CC BY
19
Опыт применения монтелукаста натрия у детей раннего и младшего школьного
возраста, больных бронхиальной астмой (открытое несравнительное исследование)
В.Ю. Тарасевич
ГОУ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения»,
г. Хабаровск
The experience of montelukast use in children of small and early school age with bronchial asthma (an open-label, non-comparative study)
V. Yu. Tarasevich
The article addresses the problem of high prevalence and specifics of treatment of bronchial asthma in kids of small and early school age. The author reviews current guidelines on asthma management in kids and benefits and disadvantages of existing asthma therapies. The use of montelukast in open-label non-comparative study with participation of 43 children 2-8 years old is described. Montelukast therapy was assessed as effective in 90% of kids of small and early school age with mild persistent first-time diagnosed. In pre-school age children with mild and moderate persistent asthma who received preventive therapy with inhaled corticosteroids (ICS) previously, the use of montelukast as a new preventive treatment course was effective in each third patient. A short course of montelukast in children of small and early school age with persistent asthma who were in the state of stable remission, without preventive therapy, resulted in asthma control during the episodes of upper respiratory tract infections and precented exacerbations triggered by infections.
В настоящее время бронхиальная астма (БА) является достаточно распространенным хроническим заболеванием в детской популяции, представляя собой важную проблему здравоохранения [1]. Более того, распространенность этого недуга увеличивается и продолжает расти. Руководства по астме указывают на растущую распространенность данной патологии в детском возрасте в большинстве стран мира [2].
По данным Международного исследования БА и аллергий в детском возрасте, распространенность БА в некоторых странах достигает 32%. В частности, увеличивается распространенность БА у дошкольников. В США распространенность астмы у детей 4 лет и младше возросла в период с 1980 по 1999 гг. на 83%, в это же время распространенность БА у детей в возрасте 5-14 лет увеличилась только на 25%. Кроме того, у 50-80% детей с БА первые симптомы появляются в возрасте младше 5 лет [3]. Это подтверждает гипотезу, что астма начинается в раннем детском возрасте. Клинические проявления манифестируются в виде эпизодов спастического кашля, свистящего дыхания, приступов экспираторного диспноэ, возникающими, как правило, на фоне острой респираторной инфекции (ОРИ). Помимо этого имеется достаточно большая группа детей, которая после перенесенной ОРИ сохраняет длительный кашлевый синдром на протяжении нескольких недель или даже месяцев, проявляющийся преимущественно в ночные и/или ранние утренние часы, а также при физической и эмоциональной нагрузке. Как правило, дети с описанными, формирующие описанные клиническими симптомами, имеют атопическую наследственность или атопические признаки в виде симптомов атопического дерматита различной степени выраженности. ОРИ фактически является триггером бронхиальной гиперреактивности у детей с атопическим фенотипом. По мере взросления ребенка эпизоды бронхиальной гиперреактивности возникают и вне эпизодов ОРИ. Считается, что появление свистящего дыхания у маленьких детей на фоне ОРИ обусловлено аллергическим воспалением в бронхах, что, собственно, и характеризует патоморфологическую основу БА [4]. В связи с этим встает вопрос о ранней диагностике БА у детей младшего возраста и назначении своевременной противовоспалительной терапии, что будет препятствовать развитию более тяжелых форм БА.
Для лечения БА у детей используются такие же классы препаратов, как и у взрослых. Однако при-
менение существующих препаратов у детей младшего возраста связано с существенными ограничениями и трудностями, что обусловливает потребность в новых эффективных, хорошо переносимых и легко применяемых лекарственных средствах, воздействующих на аллергическое воспаление в бронхах.
Существует несколько групп препаратов для контролирующего лечения БА у детей. Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. Ингаляционные кортикостероиды (ИнГКС) являются эффективными препаратами для контроля астмы у детей и взрослых, и современные руководства рекомендуют их применение в качестве предпочтительной терапии при персистирующей астме [2, 5, 6]. Ингаляционные кортикостероиды (ИнГКС) обладают мощным противовоспалительным эффектом и обеспечивают длительное поддержание контроля БА. Однако для них возможен лишь один путь введения, который может оказаться трудным для маленьких детей; кроме того, при их длительном применении нельзя исключить риск нежелательных явлений. Сообщалось о возможности развития системных эффектов при использовании высоких доз препаратов, однако данные по этому вопросу противоречивы.
