CC BY
33
МЕДИЦИНА
УДК 616.36-002-07-085+615.24+615.37+615.07 Ю. В. РЕДЬКИН*
Е. В. ДРОНЬ А. Ю. ОДОКИЕНКО* В. А. КУРТ
МУЗ «Городская больница N5 9» * ООО «Кабинет профессора Редькина Ю.В.»
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С ПРЕПАРАТАМИ ПАНАВИР И ГАЛАВИТ
В статье представлены результаты лечения больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) комбинацией препаратов панавир и галавит. Показана высокая терапевтическая эффективность изученной комбинации, проявляющаяся положительной клинической картиной, позитивным устойчивым биохимическим и вирусологическим ответом, сопоставимым с комбинированной терапией а-интерферонами и аналогами нуклеозидов, при отсутствии нежелательных эффектов.
Введение: Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) является одной из актуальных проблем современного здравоохранения в связи с распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени (ЦП) и гепато-целлюлярной карциномы (ГЦК), развитием вне-печеночных проявлений, определяющих трудности
диагностики заболевания и его лечения |1,2]. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается более 200 млн больных ХВГС, а количество инфицированных вирусом гепатита С (НСУ) достигает 500 млн человек. В России больных хроническими формами и носителей НСУ не менее 2 млн человек [ 1,3].
Вирус гепатита С является причиной 20% всех случаев острого гепатита, а у 75-85 % инфицированных НСУ людей в конечном итоге возникает ХГС. Кроме того, НСУ является причиной 40% всех наблюдений терминального ЦП, 60% ГЦК и в 30% является причиной направления пациента на трансплантацию печени [4,5,6,7,8]. Развитие ЦП и ГЦК снижает качество жизни больных и существенно ограничивает ее продолжительность [2|. В связи с высокой стоимостью и недостаточной эффективностью противовирусной терапии, инвали-дизацией потенциально трудоспособного населения ХВГС представляет не только социальную, но экономическую проблему (9,10].
Современные стандарты фармакотерапии с использованием препаратов интерферонов различных лекарственных форм (включая пролонгированного действия), даже в комбинации с другими антивирусными средствами, не позволяют достичь лечебного эффекта у трети пациентов [8,11]. К тому же у ряда пациентов, получающих препараты интерферонов и рибавирина, проявляются нежелательные эффекты, в том числе цитопения, анемия, развитие гриппоподобного и аутоиммунного синдромов. В практическом плане для многих пациентов с ХГС проблемными в плане реализации стандартов принятой терапии, помимо стоимостного компонента лечения, являются частые сопутствующие заболевания, образующие широкий спектр абсолютных (депрессия, анемия, цитопения, тяжёлые поражения почек, сердца) и относительных (диабет, аутоиммунные заболевания, неконтролируемая артериальная гипергензия, пожилой возраст) противопоказаний. Все это делает актуальным поиск альтернативных путей фармакотерапии.
Цель исследования -- на основании комплексного клинико-лабораторного и морфологического обследования изучить характер поражения печени у жителей Западной Сибири, больных ХВГС. Оценить клиническую эффективность, безопасность и переносимость противовирусного препарата пана-вир в комбинации с иммуномодулирующим средством' галавит у больных ХВГС по критериям биохимического и вирусологического ответов.
Материал и методы исследования. Для решения указанной цели на базе терапевтического отделения МУЗ ГБ № 9 г. Омска обследовано 50 больных, страдающих ХВГС (33 мужчины, 17 женщин) в возрасте от 16 до 65лет (средний возраст 32,8±1,5лет).
В данную группу было включено 20 (40%) пациентов ХВГС, не ответивших на предшествующий курс противовирусной терапии препаратами а-интер-феронов (реаферон-ЕС, 3 млн МЕ внутримышечно 3 раза в неделю в течение 24 недель; виферон-4, по 2 ректальных суппозитория в сутки трижды в неделю в течение 6 месяцев) и 3 (6%) с клиническим рецидивом после терапии препаратами а-интер-феронов через 2 - 12 месяцев. С момента окончания монотерапии до включения в настоящее исследование прошло от 4 до 12 месяцев.
