целях усовершенствования противовирусной терапии ХВГС предпринято данное исследование по оценке лечебной эффективности, переносимости и безвредности новой схемы лечения больных ХВГС, которая позволила бы при сохранении ее высокой противовирусной активности снизить число побочных токсических эффектов противовирусных препаратов путем включения в схему лечения липосомальных форм рекомбинантного интерферона и рибавирина отечественного производства.

Результаты проведённых исследований свидетельствуют о хорошей переносимости липосомальных препаратов Реаферон-ЕС-Ли-пинта и Рибавирин-Липинта у больных ХВГС. Со стороны клинического анализа крови не отмечалось изменений, потребовавших отмены лечения. Побочные реакции, возможные при приёме рибавирина (желтуха, гипербилирубинемия, снижение гемоглобина и эритроцитов), регистрировались в опытной группе почти в два раза реже, чем в контрольной.

Выявлено положительное влияние на клиническое течение заболевания. У больных опытной группы уже через 2-4 недели лечения улучшалось общее самочувствие, повышалась работоспособность, исчезали астено-вегетативные явления, уменьшалась тяжесть в области печени и селезёнки, нормализовались размеры печени и селезёнки.

Наряду с клиническим улучшением отмечалось снижение уровня ферментемии уже через две недели приёма препаратов. К шести месяцам лечения в опытной группе положительный биохимический эффект наблюдался в 1,4 раза чаще, чем в контрольной группе.

Улучшение клинико-биохимических показателей происходило параллельно с уменьшением или исчезновением степени виремии. Через два месяца от начала лечения РНК HCV в опытной группе сохранялась в 1,7 раза реже, чем в контрольной, а через шесть месяцев - в 2,75 раза реже, чем в контрольной.

Показано, что клиническая, биохимическая и вирусологическая активность новой схемы лечения превышает эффективность стандартной схемы противовирусной терапии с применением двух препаратов.

Ключевые слова: хронический вирусный гепатит С, противовирусная терапия, интерфероны, липосомальный рибавирин.

Гепатит С (НСУ), являясь одним из наиболее распространенных заболеваний среди всех гепатитов вирусной этиологии, занимает в общей структуре заболеваемости вирусных гепатитов 69,3 %. По данным ВОЗ, приблизительно 2 % населения развитых стран (более 300 млн чел.) являются носителями вируса гепатита С. С каждым годом заболеваемость гепатитом С в разных странах растет. Считается, что этот рост связан с ростом наркомании: 38-40 % молодых людей, заболевающих гепатитом С, инфицируются при внутривенном введении наркотиков [3,

4, 9]. Отличительной особенностью НС^инфекции является продолжительное торпидное латентное или малосимптомное течение и вместе с тем неуклонное прогрессирование патологического процесса, закономерным финалом которого становится развитие цирроза печени и нередко - гепатокарциномы. Именно такая динамика инфекционного процесса обосновывает обязательное проведение при вирусном гепатите С противовирусной терапии [1, 4-10].

Однако до настоящего времени лечение больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) является важной и до конца не решенной задачей. Во многих специализированных медицинских учреждениях применяется комбинированная терапия из так называемого «золотого стандарта», которая включает применение препаратов рекомбинантных ин-терферонов альфа-2Ь (пегасис, пегинтрон и др.) в комбинации с синтетическими нуклеозидами (ри-бавирин и его аналоги) [1, 4-11]. Подобные схемы терапии позволили достичь определенных успехов при лечении больных ХВГС. Однако следует отметить, что используемые препараты дают побочные явления и осложнения: повышение температуры, мышечные и головные боли, депрессивный синдром, лейкопению, тромбоцитопению.

В целях усовершенствования противовирусной терапии ХВГС предпринято данное исследование по оценке лечебной эффективности, переносимости и безвредности новой схемы лечения больных ХВГС,

которая позволила бы при сохранении ее высокой противовирусной активности снизить число побочных токсических эффектов противовирусных препаратов путем включения в схему лечения липосомальных форм рекомбинантного интерферона и рибавирина отечественного производства.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 60 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, в том числе 15 женщин и 45 мужчин в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст 28,7 лет), которые были распределены в две группы:

• I (основная) группа - 30 пациентов, в том числе женщин - 8, мужчин - 22 (средний возраст составил 29,6 лет), лечение которых проводилось по схеме: Рибавирин-Липинт в дозе 1000 мг ежедневно + Реаферон-ЕС-Липинт по 2 млн ЕД через день перорально + Реаферон-ЕС 3 млн ЕД 3 раза в неделю подкожно;

• II группа сравнения - 30 пациентов, в том числе 23 мужчины и 7 женщин (средний возраст 27,7 лет), лечение которых проводилось по стандартной схеме: Рибавирин в дозе 800-1000-1200 мг в сутки в зависимости от массы тела + Реаферон-ЕС 3 млн ЕД 3 раза в неделю подкожно.

Клиническое исследование проходило на базе клинического отделения вирусных гепатитов ЦНИИИ эпидемиологии МЗ РФ и в ООО «НПЦ Озонотера-пии» Москвы.

