CC BY
35
^СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРА МК-КИНАЗ В СОЧЕТАНИИ С НИЗКИМИ ДОЗАМИ ПРЕДНИЗОЛОНА В ЛЕЧЕНИИ ТЯЖЕЛОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
УДК 616.24-002.17
14.01.04 — внутренние болезни; 14.01.25 — пульмонология
А. А. Туличев1'2, Б. О. Марасанов2, И. С. Авилкин2, Е. В. Макарова1, С. С. Пластинина1
^ГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород; 2ГБУЗ НО «ГКБ N° 3» (НГЦ), перепрофилированная для лечения новой коронавирусной инфекции, Нижний Новгород
Продолжаются разработка лекарственных средств и апробация методов и схем лечения коронавирусной инфекции. В последнее время в качестве упреждающей противовоспалительной терапии у больных коронавирусной инфекцией используются ингибиторы янус-тирозинкиназ, а при лечении тяжелых форм и/или «цитокинового шторма» — ГКС. Схема лечения «ингибиторы янус-киназ в сочетании с низкими дозами ГКС» не является общепринятой, но может быть полезной, экономически и патогенетически оправданной в лечении тяжелой коронавирусной инфекции. Описанные клинические случаи демонстрируют положительный опыт раннего применения вышеуказанной схемы. Ключевые слова: коронавирусная инфекция; глюкокортикостероиды; ингибиторы МК-киназ.
EXPERIENCE WITH JAK KINASE INHIBITOR PRESCRIBING IN COMBINATION WITH LOW DOSES OF PREDNISOLONE IN THE TREATMENT OF SEVERE CORONAVIRUS INFECTION
A.A. Tulichev12, B.O. Marasanov2,1.5. Avilkin2, E.V. Makarova1, 5.5. Plastinina1
^rivolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod;
2Municipal clinical hospital № 3, Nizhny Novgorod
The development of medicines and the testing of methods and regimens for the treatment of coronavirus infection continue. Recently, Janus tyrosine kinase inhibitors have been used as proactive anti-inflammatory therapy in patients with coronavirus infection, and glucocorticoids are used in the treatment of severe forms and/or "cytokine storm". The treatment regimen "Janus kinase inhibitors in combination with Low doses of GCs" is not generally accepted, but it can be useful, economically and pathogenetically justified in the treatment of severe coronavirus infection. The described clinical cases demonstrate the positive experience of early use of the above mentioned scheme. Keywords: coronavirus infection; glucocorticosteroids (GKs); JAK kinase inhibitors.
Этиотропные препараты, применяемые при коро-навирусной инфекции, к сожалению, в основном снижают вирусную нагрузку, но не улучшают прогноз [1, 2]. На настоящий момент не существует и патогенетического препарата с доказанной высокой эффективностью. Многие назначения носят характер offlabel (в соответствии с показаниями, не прописанными в инструкциях к лекарственным средствам). Кроме того, важна и экономическая сторона вопроса медикаментозного лечения больных с коронавирус-ной инфекцией. В этом плане среди биологических препаратов нередко упоминают о блокаторах янус-киназ, а среди классических средств — о глю-кокортикостероидах (ГКС).
Ингибиторы янус-киназ (JAK-киназ) — класс тар-гетных базисных препаратов, широко применяемый в современной ревматологии и онкогематологии. Их патогенетическое действие обусловлено селективным блоком тирозинкиназ сигнальной системы JAK/ STAT. При этом коррекция аутоиммунного и/или воспалительного процесса основана на нарушении передачи вторичного сигнала цитокинами от рецептора к транскрипту [3]. В последнее время ингибиторы янус-тирозинкиназ используются в качестве упреждающей противовоспалительной терапии у больных коронавирусной инфекцией [4-6].
Глюкокортикостероиды же в лечении классических пневмоний согласно действующим рекомендациям целесообразно назначать при септическом шоке или при наличии системного инфекционного воспаления. Стоит признать, что ГКС показали свою эффективность в лечении кислородзависимых больных коро-навирусной инфекцией. При этом приоритетно использовать низкие дозы [7]. ГКС активно применяются в лечении «цитокинового шторма» в монотерапии или в сочетании с тоцилизумабом [8]. Временные рекомендации по диагностике и лечению коронавирусной инфекции версии 9.1 Министерства здравоохранения не рекомендуют использовать ГКС в стационаре для профилактики, а также для лечения легких форм. При наличии среднетяжелого течения корона-вирусной инфекции (с пневмонией) ГКС рекомендуют назначать перорально [9].
Схема лечения «ингибиторы янус-киназ в сочетании с низкими дозами ГКС» не считается общепринятой. Однако при лечении случаев тяжелого течения корона-вирусной инфекции данная схема продемонстрировала себя патогенетически и экономически оправданной.