Всем пациентам с первого дня исследования назначена комбинированная терапия с применением противовирусного средства панавир (ООО "Флора и Фауна", Россия) и иммуномодулятора галавит (ЗАО ЦСМ "Медикор", Россия). Панавир применяли по схеме: 0,004 % раствор, 5 мл внутривенно струйно с интервалом 48 часов, 3 инъекции, затем 2 инъекции через 4 недели после начала комбинированной терапии. Галавит назначался по 100 мг, в/м, 1 раз в сутки, ежедневно в течение 5 дней,
затем через день, 10 инъекций, всего 15 инъекций. Комбинированная терапия приводилась в течение 32 дней. Фталгидрозидный нммуномодулятор галавит, способный регулмр-.-иап, синтез цитокинов макрофагами (ИЛ-1, ИЛ о. ФНО-ä), лимфоцитами (ИЛ-2), стимулироья.т;. ф.-гоцитарную активность нейтрофмлов и ьатурйлпных к. .леров при их недостаточности, проявлять выраженный противовоспалительной эффект представляет существенный интерес при лечении пациентов указанной нозологии [2]. Следует предполагать его особую эффективность при ХВГС в сочетании с новым отечественным противовирусным препаратом панавир, об\адаюии-м уникальным типом противовирусного действия. Пананир, как известно, способен одновременно блокировать синтез вирусных белков и индуцировать синтез эндогенных интерферонов, с чем и связана его способность тормозить репликацию HCV в инфицированных клетках и повышать их жизнеспособность [6].
Клинический анализ крови, определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, биохимический анализ крови с оценкой уровня билирубина и активности аминогрансфераз, гамма-глютамилгранспептидазы и щелочной фосфатазы проводились на 1-е, 10-е и 32-е сутки от утачала лечения. Морфологическое исследование биоптатов печени проведено у 35 (70%) больных ХВГС с определением индекса гистологической активности (ИГА) по R.G. Knodell и степени фиброза по V.J. Des-met. Мониторирование пациентов осуществляли в условиях терапевтического отделения МУЗ ГБ № 9, с выполнением полного объема параклинических и клинических исследований (клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический анализ крови), серологического исследования (ИФА) и ПЦР, включая генотипирование HCV, исследование иммунного ст атуса. В целом период наблюдения за больными составил 24 недели.
Статистическую обработку данных проводили с использованием непараметрических критериев для проверки гипотезы о различии в независимых и зависимых группах: U-критерий Манна-Уитни, парный тест Вилкоксона; непараметрического критерия х2 Пирсона для оценки значимости различия частот наблюдений, однофакторного корреляционного анализа с расчетом непарамстрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена rs и его уровней значимости р.
Результаты и обсуждение. Эпидемиологические данные позволили установить предполагаемую длительность инфекционного процесса, которая колебалась от 1 до 24 лет (в среднем 5,8±0,8 лет).
Игемотрансфузия ^операция
□ наркомания ЕЗтатуировка Ндонорство
П половой путь
□ стоматолог
0 не установлено
Рис. Факторы инфицирования больных ХВГС • - различия статистически значимы (в сравнении с частотой остальных путей инфицирования в данной группе больных), р<0,01, критерий X2 Пирсона
Таблица 1
Распределение больных с ХВГС по результатам гснотипировапия RNA HCV
Генотип Количество больных, п = 50 % от общего числа больных
1а 4 8,0
1Ь 18 36,0'
2 1 2,0
За 9 18,0
1а1Ь 2 4,0
1а1ЬЗаЗс 4 8,0
1ЬЗаЗс 9 18,0
ЗаЗс 2 4,0
4 1 2,0
' - различия статистически значимы (в сравнении с частотой остальных генотипов ВГС в данной группе пациентов), р<0,01, критерий X1 Пирсона.