Для лечения хронического гепатита С использовали следующие препараты: Рибавирин-Липинт, Ре-аферон-ЕС-Липинт, Реаферон-ЕС (производства ЗАО «Вектор-Медика», Россия) и Веро-Рибавирин, капсулы по 200 мг (производства ОАО «Верофарм», Россия). Все пациенты обеих групп получали гепатопро-текторы (препараты расторопши, урсофальк, сили-мар) по показаниям со 2-3 месяца лечения. Продолжительность приема препаратов составила 6 месяцев.

Клиническое обследование включало в себя: сбор анамнеза, осмотр пациентов, лабораторные и инструментальные методы исследования: определение РНК вируса гепатита С (РНК HCV) в ПЦР; биохимический анализ крови (билирубин, активность ферментов ала-нинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, щелочная фосфатаза, сывороточное железо); общий анализ крови с определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов; определение ин-терферонового статуса; определение генотипа вируса.

Эффективность лечения оценивали по следующим показателям:

1 ) по биохимическому ответу, который по уровню изменения активности аланинаминотрансферазы (АЛАТ) подразделяется:

• на «полный ответ» (активность АЛАТ в пределах нормы к концу лечения);

• «частичный ответ» (показатель активности АЛАТ сократился на 50 % и более по отношению к исходным цифрам в конце периода наблюдения);

• «отсутствие ответа» (показатель активности АЛАТ > 50 % по отношению к исходным цифрам в конце лечения;

2) по вирусологическому ответу в отношении РНК НСУ:

• «полный ответ» (РНК HCV не определялся после завершения терапии);

• «частичный ответ» (показатель РНК HCV сохранялся до < 50 % по отношению к исходным цифрам в конце лечения);

• «отсутствие ответа» (показатель РНК HCV > 50 % от исходных цифр в конце периода наблюдений).

Безопасность оценивали на основании частоты встречаемости и длительности негативных эффектов. При этом учитывали субъективную оценку переносимости препарата пациентами, а также данные клинических и лабораторно-инструментальных исследований.

Для статистической обработки результатов исследования использовали методы описательной статистики с определением числовых характеристик переменных - средней арифметической (М), средней ошибки выборки (м), определяли достоверность различия (р) в независимых и репрезентативных выборках, которую проверяли по 1-критерию Стьюдента.

Результаты исследования

Распределение больных по полу, возрасту, давности заболевания в обеих группах было сопоставимо. Средний возраст пациентов в I группе составил 29,6 лет, во II - 27,7. Длительность заболевания подавляющего числа больных в обеих группах составила от двух и более лет соответственно у 26 человек I группы и 22 человек II группы.

Среди обследованных пациентов (табл. 1) как в I, так и во II группе преобладали больные с генотипом РНК НСУ" 1в (36,67 и 40,0 % соответственно) и 3а (53,3 и 50,0 % соответственно).

При определении активности фермента АЛАТ было установлено, что среди обследованных больных в I группе преобладали пациенты с умеренной (18 человек) степенью активности АЛАТ. Среди больных II группы примерно с одинаковой частотой распре-

Таблица 1. Распределение больных по генотипу HCV

Группы наблюдения Генотип вируса

1в, n (%) 2а, n (%) 3а, n (%) 1а, n (%)

I, n = 30 11 (36,67) 2 (6,67) 16 (53,33) 1 (3,3)

II, n = 36 12 (40,0) 1 (3,3) 15 (50) 2 (6,67)

Итого, n = 60 23 (38,33) 3 (5) 32 (53,33) 3 (5,0)

е»с»с>^

Таблица 2. Характеристика больных по степени активности АЛАТ и степени виремии

Наблюдаемые группы Активность АЛТ Степень виремии

Низкая, п (%) Умеренная, п (%) Высокая, п (%) Низкая, п (%) Высокая, п (%)

I, п = 30 8 (26,6) 18 (60) 4 (13,33) 10 (33,33) 20 (66,67)

II, п = 30 14 (46,67) 12 (40,0) 4 (13,3) 11 (36,6) 19 (63,33)

Итого, п = 60 22 (36,67) 30 (50,0) 21 (35,0) 10 (33,4) 39 (65,0)

Таблица 3. Динамика жалоб и клинической симптоматики больных ХВГС на фоне терапии

Симптом Группы больных, п (%)

I, п = 30; II, п = 30 I, п = 30; II, п = 30 I, п = 29; II, п = 29 I, п = 28; II, п = 27

До лечения 1-й месяц 3-й месяц 6-й месяц

Астенический синдром I 17 (56,67) 9 (30,0) 3 (10,3) -

II 19 (63,33) 14 (46,67) 8 (27,58) 1 (3,7)

Депрессия, плохой сон, раздражительность I 1 (33) - - -

II - 3 (10) 1 (3,45) -

Боли и тяжесть в правом подреберье I 11 (36,67) 2 (6,66) 1 (3,4) 1 (3,57)

II 5 (15,6) 2 (6,25) - -

Диспепсия I 2 (6,66) - - 1 (3,57)

