CC BY
81
Опыт применения иммуноглобулина человека нормального для подкожного введения при аутоиммунных заболеваниях нервной системы в Республике Беларусь
Селицкий М.М.1, Пономарев В.В.1, Линник О.В.2, Хомиченко Т.В.3, Михневич И.И.3
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 2Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии, Минск, Беларусь
35-я городская клиническая больница, Минск, Беларусь
Sialitski M.M.1, Ponomarev V.V1, Linnik O.V.2, Homichenko TV.3, Mikhnevich I.I.3
1Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
2Republican Research and Clinical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus
35h City Clinical Hospttal, Minsk, Belarus
Experience of application of human immunoglobulin for subcutaneous administration in autoimmune diseases of the nervous system in the Republic of Belarus
Резюме. Представлен обзор международного опыта применения иммуноглобулина человека нормального для внутривенного и подкожного введения. Статья содержит описание собственных наблюдений применения иммуноглобулина человека нормального для подкожного введения (гамманорм) при аутоиммунных заболеваниях нервной системы. Демонстрируется описание клинических случаев пациентов с хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатией, длительность лечения которых составила 3 месяца (по 0,4 г/кг еженедельно), с мультифокальной моторной ней-ропатией, длительность лечения составила 6 месяцев (по 0,4-0,5 г/кг еженедельно), и с рассеянным склерозом, длительность лечения составила 6 месяцев (по 0,4 г/кг еженедельно). Ключевые слова: хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, мультифо-кальная моторная невропатия, рассеянный склероз, лечение, иммуноглобулин человека нормальный, гамманорм.
Summary. Article presents a review of the international experience of the use of human immunoglobulin for intravenous and subcutaneous administration for diseases of the nervous system. There is a description of our own observations of the use of human immunoglobulin for subcutaneous administration (Gammanorm) in autoimmune diseases of the nervous system. Three cases of patients with chronic inflammatory demineralizing polyneuropathy, whose duration of treatment was 3 months, at a dose of 0.4 g/kg weekly, are presented. One patient with multifocal motor neuropathy, whose duration of treatment was 6 months at a dose of 0.4-0.5 g/kg weekly, and one patient with multiple sclerosis, duration of treatment was 6 months at a dose of 0.4 g/kg weekly, are included.
Keywords: chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, multifocal motor neuropathy multiple sclerosis, treatment, normal human immunoglobulin, Gammanorm.
Успешная история клинического применения внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) для пациентов с аутоиммунными заболеваниями началась более 30 лет назад. В 1980 году P. Imbach и соавт. начали первое введение ВВИГ в эмпирической дозе 0,4 г/кг массы тела в качестве заместительной терапии у мальчика с иммунной тромбоци-топенией и вторичной гипогаммагло-булинемией в результате длительного иммуносупрессивного лечения [9]. Результаты последующих исследований показали эффективность ВВИГ у взрослых пациентов с тромбоцито-пенией, инициируя широкое распространение препаратов ВВИГ в качестве иммуномодулирующей терапии для лечения других аутоиммунных заболеваний [5].
Сегодня ВВИГ назначают для терапии широкого спектра патологии, при этом более 75% ВВИГ используются пациентами с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями различных органов и систем [6].
Основываясь на результатах контролируемых клинических испытаний, ВВИГ в настоящее время назначается в качестве терапии первой линии у пациентов с синдромом [ййена - Барре (СГБ), хронической воспалительной демиелинизиру-ющей полиневропатией (ХВДП) и мультифокальной моторной невропатией (ММН). ВВИГ можно рассма-
тривать как краткосрочную терапию для умеренной и тяжелой прогрессирующей миастении гравис. Также ВВИГ эффективны в качестве препаратов второй линии для терапии пациентов с дерматомиозитом и синдромом Ламберта - Итона (табл. 1) [12, 13].
Кроме того, в большинстве неконтролируемых исследований ВВИГ продемонстрировали хороший эффект при лечении различных нейровоспалительных и нейро-дегенеративных заболеваний, при которых использование данных препаратов является терапией off-label. Терапевтический эффект ВВИГ недолговечен и, вероятно, объясняется длительностью периода полувыведения антител класса иммуноглобулина G (IgG).
Завершено несколько масштабных мультицентровых клинических испытаний по оценке безопасности и эффективности при аутоиммунных заболеваниях нервной системы.
Результаты исследования ICE (IGIV-C CIDP Efficacy), крупнейшее из когда-либо проводившихся при ХВДП, показали, что ВВИГ безопасен и эффективен не только в краткосрочной, но и в долгосрочной перспективе. В связи с чем Американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило применение ВВИГ
Таблица 1. Эффективность ВВИГ при неврологических заболеваниях: данные клинических испытаний
Заболевание Уровень доказательности
Синдром Гийена -Барре Класс I
ХВДП Класс I
ММН Класс I
Миастения гравис Класс I (для краткосрочной эффективности; долгосрочная эффективность не установлена)
Дерматомиозит Класс I
Синдром мышечной скованности Класс I
Полимиозит Класс IV
Оптикомиелит Класс IV
Аутоиммунный энцефалит Класс IV
Некротический аутоиммунный миозит Класс IV
Болезнь Альцгей-мера Класс I (не эффективен)
Анти-MAG пара- протеинемическая невропатия Класс I (не эффективен)
при ХВДП (класс доказательности I) [8]. У большинства пациентов терапевтический эффект ВВИГ начинается только через 6 недель, что требует проведения, как минимум, двух инфузий, прежде чем можно сделать вывод о неэффективности препарата. На практике также было отмечено, что некоторые пациенты чаще всего реагируют на ВВИГ, другие -
на глюкокортикоиды, а третьи - на плазмаферез. Показано, что с большей вероятностью на ВВИГ реагируют пациенты, продолжительность заболевания которых не превышает один год, с рецидивирующим типом течения и электрофизиологическими признаками демиелинизации в виде блока проводимости [11]. Синдром Гийена - Барре Применение ВВИГ при СГБ прочно вошло в повседневную медицинскую практику. Эффективность ВВИГ не вызывает никаких сомнений, а их использование одобрено FDA (класс доказательности I). Тем не менее, остается дискутабельным вопрос повторного применения второй и последующих инфузий ВВИГ при недостаточной эффективности первого введения [10].