Изучение эпидемиологического анамнеза пациентов позволило установить наличие факторов риска инфицирования НСУ у 39 (78%) из них. В структуре выявленных факторов риска инфицирования наибольшее значение имели инъекционная наркомания (преимущественное употребление суррогатов опия) у 22больных (44%), гемотрансфузии у 3 больных (6%), другие хирургические и парентеральные вмешательства — 5 больных (10%), 4 пациента (8%) связывали инфицирование с посещением стоматолога. Еще меньшее значение имели донорство и нанесение татуировки (рис.).
Среди жалоб, предъявляемых больными, преобладали жалобы на проявления астено-вегета-тивного синдрома у 40 (80%) пациентов: общая слабость, повышенная утомляемость, недомогание, снижение внимания и работоспособности. Диспепсический синдром был характерен для 27 (54%) больных ХВГС и проявлялся тошнотой, отрыжкой, изжогой, горечью во рту, снижением аппетита, запорами или поносами. На чувство тяжести, умеренные ноющие боли в области правого подреберья предъявляли жалобы 32 (64%) пациента. Кроме того, двое (4%) пациентов женского пола предъявляли жалобы на нарушение менструального цикла, у 10 (20%) исследуемых присутствовали жалобы на боли в суставах.
При оценке средних значений биохимических характеристик наблюдались слабовыраженный цитолитический синдром (АлАТ — 1,4 ±0,2 ммоль/л; АсАТ — 0,6±0,1 ммоль/л), повышенный уровень общего билирубина как за счет прямой, так и непрямой фракций (билирубин общий28,0±5,1 мкмоль/л) и незначительная относительная диспротеинемия (снижение относительного количества альбумина — 56,7 ±1,3% и альбумино-гаммаглобулинового коэффициента, минимальное повышение относительного содержания ¡-глобулинов — 20,5±1,4%). Все остальные показатели оставались в норме. Активность АлАТ была практически нормальной (< 1,5 нормы) у 25 (50%) больных, незначительно повышенной (1,5-3 нормы) -- у 14 (28%), умеренно повышенной (3,5-5 норм) — у 8 (16%), значительно повышенной (>5 норм) у 3 (6%) пациентов. При клинико-инстру-ментальном обследовании у 12 (24%) больных было выявлено незначительное увеличение печени, которое наблюдалось как при физикальном осмотре, так и при УЗИ органов брюшной полости.
Диффузные изменения в печени поданным ультразвукового сканирования были выявлены у 33 (66%) больных, признаки стеатоза печени у 22 (44%) пациентов. Увеличение селезенки отмечено у 19 (38%) больных ХВГС.
В результате обследования у всех больных методом полимеразной цепной реакции доказана репликативная фаза инфекционного процесса. При генотипировании НСУ-1ША было установлено, что в большинстве случаев определяется 1Ь генотип (18 больных, 36%), гораздо реже выявлялись другие генотипы (табл. 1). Микст — генотип обнаруживался у 17 человек, а с учетом преобладания в репликации у некоторых из них 1Ь генотипа общее число пациентов с данным типом возбудителя составило 33 человека (66%).
При гистологическом исследовании биоптатов печени у 19 (54,3%) больных ХВГС отмечалась внутридольковая лимфоидная инфильтрация, у 24 (68,6%) — лимфоидная инфильтрация портальных трактов с образованием лимфоидных фолликулов, 12 (34,3%) — перипортальная лимфоидная инфильтрация. Стеатоз обнаружили у 16 (45,7%) больных ХВГС, причем была выявлена как крупнокапельная жировая дистрофия, так и мелкокапельная очаговая в гепатоцигах перипортальных зон. Установлена прямая достоверная корреляция между наличием стетоза и генотипом 3 НСУ (гб = 0,31, р = 0,03), также выявлена ассоциация стеатоза с возрастом пациентов (гй = -0,49, р = 0,0003) и длительностью заболевания (г* = -0,29, р = 0,047). У 26 (74,3%) выявлена гиперплазия и гипертрофия клеток Куп-фера, как результат активации ретикулоэндо-телиальной системы печени. У 26 пациентов (74,3%) выявлена гидропическая дистрофия гепатоцитов иу7 пациентов (20%) — белковая дистрофия.