II 1 (3,33) 1 (3,33) - -

Зуд кожи, сыпь I 2 (6,66) - - -

II 2 (6,66) 1 (3,33) - -

Артралгии I 2 (6,66) 2 (6,66) 1 (3,4) -

II 3 (10) 1 (3,33) - -

Геморрагический синдром I 3 (10) - - -

II 3 (10) - - -

Желтушный синдром I - - - -

II - 11 (36,67) - -

Увеличение печени I 28 (93,33) 22 (73,33) 14 (48,28) 8 (28,6)

II 26 (86,67) 28 (90) 22 (75,86) 12 (44,4)

Увеличение селезенки I 12 (40) 9 (30) 4 (14) 3 (10,71)

II 19 (63,33) 15 (50) 8 (27,59) 5 (18,5)

Нет жалоб I 12 (40) 19 (63,33) 26 (89,66) 28 (96,55)

II 12 (40) 14 (46,67) 21 (72,4) 25 (92,6)

делились больные с низкой (14 человек) и умеренной (12 человек) степенью активности (табл. 2).

По степени виремии среди обследованных пациентов как I, так и II групп преобладали больные с высокой вирусной нагрузкой (20 и 19 человек соответственно).

Клиническая характеристика больных в сравниваемых группах в динамике заболевания представлена в табл. 3. Как видно из таблицы, клинические проявления ХВГС до начала лечения скудны и проявлялись в основном наличием астенического синдрома, нарушением сна, тяжестью в правом подреберье, редко - зудом кожи, артралгиями и геморрагическим синдромом. У 40 % больных I и II групп активных жалоб выявить не удалось.

При сборе анамнеза были выявлены у 17 больных

I группы и 10 больных II группы хронические сопутствующие заболевания вне обострения.

Результаты исследования безопасности предложенной схемы лечения свидетельствуют о развитии побочных явлений, характерных для терапии

парентеральными интерферонами, у большинства больных в первый месяц проведения терапии (табл. 4). Гриппоподобный синдром, характеризующийся лихорадкой, недомоганием, миалгиями, арт-ралгиями, выявлялся практически с одинаковой частотой в I и II группах: 86,7 и 90 % соответственно. В более поздние сроки приблизительно с одинаковой частотой наблюдались и другие побочные

Таблица 4. Побочные явления терапии

Побочные явления Количество больных, п (%)

I группа (п = 30) II группа (п = 30)

Гриппоподобный синдром 25 (83,3) 27 (90)

Снижение настроения 4 (13,33) 2 (10)

Выпадение волос 2 (6,67) 4 (13,33)

Зуд кожи, сыпь 5 (16,67) 4 (13,33)

Диспепсия, боли в животе 2 (6,67) 2 (6,67)

Аутоиммунные проявления - 1 (3,34)

Желтушный синдром 4 (13,33) 7 (23,33)

Лейкопения < 3,5 тыс. 9 (30) 10 (33,33)

Таблица 5. Показатели периферической крови у больных ХВГС на фоне лечения

Сроки наблюдения Группы Исследуемые показатели, М ± т

Гемоглобин Эритроциты Лейкоциты

Начало исследования I 151,3 ± 8,5 4,78 ± 0,38 6,28 ± 1,3

II 154,1 ± 11,6 4,83 ± 0,5 5,81 ± 0,8

Через 1 месяц I 139,6 ± 14,2 4,32 ± 1,7 4,87 ± 0,5

II 136,1 ± 10,8 4,18 ± 1,5 4,41 ± 0,7

Через 2 месяца I 138,3 ± 15,26 4,37 ± 0,9 5,02 ± 1,2

II 130,97 ± 4,8 4,02 ± 1,2 4,33 ± 1,4

Через 3 месяца I 139,7 ± 2,5 4,3 ± 0,85 4,68 ± 0,9

II 140,7 ± 6,8 4,14 ± 1,1 4,04 ± 0,78

Через 4 месяца I 139,6 ± 9,0 4,18 ± 0,6 4,44 ± 0,48

II 128,7 ± 1,5 4,05 ± 0,8 4,24 ± 0,56

Через 5 месяцев I 134,2 ± 2,6 4,22 ± 0,35 4,5 ± 0,72

II 130,6 ± 1,3 4,08 ± 0,67 4,58 ± 0,64

Через 6 месяцев I 136,5 ± 3,3 4,27 ± 0,4 5,44 ± 0,34

II 1335 ± 1,8 4,18 ± 0,2 4,34 ± 0,42

реакции: снижение настроения, выпадение волос, зуд кожи, диспепсия.

Лейкопения менее 3,5 тыс. регистрировалась у 30 % больных в обеих группах (табл. 5). При снижении дозы препарата Реаферон-ЕС на короткое время и (или) назначение препаратов, стимулирующих кроветворение (пентаксил, метилурацил, деринат), количество лейкоцитов увеличивалось до нормы, отмены терапии не требовалось.

Обращало на себя внимание, что в опытной группе увеличение суммарной дозы интерферона за счет включения в схему терапии Реаферон-ЕС-Липинта не влекло за собой увеличение пирогенных и других реакций.