Кромоны (кромолин и недокромил) применяются как средства для начала контролирующей терапии бронхиальной астмы у детей. Их главным преимуществом является хорошая переносимость, но они обладают умеренным противовоспалительным действием и высокой вариабельностью клинического ответа. Недостатком обоих препаратов является необходимость частого приема (от двух до четырех раз в день), в связи с чем пациенты нарушают режим их применения. В последних редакциях рекомендаций GINA они уже не рекомендуются в качестве базисной противовоспалительной терапии.
Теофиллины замедленного высвобождения в первую очередь обладают бронхорасширяющим действием, а не противовоспалительным, поэтому не являются препаратами выбора для длительной поддерживающей терапии БА. При этом спектр безопасности у них не очень широк из-за риска развития тяжелых нежелательных явлений, включающих судороги, тахикардию и тахиаритмии.
При выборе оптимальной терапии для каждого конкретного пациента необходимо учитывать ряд факторов. Некоторые родители и дети не хотят принимать ИнГКС или испытывают трудности при использовании ингаляторов, особенно у детей младшего возраста. Неадекватное применение самого мощного препарата на самом деле может быть ничем не лучше, чем отказ от его применения. Эффект препарата в клиническом исследовании может отличаться от эффективности в реальной жизни. На практике при длительной поддерживающей терапии БА выполнение рекомендаций врача (compliance), что во многом определяет эффективность лечения, может зависеть от частоты приема препаратов, побочных эффектов или боязни их развития, стоимости лечения, успешности обучения пациентов, ощущаемого пациентом начала действия или трудностей при использовании ингаляторов. Неудовлетворительное выполнение назначений врача, приводящее к снижению эффективности лечения детей, страдающих БА, встречается при использовании многих современных ингаляционных препаратов. Простота и удобство применения препарата особенно важны в педиатрии.
Важную медиаторную роль при БА играют цистеиниловые лейкотриены за счет выраженной способности вызывать бронхоспазм, привлекать эозинофилы в дыхательные пути. Антилейкотриеновые препараты (АЛП) обеспечивают у детей с легкой и среднетяжелой персистирующей БА длительное противовоспалительное действие, сопоставимое с эффектом низких доз ИнГКС. Следует отметить, что дозы ИнГКС, обеспечивающие контроль клинических проявлений БА у детей, могут не полностью угнетать воспалительный процесс. Длительное лечение астмы ИнГКС не обеспечивает явного угнетения синтеза лейкотриенов [7]. Это может приводить к дальнейшему высвобождению медиаторов воспаления, участвующих в привлечении клеток воспаления и, тем самым, поддержании хронического воспаления в дыхательных путях. Поэтому использование при персистирующей бронхиальной астме антагонистов лейкотриеновых рецепторов в виде монотерапии или в сочетании с ИнГКС является обоснованным и эффективным методом [8-11]. АЛП (монтелукаст) хорошо переносится и выпускается в формах для перорального применения один раз в сутки, начиная с двухлетнего возраста [12-14].
Цель исследования: изучить клиническую эффективность монтелукаста натрия (сингуляра)
в контролирующей терапии персистирующей БА у детей младшего, дошкольного и раннего школьного возраста, а также роль препарата в профилактике обострений БА, связанных с ОРИ.