При определении ИГА признаки гепатита со слабовыраженной активностью (4-8 баллов) были установлены у 15 человек (42,9%), с минимальной активностью (1-3 балла) - у 11 (31,4%) и с умеренной (9-12 баллов) - у 6 (17,1%) пациентов. Лишь в 3 (8,6%) случаях были выявлены компенсаторно-приспособительные и дистрофические изменения в печени при отсутствии лимфоидных инфильтратов в перипоргальной соединительной ткани и некротизированных гепатоцитов (ИГА = 0). В среднем ИГА для больных ХВГС составил 7,13 ±0,51 балла.
Таблица 2
Эффективность комбинированной терапии препаратами панавир и галавит больных с ХВГ по критерию биохимического и вирусологического ответа
Тип ответа Первичный ответ Устойчивый '>твет
Лбе. % Абс. %
Биохимический ответ 34 68 37 74
Вирусологический ответ 31 62 24 48
Полный ответ 26 52 23 4*
Частичный ответ 15 30 16 32
Отсутствие ответа 9 18 11 22
При оценке фиброза было установлено его отсутствие у 4 больных ХВГС (11,4%); в 25 (71,4%) случаях - обнаружен слабый фиброз, ограниченный портальными трактами; у 2 пациентов (5,7%) выявлен умеренный фиброз, характеризующийся формированием коротких соединительнотканных септ, проникающих в дольку; у 2 (5,7%) обследованных -тяжелый фиброз с наличием сформированных порто-портальных и порто-центральных септ; у 2 больных (5,7%) — цирроз с нарушением архитектоники и формированием ложных долек. В среднем гистологический индекс склероза для больных ХВГС составил 1,3 ± 0,16 балла.
Проведенный корреляционный анализ выявил сильную достоверную прямую взаимосвязь между активностью воспалительного процесса (ИГА) в печени по данным гистологического исследования с одной стороны и выраженностью цитолитического синдрома по активности АлАТ (гз = 0,40, р = 0,02) и АсАТ (гб = 0,46, р = 0,007) с другой стороны, а также между выраженностью фиброза и уровнем активности АлАТ (гэ = 0,40, р = 0,02).
Оценку эффективности фармакотерапии осуществляли по совокупности вирусологических маркеров репликации НСУ (отрицательный результат ПЦР) и лабораторных параметров (нормализация активности аминотрансфераз) сразу и через б месяцев после завершения курса противовирусной терапии. Комбинированная терапия препаратами панавир и галавит привела к исчезновению или уменьшению проявлений астенического, диспепсического и болевого синдромов большинства пациентов.
Первичный биохимический ответ зарегистрирован у 34 (68%) пациентов, у 12 (24%) - отмечена тенденция к снижению уровня активности АлАТ (всреднем с2,72±0,28до 1,70±0,16 ммоль/л), ау 4 (8%) больных повышение уровня АлАТ (в среднем с 1,00±0,40 до 1.64±0,31 ммоль/л). При изучении уровня активности трансаминаз у больных ХВГС спустя 24 недели после окончания комбинированной фармакотерапии было выявлено, что у 37 (74%) пациентов уровень АлАТ был в пределах нормы, у 13 (26%) обследованных уровень активности АлАТ был повышен, но снизился по сравнению со значениями сразу после окончания терапии.
Комбинированная терапия препаратами панавир и галавит привела к достоверному снижению уровня активности АлАТ с 1,4 ±0,17 до 0,82 ±0,09 ммоль/л
(р <0,0001, критерий Вилкоксона) и АсАТ с 0,61 ±0,07
До 0,40±0,03 ммоль/л (р < 0,0005, критерий Вилкок-
сона). Также отмечена нормализация урочня билирубина у всех пациентов.