Желтушный синдром, характеризующийся умеренной желтушностью склер и кожи, повышением непрямого билирубина, снижением гемоглобина и эритроцитов, регистрировался в процессе лечения у четырех человек (13,33 %) I группы и семи (23,33 %) -II группы. Таким образом, хотя Рибавирин-Липинт способен к большей концентрации препарата в печени, его токсическое влияние было в 1,75 раза меньше, чем в контрольной группе. При кратковременном снижении дозы или отмене рибавирина на короткий срок указанные токсические эффекты проходили, и дальнейшая комплексная терапия у них была закончена через шесть месяцев.

Переносимость лечения в целом в обеих группах была удовлетворительной. В большинстве своем побочные реакции не требовали отмены лечения. Исключения составили четыре человека: у одного больного I группы и одного больного II группы лечение было отменено после трех месяцев терапии из-за усиления ранее выявлено депрессивного синдрома. Двое других больных (один из I и один из II группы) отказались от дальнейшей терапии через месяц от начала лечения из-за длительной гипертермиче-ской реакции после инъекций препарата Реафе-рон-ЕС. Кроме того, в группе контроля выбыл один человек через четыре месяца терапии из-за несчастного случая, не связанного с лечением. Итого в процессе лечения всего выбыло пять больных: двое из опытной и трое из контрольной группы.

Динамика жалоб и клинической симптоматики на фоне терапии представлена в табл. 3. Обращало на себя внимание, что у преобладающего большинства больных I группы уже через 2-4 недели значительно улучшалось самочувствие. Имевшие место астено-вегетативные явления значительно уменьшались или полностью исчезали, повышалась работоспособность. К окончанию же курса терапии жалобы на повышенную утомляемость, тяжесть в правом подреберье и плохой сон предъявляли лишь единичные больные. Во II группе клиническое улучшение самочувствия наступало несколько позже, к концу второго месяца лечения, независимо от степени активности гепатита.

Уменьшение или нормализация размеров печени также наступала быстрее в I группе. Так, к концу первого месяца у 26 % больных I группы печень пальпировалась у края реберной дуги, в то время как во

II группе - только к третьему месяцу лечения. Примерно такая же динамика уменьшения размеров селезенки наблюдалась в сравниваемых группах.

Следовательно, при лечении тремя препаратами гепатолиенальный синдром нормализовался быстрее, чем при стандартной противовирусной терапии.

Под влиянием проводимой терапии в обеих группах снижался уровень повышенной изначально АЛАТ (табл. 6). При низкой степени активности гепатита нормализация АЛАТ в I группе опережала нормализацию этого показателя по сравнению со

II группой на две недели. При умеренной степени

Таблица 6. Уровень АЛАТ при различной активности ХВГС в динамике лечения

Степень активности Количество больных Уровень ферментемии (норма АЛАТ - до 41 ед\л), М ± т

До лечения Через 2 недели Через 1 месяц Через 2 месяца Через 3 месяца Через 6 месяцев

Низкая I, п = 8 58,72 ± 12,3 22,7 ± 7,8 26,4 ± 6,6 29,5 ± 7,2 26,6 ± 9,8 28,4 ± 6,5

II, п = 14 62,8 ± 14,4 43,5 ± 6,2 26,3 ± 5,8 27,3 ± 8,8 26,9 ± 11,7 32,6 ± 7,4

Умеренная I, п = 18 127,4 ± 17,3 47,2 ± 7,2 45,6 ± 9,0 29,2 ± 7,4 26,8 ± 7,6 32,5 ± 7,7

II, п = 12 109,2 ± 28,5 63,3 ± 14,1 55,7 ± 12,4 36,3 ± 6,3 28,7 ± 5,6 43,2 ± 5,5

Высокая I, п =4 219,9 ± 55,6 101,4 ± 32,6 63,5 ± 38,3 61,25 ± 23,3 56,0 ± 21,5 39,0 ± 12,4

II, п = 4 242,4 ± 69,4 122,6 ± 44,5 114,6 ± 46,3 75,0 ± 27,4 69,9 ± 24,4 62,3 ± 14,6

е»с»с>^

Таблица 7. Уровень АСАТ при различной активности ХВГС в динамике лечения

Степень активности Количество больных Уровень ферментемии (норма АСАТ - до 42 ед/л), М ± т

До лечения Через 2 недели Через 1 месяц Через 2 месяца Через 3 месяца Через 6 месяцев

Низкая I, п = 8 44,0 ± 5,3 28,2 ± 4,2 34,87 ± 6,0 27,6 ± 6,7 46,08 ± 9,6 42,8 ± 13,5

II, п = 14 48,0 ± 6,7 42,2 ± 6,0 28,2 ± 8,9 29,1 ± 9,4 31,07 ± 11,2 35,0 ± 13,4

Умеренная I, п = 18 68,75 ± 12,5 43,75 ± 8,2 41,36 ± 9,0 28,7 ± 8,2 26,3 ± 7,6 38,3 ± 7,7

II, п = 12 68,3 ± 25,6 57,2 ± 15,0 38,5 ± 12,4 36,2 ± 11,4 34,4 ± 15,6 33,6 ± 15,5