Материалы и методы. В исследование были включены следующие группы детей: 1-я группа - 20 детей в возрасте от 2 до 5 лет с впервые выявленной легкой персистирующей бронхиальной астмой; 2-я группа - 15 детей в возрасте от 6 до 8 лет, которые ранее получали контролирующую терапию ИнГКС в низких дозах, но на момент включения в исследование дети нуждались в новом курсе базисной терапии (потребность в короткодействующих бета-2 агонистах (КДБА) на начало исследования составляла 2-4 раза в неделю), длительность ремиссии у детей этой группы без базисной терапии составляла не менее 6 месяцев; 3-я группа - 8 детей с БА от 4 до 7 лет, находившихся в состоянии стойкой ремиссии, без контролирующей терапии на момент исследования, которым назначали монтелукаст в период эпизодов ОРИ (2 недели терапии монтелукастом). АЛП (монтелукаст) представляет собой мощный специфический антагонист лейкотриеновых рецепторов, который ингибирует Су8ЬТ-рецепторы цистеиниловых лейкотриенов (ЬТС4, ЬТБ4, ЬТБ4) эпителия дыхательных путей, а также предотвращает у больных БА бронхоспазм, обусловленный вдыханием цистеинилового лейкотриена ЬТБ4. Важным преимуществом монтелукаста является простота применения в виде «вкусных» жевательных таблеток один раз в день на ночь. Дозировка для детей от 2 до 5 лет по 4 мг, 6-14 лет - по 5 мг в сутки. Немаловажным является и безопасность длительного применения препарата: использование монтелукаста в исследованиях длительностью до 140 недель у взрослых и до 80 недель у детей 614 лет не вызывало тахифилаксии и изменения профиля безопасности [15]. В одном из многоцентровых рандомизированных исследований монтелукаста профиль безопасности и переносимости у детей 2-5 лет исследовался при приеме препарата непрерывно на протяжении 12 недель [16], поэтому для данного исследования выбранная нами длительность приема препарата у детей 2-5 лет не превышала 12 недель. Был проведен клинический анализ скорости достижения контроля над симптомами БА при монотерапии монтелукастом. Детям и родителям были выданы дневники наблюдения, в которых симптомы бронхиальной гиперреактивности выражались в числовом эквиваленте в зависимости от степени выраженности (от 0 до 3 баллов). Повторный прием назначался через 2 недели, через 3 месяца от начала терапии и через 6 месяцев после окончания курса терапии. Анализ включал определение скорости клинического купирования симптомов бронхиальной гиперреактивности и манифестации симптомов бронхиальной гиперреактивности на фоне ОРИ.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В 1-й группе (20 детей) наиболее частой жалобой в 100% случаев являлся длительный кашлевой синдром, продолжительность которого в среднем составляла не менее 6 недель. Сухой кашель носил ночной и утренний характер, провоцировался физической и, у части детей, эмоциональной нагрузкой. Проведение стандартной противокашлевой и отхаркивающей терапии не оказывало влияния на выраженность кашля. Уменьшение или исчезновение кашля в 20% случаев (у 4 детей) наблюдалось при проведении ингаляций беродуалом, но после отмены ингаляций кашель вновь возобновлялся. Анализ причин кашлевого синдрома показал, что в 80% случаев (16 детей) кашель появился на фоне ОРИ и сохранялся после купирования острых проявлений респираторного заболевания. В 20% случаев (у 4 детей) кашлевый синдром сочетался с эпизодами свистящих хрипов, возникающих в ночные или утренние часы, а также при физической нагрузке. Все дети 1-й группы имели признаки атопии на момент исследования или в анамнезе в форме атопического дерматита. Наблюдаемой группе детей назначался монтелукаст в возрастной дозировке. Клиническая эффективность монтелукаста проявлялась уже в первые дни терапии. Динамика уменьшения симптомов бронхиальной гиперреактивности представлена на рисунке 1.
Полное исчезновение кашля достигалось к 3-му дню лечения монтелукастом, но интенсивность его уменьшалась в среднем с 2-3 баллов до 1 балла уже после однократного приема препарата. Несколько дольше требовалось лечить пациентов для предотвращения появления кашля при физической нагрузке, который проходил к 5 дню терапии, потребность в КДБА и хрипы исчезали на 3-й
Рисунок 1. Динамика уменьшения симптомов бронхиальной гиперреактивности на фоне приема монтелукаста в течение двух недель у детей с впервые установленным диагнозом персистирующей БА
Рисунок 2. Динамика уменьшения симптомов бронхиальной гиперреактивности на фоне приема монтелукаста в течение 2-х недель у детей с персистирующей БА в зависимости от степени тяжести
день лечения. Приведенные показатели демонстрируют высокую активность монтелукаста при легкой персистирующей БА у детей младшего возраста. Однако у двух пациентов (10%) полного купирования кашлевого синдрома не наблюдалось, поэтому после контрольного осмотра через 2 недели от начала терапии пациентам были назначены низкие дозы ИнГКС вместо монтелукаста (повышающий характер терапии). На фоне повышающегося качества лечения был достигнут положительный результат.