Клинический случай 1
Больной А., 57 лет, поступил экстренно 24.05.2020 в приемный покой инфекционного госпиталя, перепрофилированного для лечения новой коронавирусной инфекции на базе ГБУЗ НО ГКБ № 3 (НГЦ). Предъявлял жалобы на одышку, першение, саднение и боли в горле, кашель с трудно отделяемой мокротой, лихорадку до 39,5°C.
Направлен поликлиникой по месту жительства с диагнозом «Коронавирусная инфекция, подтвержденная, средней степени тяжести (мазок ПЦР SARS-Cov положителен от 24.05.20)». Со слов пациента, болен в течение пяти дней, имеется контакт с женой (SARS-Cov ПЦР у нее положителен также от 24.05.20). Заболевание манифестировало в виде лихорадки до 39°C, сухого кашля. Самостоятельно начато лечение комбинированными препаратами (жаропонижающие в сочетании с противовирусным препаратом группы ингибиторов нейроаминидазы) — без существенного эффекта. В анамнезе также отмечает артериальную гипер-тензию (принимает беталок ЗОК 100 мг/сут), нарушение толерантности к глюкозе (корригирует диетой). Прогрессирование одышки, появление болей в горле и сохранение лихорадки стали поводом для вызова скорой медицинской помощи.
В приемном покое оценен status praesaens. Кожные покровы бледные, зев ярко-розовый с геморрагическими и серозными везикулами (вирусный), в легких crepitatio indux с двух сторон на фоне ослабления в нижних долях обоих легких везикулярного дыхания, ЧДД 21/мин, сатурация 94% (без кислородной поддержки); тоны приглушенные, ритмичные с частотой 105/мин; АД 100/60 мм рт.ст., живот мягкий безболезненный; отеков нет; диурез и стул в норме.
В ходе рентгенологического исследования органов грудной клетки больше данных получено за левостороннюю нижнедолевую пневмонию (вероятно, вирусного характера). При этом в общем анализе крови существенных отклонений нет: лейкоциты 8,5109/л, эритроциты 5,471012/л, гемоглобин 165 г/л, гематокрит 0,508 л/л, тромбоциты 149109/л; лимфоциты 32,7%, моноциты 9,8%, ней-трофилы 56,7%, эозинофилы 0,4%. Не отмечалось существенной островоспалительной реакции как со стороны СОЭ (9 мм/ч), так и со стороны С-реак-тивного белка (4,4 мг/л).
Отсутствовала и описываемая в литературе, соответствующая этой тяжести течения гиперкоагуляция — была лишь небольшая гиперфибри-ногенемия (фибриноген 4,6 г/л, протромбиновый индекс 96%; фибринолитическая активность >300 мин, АВР (каолиновое время) 68 с, этаноловый тест отрицателен, АПТВ 38 с, ТВ 21 с, РФМК 3,0 мг/%, D-димер 102 нг/мл).
Учитывая оценки по шкалам NEWS (5 баллов) и SMRT-CO (2 балла), пациент маршрутизирован в инфекционное отделение, где начата стандартная терапия — гидроксихлорохин в сочетании с азитромицином. На фоне их применения по 1.06.20 лихорадка сохранялась до 39°C, уменьшилась одышка. По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) была верифицирована вирусная пневмония с 25-30% поражения легочной ткани (рис. 1).
Учитывая незначительную динамику, были добавлены цефалоспорины (цефтриаксон) и фторхи-нолоны (левофлоксацин), немедленно начата кис-лородотерапия.
Состояние больного, несмотря на терапию, ухудшилось. По МСКТ увеличились объемы поражения до 40%, появилась лейкопения до 3,3109/л за счет нейтрофилов, снизилась сатурация до 90%, сохранялась лихорадка, прокальцитонин в норме. Принято решение о добавлении к стандартной терапии JAK-ингибитора (барицитиниб 4 мг/сут 7 дней) в сочетании с небольшой дозой ГКС (в расчете на преднизолон 10 мг) 5 дней с постепенной отменой.
На фоне начатой терапии отметилось улучшение. Исчезли лихорадка и одышка. По МСКТ в динамике от 7.06.20 произошел регресс легочных поражений до 10-15%, отпала необходимость в ин-суффляции кислорода. В контрольном мазке от 7.06.20 ПЦР на SARS-Cov отрицательна. При этом значительно улучшилось самочувствие больного, и 17.06.20 он был выписан на долечивание в амбулаторных условиях (на дому). При выписке жалоб не предъявлял, сатурация 99%, назначения дополнительной терапии не требовалось.