Высокая I, п = 4 194,2 ± 53,4 76,4 ± 11,8 49,7 ± 10,3 49,8 ± 11,4 51,6 ± 11,6 42,3 ± 8,1

II, п = 4 170,75 ± 32,5 121,2 ± 26,4 98,7 ± 27,2 86,4 ± 21,9 73,7 ± 24,1 67,0 ± 5,8

Таблица 8. Уровень щелочной фосфатазы при различной степени активности ХВГС на фоне лечения

Степень активности гепатита Группы Уровень ЩФ (норма - 90-280 ед/л), М ± т

До лечения Через 1 месяц Через 3 месяца Через 6 месяцев

Низкая I 169,5 ± 12,7 206,8 ± 10,8 154,8 ± 15,1 147,3 ± 11,1

II 163,0 ± 3,4 182,0 ± 12,2 181,0 ± 15,2 160,0 ± 10,2

Умеренная I 149,8 ± 13,2 201,1 ± 10,8 155,3 ± 13,6 185,6 ± 13,1

II 177,7 ± 15,6 160,8 ± 17,3 178,2 ± 15,6 170,3 ± 16,0

Высокая I 261,0 ± 22,5 259,0 ± 13,2 206,0 ± 11,2 181,0 ± 15,6

II 259,0 ± 13,4 188,7 ± 14,1 181,5 ± 14,9 165,5 ± 19,9

лечения незначительно повышенный уровень щелочной фосфатазы был выявлен лишь у одного больного I группы.

Показатели сывороточного железа в исходном состоянии были повышены у двоих человек из II группы. В процессе лечения через 2-4 недели эти показатели нормализовались (табл. 9). У единичных больных II группы нарастание уровня сывороточного железа в процессе лечения совпадало с развитием желтушного синдрома и увеличением уровня непрямого билирубина, что было расценено нами как проявление токсического эффекта от комбинированной терапии (за счет рибавирина).

У преобладающего большинства больных в обеих группах пигментный обмен до начала лечения был в пределах нормы. Содержание общего билирубина находилось в пределах нормы у 86,7 % больных I группы и 80 % больных II группы. Лишь у четверых больных опытной и шестерых больных контрольной групп исходное содержание общего билирубина было повышено (табл. 10). В процессе лечения у ряда больных было выявлено токсическое действие препаратов на показатели пигментного обмена. Непрямая гипербилирубинемия отмечалась почти в два раза чаще у больных контрольной группы (семь человек против четверых в опытной), что было расценено нами как токсическое влияние рибавирина за счет гемолиза эритроцитов. У двух больных I группы и у пяти больных II группы повышение общего билирубина достигало 40,2 мкмоль/л, что потребовало кратковременной отмены рибавирина. В последующем лечение было продолжено без повторного нарушения пигментного обмена. У остальных больных повышение общего и непрямого билирубина было менее выражено, и для его нормализации оказалось

Таблица 9. Уровень сывороточного железа при различной степени активности ХВГС на фоне лечения

Степень активности Группы Уровень Fe (норма: женщины - 9,0-30,4, мужчины - 11,6-31,3), М ± т

До лечения Через 1 месяц Через 3 месяц Через 6 месяцев

Низкая I 18,7 ± 3,4 15,8 ± 6,2 15,5 ± 4,3 14,8 ± 4,8

II 24,2 ± 3,8 22,9 ± 4,2 18,7 ± 6,7 15,6 ± 4,5

Умеренная I 18,4 ± 5,8 18,2 ± 5,4 18,7 ± 3,6 19,0 ± 4,2

II 21,3 ± 4,2 22,3 ± 6,8 21,6 ± 3,8 23,6 ± 2,6

Высокая I 16,7 ± 4,2 15,8 ± 4,6 19,4 ± 5,2 19,5 ± 4,8

II 22,8 ± 3,8 25,2 ± 3,1 28,0 ± 2,7 22,0 ± 2,4

активности у больных I группы уровень АЛАТ через две недели снизилась почти в три раза по сравнению с исходным, в то время как во II группе к этому времени регистрировалось снижение в 1,9 раза. У всех больных с высокой степенью активности гепатита показатель АЛАТ в опытной группе к шестому месяцу лечения нормализовался. В то же время в контрольной группе активность фермента хотя и уменьшилась в 3,9 раза по сравнению с исходным уровнем, но к концу курса лечения в среднем в 1,5 раза превышала норму.

Направленность изменений фермента АСАТ в процессе лечения имела такую же тенденцию, как и изменение показателей АЛАТ, т. е. более быстрая и стойкая нормализация АСАТ происходила в I группе (табл. 7).