Первичный вирусо/.с: ичсткий ответ (ПВО) в группе пациентов с генотипом не 1Ь (82,4%) был достоверно выше, че? о . руппе пациентов с 1Ь генотипом 51,5%) |п 0.0001, и-кригерий Манна-Уитни; Устойчивей вирусологии >ский ответ (У ВО) также в групп» пациенте с генотипом не 1Ь (76,5%) был достов-рно Ьольш<\ чем в гругше пациентов с 1Ь генотипом (33%) (р < 0,0001, и-критерий Манна-Уитни). I ¡собходимо отметить, и то ПВО наблюдался чаще, чем УВО. Это вполне естественно, учитывая тот Л акт, что механизмы Т-клеточной цито-гоксичности при НСУ-инфекции играют малозначимую роль в гибели вирусинфицированных гепатоцитов и самого возбудителя. Следовательно, через некоторое время после отмены противовирусных препаратов в тех клетках, где сохранился патоген, происходила активация вирусной репликации и возникал рецидив заболевания.
Непосредственно сразу после завершения курса фармакотерапии полный ответ зарегистрирован у 26 пациентов (52%), частичный ответ - у 15 (30%), отсутствие ответа - у 9 (18%). Через 24 недели после окончания комбинированной терапии полный ответ отмечен у 23 пациентов (46%), частичный ответ -у 16 (32%), отсутствие ответа — у 11 (22%) (табл. 2). Обращает на себя внимание тот факт, что среди пациентов с отсутствием ответа па лечение преобладали инфицированные 1Ь и микст генотипом (1 а 1 ЬЗаЗс, 1ЬЗаЗс).
Проведенный корреляционный анализ возраста больных, основных клинико-лабораторных и морфологических показателей у пациентов, получивших курс комбинированной противовирусной терапии, позволил установить сильную обратную достоверную взаимосвязь между эффективностью лечения, с одной стороны, а также возрастом больных (гй = 0,31, р = 0,03), выраженностью цитолитического синдрома по активности АлАт (гь = -0,47, р = 0,0007), АсАт (г.ч = -0,37, р = 0,008), степенью активности патологического процесса по шкале Кноделя (гэ = -0,46, р = 0,007), с другой стороны.
У 2 (4%) пациентов отмечено кратковременное (не более 7 часов) повышение температуры тела до 37,5-38,0 "С на первую инъекцию панавира, температура нормализовалась самостоятельно, дополнительного назначения лекарственных препаратов либо отмены препарата не потребовалось, Повышение температуры сопровождалось головной болью, ознобом, миалгиями.
Выводы
1. ХВГС характеризуется малосимптомным течением, наличием минимальной гепатосплено-мегалии по данным УЗИ, слабовыраженным цитолизом и диспротеинемией, активной вирусной репликацией, преобладанием 1Ь генотипа, морфологическими признаками гепатита с минимальной или слабовыраженной активностью патологического процесса и портальным фиброзом.
2. Комбинированная терапия с использованием противовирусного препарата панавир и иммуно-модулятора галавит позволила в короткие сроки подавить у больных ХВГС цитолиз, обусловленный персистенцией вируса.
3. Назначение комбинированной противовирусной терапии с использованием панавира и галавита приводит к первичной ремиссии у 62% больных ХВГС, к стабильной ремиссии - у 48% пациентов.
4. Фармакотерапия препаратами панавир и гала-вит продемонстрировала отсутствие нежелательных реакций при высокой комплаентности.
Библиографический список
1. Серов В В., Апросинд З.Г. Хронический вирусный гепатит - М.: Медицина, 2004. - 284 с.
2. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. — СПб., 1997. — 280 с.
3. Радченко В.Г., Стельмах В.В., Козлов В.К. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С. Пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, гепа-тологов, инфекционистов. — СПб.: СПбГМА, 2004, — 168 с.
4. Di Bisceglie A.M. Hepatitis С and hepatocellular carcinoma // Hepatology. - 1997. - Vol. 26 (Suppl. 1). - P. 34S - 38S.