При констатации контроля симптомов БА на фоне монтелукаста через 2 недели от начала терапии прием препарата был продолжен в течение 12 недель. Во время следующего осмотра пациентов (3 месяца от начала терапии) уточнялась степень контроля. Учитывались наличие или отсутствие жалоб на симптомы бронхиальной гиперреактивности, характер аускультативной картины (отсутствие хрипов и жесткого дыхания при форсировании дыхания), способность ребенка выполнять повышенные физические нагрузки (по словам родителей). К концу исследуемого периода (к концу 3-го месяца приема монтелукаста) 90% детей имели хороший контроль БА. Препарат через 12 недель был отменен.
В течение последующих 6 месяцев, в течение которых пациенты не получали контролирующих препаратов, обращений за медицинской помощью по поводу симптомов бронхиальной гиперреактивности не отмечалось. При этом, как выяснилось на плановом приеме через 6 месяцев, 7 детей (38,9%) перенесли ОРИ и клинически манифестированных обострений БА у них на этом фоне не возникало.
Во 2-й группе детей от 6 до 8 лет, которые ранее получали контролирующую терапию ИнГКС в низких дозах, но на момент включения в исследование нуждались в новом курсе базисной терапии из-за потери контроля над течением заболевания, 10 детей имели легкую персистирующую БА и 5 детей наблюдались с диагнозом среднетяжелой БА. Всем детям был назначен монтелукаст согласно инструкции по применению препарата. Как и у детей 1 -й группы, контрольный осмотр назначался через 2 недели от начала терапии. Динамика уменьшения симптомов бронхиальной гиперреактивности у детей 2-й группы представлена на рисунке 2. У детей с легкой формой персистирующей БА на фоне приема монтелукаста наступало значительное и быстрое улучшение, которое выражалось в достижении контроля над симптомами заболевания после 4-5 дней лечения. Однако у детей со среднетяжелой персистирующей БА это наблюдалось только в 60% случаев. При констатации контроля симптомов БА на фоне монтелукаста через 2 недели от начала лече-
ния прием препарата был продолжен в течение 12 недель. Двум пациентам со среднетяжелой БА, у которых не достигнуто контроля в течение заболевания за 2 недели приема монтелукаста, терапия была увеличена, т.е. монтелукаст заменили на низкие дозы ИнГКС.
Во время следующего осмотра пациентов (3 месяца от начала терапии) уточнялась степень контроля. При наличии хорошего контроля препарат через 12 недель был отменен. Редукции дозы монтелукаста, согласно рекомендациям, не проводилось.
При анализе течения БА у детей 3-й группы, находившихся в состоянии стойкой ремиссии, без контролирующей терапии на момент исследования, которым назначали монтелукаст в период эпизодов ОРИ (2 недели терапии монтелукастом), отмечено, что в 100% случаев (8 детей) не наступило обострения БА, дети сохраняли хороший контроль заболевания.
Недостатками данного исследования являются его открытый дизайн и отсутствие контрольной группы, что не позволило рассчитать показатели статистической достоверности; исследование является наблюдательным, и данные носят описательный характер. Однако исследования реальной клинической практики также важны для понимания эффективности разных видов терапии и дополняют результаты проведенных ранее международных многоцентровых контролируемых рандомизированных исследований.
ВЫВОДЫ
1. На основании клинических критериев, терапия монтелукастом была оценена как эффективная у 90% детей раннего и младшего возраста, больных легкой персистирующей БА, которым диагноз установлен впервые. Монтелукаст у данной категории пациентов в обследованных нами группах обеспечивал не только хороший контроль заболевания во время терапии, но и длительную ремиссию после проведенного 12 недельного курса.
2. У детей с легкой и среднетяжелой персистирующей БА дошкольного возраста, ранее получавших курсы противовоспалительной терапии ИнГКС, применение монтелукаста в качестве нового курса базисной терапии было эффективным у каждого третьего пациента в обследованных нами группах. При неэффективности антагонистов лейкотриеновых рецепторов в течение первых двух недель терапии необходима замена его на ИнГКС.