Показатели щелочной фосфатазы у большинства больных на всем протяжении периода наблюдения не выходили за пределы установленной нормы (табл. 8). Лишь у троих больных I группы и двоих больных II группы до лечения уровень ЩФ был повышен в пределах от 285 ед/л до 367 ед/л. К концу

Таблица 10. Уровень билирубина у больных на фоне терапии

Сроки Билирубин общий (норма - до 20,8 мкмоль/л), М ± т

Активность ХВГС Группы До лечения Через 2 недели Через 1 месяц Через 3 месяца Через 6 месяцев

Низкая 1 11,7 ± 1,3 15,03 ± 2,8 17,97 ± 1,3 16,3 ± 1,9 14,2 ± 1,8

2 17,9 ± 1,6 25,4 ± 3,2 20,1 ± 1,5 20,4 ± 2,1 20,5 ± 1,3

Умеренная 1 14,8 ± 1,0 18,5 ± 1,5 14,1 ± 2,5 16,5 ± 1,7 15,8 ± 1,5

2 18,1 ± 1,2 15,8 ± 1,4 24,4 ± 2,1 26,4 ± 1,4 22,6 ± 1,6

Высокая 1 13,2 ± 1,3 17,9 ± 3,6 15,17 ± 1,5 15,4 ± 1,2 16,3 ± 1,6

2 19,8 ± 2,8 23,1 ± 2,8 19,9 ± 2,2 19,9 ± 1,6 17,4 ± 1,4

Билирубин прямой (норма - до 6,0 мкмоль/л), М ± т

Низкая 1 1,3 ± 0,6 3,4 ± 0,8 1,9 ± 0,4 1,47 ± 0,9 12 ± 0,6

2 3,8 ± 0,5 6,3 ± 0,6 4,5 ± 0,5 3,8 ± 1,1 4,0 ± 0,7

Умеренная 1 4,2 ± 0,2 5,6 ± 0,4 3,7 ± 0,7 3,9 ± 0,5 3,7 ± 0,3

2 4,3 ± 0,4 4,25 ± 0,5 5,3 ± 0,8 4,8 ± 0,7 4,54 ± 0,4

Высокая 1 2,7 ± 0,3 32,0 ± 5,6 4,5 ± 0,5 5,4 ± 0,4 5,6 ± 0,6

2 9,2 ± 0,2 6,2 ± 0,8 4,8 ± 0,9 4,7 ± 0,6 4,6 ± 0,3

Таблица 11. Динамика виремии у больных ХВГС в процессе

лечения, п (%)

Период наблюдения Группы Степень активности гепатита Итого РНК+

Низкая Умеренная Высокая

До лечения РНК+ I 8 (100) 18 (100) 4 (100) 30 (100)

II 14 (100) 12 (100) 4 (100) 30 (100)

Через 2 месяца РНК+ I 2 (25) 3 (16,7) 1 (33,3) 6 (20)

II 3 (21,4) 4 (33,3) 3 (75) 10 (33,3)

Через 4 месяца РНК+ I 2 (25) 3 (16,7) 0 5 (17,2)

II 6 (46,2) 4 (33,3) 1 (50) 11 (37,9)

Через 6 месяцев РНК+ I 1 (12,5) 3 (16,7) 0 4 (14,29)

II 6 (50) 4 (33,3) 1 (50) 11 (40,74)

достаточно кратковременного снижения дозы риба-вирина (не более двух недель).

Вирусная нагрузка под влиянием проводимой терапии снижалась у всех больных в сравниваемых группах (табл. 11). Наиболее выраженное влияние противовирусной терапии на содержание РНК HCV было выявлено в опытной группе больных. Так, уже через два месяца лечения в этой группе вирус в крови обнаруживался в 1,7 раза реже, чем в контрольной.

К шести месяцам лечения в I группе вирус определялся всего лишь у четверых, из них два человека - с генотипом 1в, один - с генотипом 1а и еще один человек - с генотипом 3а. Во II группе к шести месяцам лечения виремия сохранялась у 11 человек, из них 7 человек с генотипом 1в и 4 человека с генотипом 3а (табл. 12).

Таким образом, через шесть месяцев терапии полный вирусологический ответ был получен у 85,7 % больных I группы и 59,3 % больных II группы, т. е. на 26,4 % больше при лечении липосомальными препаратами.

У всех больных проводилось исследование показателей системы интерферона (табл. 13). За все время наблюдения содержание сывороточного интерферона у преобладающего числа больных сохранялось в пределах нормы (< 2-8 ед/мл). Лишь у единич-

ных больных через три месяца (по одному больному из обеих групп) и шесть месяцев (у троих больных опытной группы) наблюдалось повышение сывороточного ИФН в два раза по сравнением с исходным уровнем. Исследование альфа интерферона до лечения показало, что у преобладающего числа больных эти показатели были снижены в 2,3 раза относительно нижней границы нормы. В процессе лечения эти показатели еще более снижались.

Исследование гамма-интерферона показало, что до начала лечения не было ни одного больного с нормальным или повышенным его содержанием. В динамике также отмечалось снижение этих показателей.

Выявленные изменения подтверждают известные научные данные о том, что вирусы гепатита С, так

Таблица 12. Вирусологический ответ у больных ХВГС на ПВТ

в зависимости от генотипа НСТ, чел.