Клинический случай 2
Больная Б., 58лет, поступила экстренно 30.05.20 в приемный покой инфекционного госпиталя с жалобами на резкую слабость, одышку, першение в горле, кашель сухой, лихорадку до 39,5°C.
Направлена участковым терапевтом поликлиники с диагнозом «Коронавирусная инфекция, подтвержденная, средней степени тяжести (мазок на ПЦР SARS-Cov положителен от 25.05.20)» в связи
с неэффективностью первой линии терапии: арби-дол в сочетании назальными интерферонами (ви-ферон, гриппферон и др.) и антибиотикотерапии азитромицином. Со слов пациентки, наблюдается у терапевта по месту жительства девять дней, контакт с мужем (SARS-Cov ПЦР у него положителен также от 23.05.20). В начале заболевания возникла резкая общая слабость, а лишь позже лихорадка до 39°C и прочие явления. В анамнезе отмечает артериальную гипертензию (лозап 50мг/сут), язвенную болезнь желудка (в настоящее время в ремиссии). Неэффективность терапии и про-грессирование слабости послужили поводом к направлению на стационарное лечение.
В приемном покое оценен status praesaens. Кожные покровы бледные, зев чистый, в легких с двух сторон на фоне ослабления везикулярного дыхания в нижних долях сухие гудящие хрипы и единичные мелкопузырчатые влажные, ЧДД 22/мин, сатурация 93% (без кислородной поддержки); тоны приглушенные, ритмичные с частотой 115/мин; АД 90/60 мм рт.ст., живот мягкий безболезненный; отеков нет; диурез и стул в норме.
В ходе рентгенологического исследования органов грудной клетки больше данных получено за двустороннюю полисегментарную пневмонию. В общем анализе крови наблюдали тенденцию к лейкопении, прежде всего за счет нейтрофилов: лейкоциты 3,9109/л; эритроциты 4,541012/л; гемоглобин 153 г/л; тромбоциты 139109/л, сегмен-тоядерные 57,1%, эозинофилы 0,7%, базофилы 0,6%, лимфоциты 33,4%, моноциты 8,2%. Выражена была и островоспалительная реакция, как со стороны СОЭ (27 мм/ч), так и со стороны С-реак-тивного белка (20,4 мг/л). Островоспалительный синдром подтверждался реакцией ферритина (2575,7 мкг/л) и ЛДГ (602 ед./л). В коагулограмме существенных изменений не было (фибриноген 3,5 г/л, протромбиновый индекс 100%; фибриноли-тическая активность >300 мин, АВР (каолиновое время) 72 с, этаноловый тест отрицателен, АПТВ 40 с, ТВ 21 с, РФМК 4,5 мг/%).
Учитывая оценки по шкалам NEWS (4 балла) и SMRT-CO (2 балла), пациент маршрутизирован в инфекционное отделение, где начата стандартная терапия (гидроксихлорохин в сочетании с ази-тромицином). По данным МСКТ было получено 15% поражения, что расценивается как лёгкая степень тяжести (рис. 2). Однако уже на 3-и сутки существенно ухудшилось течение заболевания: сатурация уменьшилась до 90%, нарастала слабость, физикально изменилось голосовое дрожание и появилась крепитация с обеих сторон.
С учетом клинической картины врачебной комиссией принято решение добавить к стандартной терапии ингибитор JAK-киназ (барицитиниб 4 мг/сут 7 дней) в сочетании с небольшой дозой
ГКС (в расчете на преднизолон 10 мг) 5 дней с постепенной отменой. На фоне начатой терапии отметилось улучшение. Прекратились лихорадка и одышка, по МСКТ в динамике от 7.06.20 отмечался регресс легочных поражений до 5-10%, исчезла потребность в инсуфилляции кислорода. В контрольном мазке от 7.06.20 ПЦР на SARS-Cov отрицательна. При этом в значимой степени улучшилось самочувствие.
15.06.20 была выписана на долечивание в амбулаторных условиях. Жалоб не предъявляла, в дополнительных назначениях не нуждалась.
Оба случая демонстрируют регресс симптоматики при добавлении к базовой терапии аминохинолина-ми и макролидом короткого курса низких доз предни-золона в сочетании с JAK-ингибитором барицитини-бом. На сегодняшний момент возможно дальнейшее изучение вышеуказанной комбинации у пациентов с прогрессирующей инфильтрацией и тяжелым течением.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким-либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Goldman J.D., Lye D.C.B., Hui D.S., Marks K.M., Bruno R., Montejano R., Spinner C. D., Galli M., Ahn M.Y., Nahass R.G., Chen Y.S., SenGupta D., Hyland R.H., Osinusi A.O., Cao H., Blair C., Wei X., Gaggar A., Brainard D.M., Towner W.J., Muñoz J., Mul-lane K.M., Marty F.M., Tashima K.T., Diaz G., Subramanian A.; GS-US-540-5773 Investigators. Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 383(19): 1827-1837, https://doi.org/10.1056/nejmoa2015301.