3. В обследованных группах пациентов применение монтелукаста у детей раннего и младшего возраста с персистирующей БА, находящихся в состоянии стойкой ремиссии, без контролирующей терапии, во время ОРИ способствовало контролю БА и предупреждало развитие обострений на фоне инфекции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Boner A.L., Martinati L.C. // Eur Respir Rev 1997;7:3-7; National Asthma Education and Prevention Program, 2003.
2. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA), 2006.
3. Stefler S.J., Apter A. Advances in pediatric and adult asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115:470-477.
4. Bisgaard H. Persistent wheezing in very young preschool children reflects lower respiratory inflammation //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163:1290, 1291.
5. British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network. 2007. British Guideline on the Management of Asthma.
6. National Heart, Lung and Blood Institute. National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 3. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, 2007. Bethesda, Md: National Institutes of Health; 2007. NIHPublication No. 08-5846.
7. GINA. Global strategy for the diagnosis and management of asthma on children 5 years and younger. 2009.
8. Martinez F.D. // N Engl J Med 2006;353:2537- 2639.
9. Sveum R.J. // Postgrad Med 2005;118:43-50.
10. Knorr B., Matz J., Bernstein J.A. et al. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. Pediatric Montelukast Study Group. J.A.M.A. 1998; 279 (15): 1181-1186.
11. Bisgaard H., Zielen S., Garcia-Garcia M.L. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-
to 5-year-children with intermittent asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171(4): 315322.
12. Csoma Z. et al //Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1345-1349.
13. Гете Н.А., Фарбер И.М., Малявина У.С. и др. Результаты лечения детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом антагонистами лейкотриеновых рецепторов в сочетании с интервальными гипоксическими тренировками //Вопр. практ. педиатрии // 2009. - №3. - С. 28-33.
14. Геппе Н.А., Фарбер И.М. Применение антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста для лечения бронхиальной астмы у детей первых лет жизни // Пульмонология. -2009. - №5.- С. 113-118.
15. Российская национальная программа «Бронхиальная астма у детей». - М.: Изд. дом «Атмосфера». - 2008.
16. National Asthma Education and Prevention Program. NIHPublication No. 97-4051, 1997.
РАЗДЕЛ IV
«ДИРИЖЕРЫ» МЕЖКЛЕТОЧНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ - ЦИТОКИНЫ
Часть 2. Интерлейкины Ирина Викторовна Тарасова, кандидат медицинских наук, врач аллерголог-иммунолог
Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, Москва
В предыдущем обзоре (см. «Аллергология и иммунология в педиатрии», 2011, №1) было отмечено, что все цитокины по своим биологическим функциям подразделяются на интерфероны, колониестимулирующие факторы, хемокины, трансформирующие ростовые факторы, группу факторов некроза опухоли и интерлейкины. Последние представляют собой цитокины, синтез которых осуществляется преимущественно лейкоцитами (по этой причине и было выбрано окончание «-лейкин»), хотя способностью к их выработке обладают также моноциты, макрофаги и лимфоциты.
Это вещества белковой природы, отвечающие за межклеточные взаимодействия между лейкоцитами и имеющие исторически сложившиеся цифровые обозначения. Интерлейкины принимают непосредственное участие в регуляции образования лейкоцитов, в осуществлении воспалительных реакций, стимулируют пролиферацию тимоцитов, активизацию Т- и В-лимфоцитов. Являясь частью иммунной системы, в очаге воспаления они регулируют взаимодействие лейкоцитов между собой и с другими клетками.
Термин «интерлейкины» (Interleukin, IL, от inter - «между», leukins - «белые клетки крови») был введён в 1978 г. на II Международном форуме, посвященном цитокинам. Больше 20 соединений получили тогда это название с тем или иным порядковым номером (IL-1 - IL-23). Однако единой общепризнанной номенклатуры цитокинов не существует и до настоящего времени.
В соответствии с современными представлениями, IL не относятся к какой-то одной подгруппе цитокинов. Их подразделяют на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, а также отдельные регуляторные цитокины. Всего на сегодняшний день идентифицированных интерлейкинов свыше 30. Следует отметить, что название «интерлейкин» присваивается вновь открытому медиатору только в том случае, если соблюдены следующие критерии, выработанные номенклатурным комитетом Международного союза иммунологических обществ: молекулярное клонирование и экспрессия гена изучаемого фактора, наличие уникальной