Период наблюдения Группы Генотип вируса

1в 2а 3а 1а

До лечения РНК+ I 11 2 16 1

II 12 1 15 2

2 месяца РНК+ I 3 - 2 1

II 6 - 4 -

4 месяца РНК+ I 2 - 2 1

II 8 - 3 -

6 месяцев РНК+ I 2 - 1 1

II 7 - 4 -

Таблица 13. Показатели системы эндогенных интерферонов у больных ХВГС в различные периоды лечения, М ± т

Исследуемые показатели Группы Сроки наблюдения

До лечения Через 3 месяца Через 6 месяцев

ИФН-альфа-2 (норма -640-1280 ед/мл) I 276,1 ± 42,4 128,8 ± 28,5 94,6 ± 16,8

II 272,8 ± 38,6 93,3 ± 32,3 82,7 ± 19,2

ИФН-гамма (норма -128-256 ед/мл) I 43,3 ± 14,2 32,2 ± 8,9 17,2 ± 4,5

II 21,97 ± 11,8 18,2 ± 7,6 18,6 ± 3,9

РЕАФЕРОН-ЕО липинті

же как и другие вирусы, поражающие печень, являются слабыми индукторами интерфероногенеза.

Ухудшение показателей системы эндогенного интерферона обусловлено, вероятно, тем, что экзогенно веденные препараты интерферона подавляют собственную функцию иммуноцитов к интерфероно-генезу, вследствие чего содержание интерферона в сыворотке крови в процессе лечения ещё более снижается.

Ранее проведенные исследования клинической эффективности препарата Реаферон-ЕС-Липинт [12] показали, что в монотерапии липосомальный интерферон оказывает стимулирующее влияние на индукцию эндогенного интерферона. Однако в комплексном лечении его стимулирующая способность оказалась ниже, чем подавляющая способность парентерального интерферона и рибавирина.

Заключение

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о хорошей переносимости липосомальных препаратов: Реаферон-ЕС-Липинта и Рибавирин-Липинта у больных ХВГС. Со стороны клинического анализа крови не отмечалось изменений, потребовавших отмены лечения. Побочные реакции, возможные при приеме рибавирина (желтуха, гипербилирубинемия, снижение гемоглобина и эритроцитов), регистрировались в опытной группе почти в два раза реже, чем в контрольной.

Разработанная схема лечения оказывала положительное влияние на клиническое течение заболевания. У больных опытной группы уже через 2-4 недели лечения улучшалось общее самочувствие, повышалась работоспособность, исчезали астено-веге-тативные явления, уменьшалась тяжесть в области печени и селезенки, нормализовались размеры печени и селезенки.

Наряду с клиническим улучшением отмечалось снижение уровня ферментемии уже через две недели приема препаратов. К шести месяцам лечения в опытной группе положительный биохимический эффект наблюдался в 1,4 раза чаще, чем в контрольной группе.

Улучшение клинико-биохимических показателей происходило параллельно с уменьшением или исчезновением степени виремии. Через два месяца от начала лечения РНК HCV в опытной группе сохранялась в 1,7 раза реже, чем в контрольной группе, а через шесть месяцев - в 2,75 раза реже, чем в контрольной.

Таким образом, разработанная схема комплексной противовирусной терапии с применением препаратов Рибавирин-Липинта, Реаферон-ЕС-Липин-та и Реаферона-ЕС производства ЗАО «Вектор-Медика» оказалась высокоэффективной в лечении ХВГС. Показано, что клиническая, биохимическая и вирусологическая активность новой схемы лече-

Если укусил клещ...

для походной аптечки

экстренная профилактика клещевого энцефалита и боррелиоза для детей и взрослых

Выбираясь на природу, не забывайте о возможной опасности -укусах клещей, зараженных энцефалитом или боррелиозом. Даже если клещ оказался энцефалитным, то это еще не «приговор» - заболеваемость энцефалитом в таких случаях далека от 100%. Существенно повысить шансы НЕ ЗАБОЛЕТЬ энцефалитом поможет Реаферон-ЕС Липинт. Для этого нужно начать принимать препарат в первые трое суток после укуса, чем раньше, тем лучше!

Снижает заболеваемость энцефалитом на 30%*

*- По сравнению с пациентами, получавшими только инъекцию противоклещевого иммуноглобулина. По результатам клинических исследований.

www.lipint.ru

Пероральный интерферон появился благодаря нанотехнологиям, позволившим «загрузить» его в липосомы. Это существенно продлевает время циркуляции интерферона в крови и повышает биодоступность. Особенно актуальной пероральная форма стала для маленьких детей.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ К ПРЕПАРАТУ.

Реклама. Рег. ЛСР-000011 от 20.03.07,000821/01 от 19.03.07. ЗАО “Вектор-!

Рибавирин-ДИ П И НТ

липосомальный рибавирин

Превосходство липосомальной формы

• Низкая токсичность

І УЕСТОЙ I

/меоіса\

£ ) • Низкая концентрация в крови

• Высокая концентрация в печени

Механизм адресной доставки

Ри^яирин-ДИГіІДОу»

www.vector-medica.ru

Уникальная нанотехнология позволила заключить рибавирин в мельчайшие, искусственно созданные биоконтейнеры -липосомы. Препарат высвобождается постепенно, в нужных дозах, и самое главное - в определенных органах-мишенях. Адресная доставка в липосомах позволяет достичь максимальной концентрации рибавирина в печени и минимальной - в крови. Это снижает токсичность препарата и позволяет увеличивать дозировку.