2. Hossen M.S., Barek M.A., Jahan N., Safiqul Islam M. A review on current repurposing drugs for the treatment of COVID-19: reality and challenges. SN Compr Clin Med 2020; 31: 1-13, https://doi. org/10.1007/s42399-020-00485-9.
3. Новиков П.И., Моисеев С.В. Ингибиторы янус-киназ в лечении ревматоидного артрита. Клиническая фармакология и терапия 2017; 26(4): 26-32. Novikov P. I., Moiseev S. V. Janus kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis. Klinices-kaa farmakologia i terapia 2017; 26(4): 26-32.
4. Насонов Е.Л. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): размышления ревматолога. Научно-практическая ревматология 2020; 58(2): 123-132. Nasonov E.L. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): reflections of a rheumatologist. Nauchno-prakticeskaa revmatologia 2020; 58(2): 123-132.
5. Cao Y., Wei J., Zou L., Jiang T., Wang G., Chen L., Huang L., Meng F., Huang L., Wang N., Zhou X., Luo H., Mao Z., Chen X., Xie J., Liu J., Cheng H., Zhao J., Huang G., Wang W., Zhou J. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, singleblind, randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2020; 146(1): 137-146.e3, https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.05.019.
6. Mehta P., Ciurtin C., Scully M., Levi M., Chambers R.C. JAK inhibitors in COVID-19: the need for vigilance regarding increased inherent thrombotic risk. Eur Respir J 2020; 56(3): 2001919, https://doi.org/10.1183/13993003.01919-2020.
7. Villar J., Ferrando C., Martínez D., Ambrós A., Muñoz T., Soler J.A., Aguilar G., Alba F., González-Higueras E., Conesa L.A., Martín-Rodríguez C., Díaz-Domínguez F.J., Serna-Grande P., Rivas R., Ferreres J., Belda J., Capilla L., Tallet A., Añón J.M., Fernández R.L., González-Martín J.M.; dexamethasone in ARDS network. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2020; 8(3): 267-276, https://doi.org/10.1016/s2213-2600(19)30417-5.
8. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Мацкеплишви-ли С.Т., Краснова Т.Н., Малахов П.С., Самоходская Л.М., Мер-шина Е.А., Синицин В.Е., Мареев Ю.В., Калинкин А.Л., Беграм-бекова Ю.Л., Камалов А.А. Пульс-терапия стероидными гормонами больных с коронавирусной пневмонией, вызванной COVID-19, системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий (исследование ПУТНИК). Кардиология 2020; 60(6): 15-29, https://doi.org/10.18087/cardio.2020.6.n1226. Mareev V. Yu., Orlova Y.A., Pavlikova E.P., Matskeplishvili S.T., Krasnova T.N., Malahov P.S., Samokhodskaya L.M., Mershina E.A., Sinitsyn V. E., Mareev Yu.V., Kalinkin A. L., Begrambekova Yu.L., Ka-malov A.A. Steroid pulse-therapy in patients with coronavirus pneumonia (COVID-19), systemic inflammation and risk of venous thrombosis and thromboembolism (WAYFARER Study). Kardiologiia 2020; 60(6): 15-29, https://doi.org/10.18087/cardio.2020.6.n1226.
9. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 9.1 (26.10.2020). URL: https://static-0. minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/548/ original/% D0%9C%D0%A0_COVID-19_%28v.9%29.pdf. Minister-
stvo zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii. Vremennye metod-icheskie rekomendatsii. Profilaktika, diagnostika i lechenie no-voy koronavirusnoy infektsii (COVID-19). Versiya 91 (26.10.2020) [Ministry of Health of the Russian Federation. Temporary guidelines. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Version 9.1 (26.10.2020)]. URL: https://static-0. minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/548/ original/%D0%9C%D0%A0_C0VID-19_%28v.9%29.pdf.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
А.А. Туличев, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России;
Б.О. Марасанов, врач терапевт-инфекционист ГБУЗ НО «ГКБ № 3» (НГЦ), перепрофилированной для лечения новой корона-вирусной инфекции;
И.С. Авилкин, врач-стажер реаниматолог ГБУЗ НО «ГКБ № 3» (НГЦ), перепрофилированной для лечения новой коронавирус-ной инфекции;
Е.В. Макарова, д.м.н., зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России;
С.С. Пластинина, к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России. Для контактов: Туличев Александр Алексеевич, e-mail: [email protected]