5. Pagliaro L. Natural history of chronic hepatitis С // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. ■ 1999. ■ Vol. 31. - P. 28 - 44.
6. Serfaty L., Aumaitre П.М., Chazouilleres O. Determination of outcome of compensated hepatitis С virus-related cirrhosis // Hepatology. - 1998. -Vol.27.- P. 1435 - 1440.
7. Weise M„ Berr F., Lalrenz M. Low frequency ot cirrhosis in a hepatitis С (genotype lb) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study//Hepatology.-2000 - Vol.32. - P. 91 -96.
8. FattovichG., Giustina G., Degos F. Morbiditi and mortality in compensated cirrhosis type С a retrospective follow-up study of 384 paliens// Gastroenterology. - 1997. - Vol. 112. - P. 463 - 472.
Я. Шерлок Ш. Болезни печени. - M, 1999. - 309 с.
10. Estebahn J.L., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention //Progress in Liver Disease. - 1996. - Chapter 12. - P. 253-282.
11. Стародубов В.И., Луговкина Т.К. Клиническое управление: теория и практика. - М.: Медицина, 2003. - 192 с.
РЕДЬКИН Юрий Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии наук высшей школы; ООО «Кабинет профессора Редькина Ю.В.», директор. ДРОНЬ Елена Вячеславовна, соискатель кафедры фармакологии, врач-терапевт 2-го терапевтического отделения ГБ № 9.
КУРТ Валерий Александрович, соискатель кафедры фармакологии, врач-терапевт, заведующий 2-м терапевтическим отделением ГБ № 9. ОДОКИЕНКО Анна Юрьевна, кандидат медицинских наук, врач-интерн кафедры внутренних болезней № 2 ГОУ ВПО ОГМА МЗ РФ.
Дата поступления статьи в редакцию: 04.08.06 г. © Редькин Ю.В., Дронь Е.В., Курт В.А., Одокиенко А.Ю.
Книжная полка
Винарская E.H. Дизартрия. - М.: ACT, 2006. - 144 с.
Книга посвящена дизартрии — одному из самых распространенных речевых расстройств у детей и взрослых, которое связано с очаговыми поражениями головного мозга. Приводятся различные определения понятия дизартрии. Предлагается сравнительная характеристика клинических форм: бульбарной, псевдобульбарной, экстрапирамидной, мозжечковой, корковой. Описываются принципы и практические методы коррекционно-педагогической работы, основанные на данных анатомии, нейрофизиологии, невропатологии и психолингвистики. Автор книги доктор медицинских наук E.H. Винарская, ведущий отечественный ученый, чьи работы по вопросам психофизиологии, нейролингвистики, логопатологии известны во всем мире. Книга адресована логопедам, дефектологам всех специальностей, психологам, лингвистам, неврологам, студентам дефектологических и психологических факультетов.
Дерматовенерология: учебник: Рек. УМО / Е.В. Соколовский, Е.Р. Аравийская, К.Н. Монахов и др.; Под ред. Е.В. Соколовского. — М.: Академия, 2006. — 528 с.
В учебнике рассмотрены основные нозологические формы дерматозов и инфекций, передаваемых половым путем, отдельный раздел посвящен основам дерматоонкологии, раскрыты современные принципы и методы диагностики, терапии и профилактики кожных и венерических болезней.
Для студентов высших медицинских заведений.
Жук И.А., Карякина Е.В. Общая патология и тератология: учеб. пособие: Рек. УМО. - М.: Академия, 2006. -176 с.
В учебном пособии представлены причины, механизмы и основные закономерности возникновения и развития заболеваний и врожденных пороков. Особое внимание уделено роли наследственности, конституции и возраста в патологии. Отдельные главы посвящены современным данным о стрессе, аллергии, воспалении и патологии тканевого роста. Уделено внимание проблеме иммунитета, основным нарушениям обмена веществ, гипоксии и сердечной недостаточности. Подробно изложены методы исследования в технологии. Рассмотрены клинические проявления пороков, синдромов и болезней.
Для студентов высших учебных заведений.