Реклама. Рег. № ЛТ-000634 от 26.09.2011. ЗАО “Ве

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ К ПРЕПАРАТУ.

ния превышает эффективность стандартной схемы противовирусной терапии с применением двух препаратов.

Литература

1. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Плюснин С.В. Ранний биохимический и вирусологический ответ на комбинированную терапию больных хроническим гепатитом С отечественными противовирусными препаратами «Интераль» и «Ригапег» // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2006. - № 1. - С. 23-26.

2. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Воложанин В.М., Гусев Д.А. Вирусные гепатиты: - клиника, диагностика и лечение. - СПб.: Фолиант, 2003.

3. Ивашкин В.Т., Золоторевский Б.В., Маевская М.В., Надинская М.Ю. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей. - М., 2002.

4. Есауленко И.Э. Отчет по договору № 47 «Эффективность применения «Бетулогепат» в комплексной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С». - Воронеж: ВМА, 2006.

5. Якоб Л.Е. Применение лайфферона в терапии хронического вирусного гепатита С: отчет ГКУЗ, ДЦАК. - Барнаул, 2007.

6. Иониди Е.А., Кувшинова Т.Д., Беликов Е.А. Применение Лайфферона в лечении больных хроническим гепатитом С: отчет ГОУВП Волгоградского медицинского университета.

7. Молостова В.В., Юргель В.В. Опыт применения Лайфферона в комбинированной терапии хронического гепатита С: отчет Омской государственной медицинской академии, 2007.

8. Никитин И.Г Продлить жизнь, улучшая ее качество // Медицинский вестник. - 2007. - №31 (416). - С. 1-4.

9. Нелюбов М.В., Шкалев М.В., Калюжин О.В. Новые аспекты терапии гепатита С: сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (тезисы докладов) (14-18 апреля 2008 г.). - М., 2008. - С. 243.

10. Alter H.J., Seefi L.B. Recovery, persistence, and seguelae hepatitis C virus infection: a perspective on long-term outcome // Semin Liver Dis. 2000; 20: 17-35.

11. Fried M.W., Shiffmon M.L., Reddy K.R. et. ol. Pegylated (40 Kdo) interferon alfa-2a in combination with ribavirin: Efficacy and safety results from a phase III, randomized, actively - controlled, multicenter study // Gastroenterology, 2001. - V.20. Suppl/I/-PA 55.

12. Отчет об ограниченном клиническом испытании препарата альфа-2 интерферона «Липинт» у больных с острым вирусным гепатитом В. - М.: ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ, 1999.

Experience of application of a new treatment regimen for viral hepatitis C using liposome Ribavirin form

S.V. Usova1,S.N. Targonsky1, L.N. Zemskova2, A.V. Zmyzgova2, N.P. Isaeva2

'JSC «VEKTOR-MEDIKA» KoLtsovo Township, Novosibirsk region

2OOO «NPC OZONOTHERAPY», Moscow, Russia

In order to improve antiviral therapy of chronic viral hepatitis C (CVHC) there has been initiated this investigation for evaluation of therapeutic efficiency, tolerance and safety of a new treatment regimen of patients with CVHC which could make it possible to reduce side toxic effects of antiviral preparations with retention of their high antiviral activity by means of including in the treatment regimen liposome forms of recombinant Interferon and Ribavirin of domestic production.

Results of investigations carried out are evidence of good tolerance of liposome preparations: Reaferon-EC-Lipint and Ribavirin-Lipint in patients with CVHC. Clinical blood analysis has shown no changes requiring cessation of therapy. Adverse reactions being possible by taking Ribavirin (jaundice, hyperbilirubinemia, decrease in hemoglobin and erythrocytes) have been registered in the experimental group nearly 2 times more rarely than in control group.

There has been revealed a positive influence on clinical course of disease. In patients of the experimental group even after 2-4 weeks of therapy there has been improved general state, increased capacity for work, vanished asthenovegetative phenomena, decreased gravity in and around liver and spleen, sizes of liver and spleen were normalized.

Along with clinical improvement there has been noted decrease in fermentemia level just in two weeks of preparation taking. After six months of treatment a positive biochemical effect in the experimental group has been observed by a factor of 1.4 more frequently than in control group.

Improvement of clinical and biochemical indicators took place in parallel with decrease or disappearance of viremia degree. In two months after treatment beginning, HCV RNA remained in the experimental group by a factor 1.7 more rarely than in control group and in six months by a factor of 2.75 more rarely than in control group.

Thus, it has been shown that clinical, biochemical and virology activity of the above new treatment regimen exceeds the efficiency of the standard regimen of antiviral therapy using two preparations.

Key words: chronic hepatitis C, antiviral therapy, Interferon, liposome Ribavirin

Для корреспонденции: Усова Светлана Владимировна,

заместитель генерального директора по качеству ЗАО «Вектор-Медика», канд. мед. наук.

630559, Кольцово Новосибирской обл., д. 26, кв. 9 тел./факс: (383) 363-32-96 E-mail: с[email protected]