Мультифокальная моторная невропатия
В отличие от ХВДП и СГБ, при ММН единственным эффективным методом лечения является применение ВВИГ (класс доказательности I). Улучшение симптомов начинается с 3-й-6-й недели от начала терапии и требует постоянной реинфузии на протяжении лечения [19]. Рассеянный склероз (РС) Несмотря на то, что проведенные ранее многоцентровые рандомизированные двойные слепые пла-цебоконтролируемые исследования по применению ВВИГ при РС
не показали уменьшения частоты обострений и замедления прогрес-сирования заболевания, все больше публикаций появляется о положительном влиянии ВВИГ на течение РС [20]. Так, опубликованный в 2016 году, мета-анализ о применении ВВИГ при рецидивирующем РС показал существенное сокращение рецидивов и улучшение клинической картины заболевания [15].
Несмотря на широкое использование и высокую эффективность ВВИГ, механизмы, которые обеспечивают противовоспалительную или иммуномодулирующую активность в условиях аутоиммунного заболевания, изучены плохо.
Учитывая неоднородность патогенеза различных аутоиммунных заболеваний, при которых ВВИГ эффективны, можно сделать предположение, что различные специфические пути патогенеза конкретного заболевания опосредуют клиническую эффективность терапии. Следовательно, определение общего механизма противовоспалительной или иммуномодулирующей эффективности ВВИГ является трудной задачей. Потенциальные механизмы, выявленные до настоящего времени, в основном были связаны с рецеп-торным доменом F(ab')2, доменом Fc или Fc-связанным ^гликаном.
Необходимость повторных ин-фузий иммуноглобулинов при ау-
тоиммунной патологии дали теоретическое обоснование для использования в клинической практике также и подкожных иммуноглобулинов (ПКИГ).
Фармакокинетика ВВИГ и ПКИГ
Популярность подкожного пути введения ^ набирает силу из-за своей высокой эффективности и возможности еженедельного введения в амбулаторных и домашних условиях. ПКИГ хорошо переносится, имеет меньше системных побочных эффектов.
Инфузия ВВИГ в дозе 2 г/кг увеличивает уровень ^ в сыворотке крови более чем в 4 раза от начального уровня 700-1060 мг/дл до пиковой концентрации более 3000 мг/дл. Последующее снижение концентрации ^ в сыворотке крови на 50% происходит в течение 48-72 часов [21].
Введенный ^ также попадает в ЦСЖ, где его концентрация достигает пика на второй день и почти в два раза превышает базовый уровень [18]. ВВИГ распространяется во внеклеточном пространстве, которое примерно вдвое превышает внутрисосудистое [1]. Затем происходит медленный катаболизм в результате которого период полувыведения составляет 21 день, а повторные инфузии необходимы через 1 месяц [16].
Насыщение FcRn-рецепторов высокими концентрациями ^ из ин-
фузированного экзогенного ВВИГ является конкурентным для эндогенного патологического усиливает его катаболизм [22]. В отличие от ВВИГ ПКИГ поступает в кровоток через лимфатическую систему, чем поддерживается более постоянная концентрация в течение 72 часов от начала введения [1]. Пиковая концентрация ^ в сыворотке, достигнутая с помощью подкожного введения, составляет в среднем 61% пика, достигнутого при внутривенном введении той же дозы [22]. Вероятно, данный факт объясняет меньшее количество развития побочных эффектов при подкожном введении иммуноглобулина.
Интересно, что при подкожном введении средняя концентрация ^ в сыворотке выше на 13% по сравнению с таковой при ежемесячном внутривенном введении в такой же дозе. После 6-12-недельного курса ПКИГ в сыворотке крови достигается практически постоянная концентрация, которая варьируется в пределах 5% от общего уровня В свою очередь, при внутривенном введении концентрация ^ варьируется более чем в два раза. Через 7-10 дней после подкожного и внутривенного введения концентрация ^ в сыворотке сопоставима. Разница заключается в том, что при внутривенном введении, начиная с 8-го дня концентрация ^ начинает быстро
снижаться, а при подкожном введении - остается постоянной, что необходимо для непрерывного терапевтического эффекта [1].
Учитывая фармакокинетические различия при внутривенном и подкожном пути введения, встает вопрос - являются ли они одинаково эффективными? В настоящее время проводятся крупномасштабные контролируемые исследования для определения безопасности и эффективности применения алгоритма перехода от ВВИГ к ПКИГ.
В одном из исследований были ран-домизированы 30 пациентов с ХВДП, которые получали в домашних условиях ПКИГ или плацебо в течение 12 недель. В итоге группа ПКИГ имела статистически значимое улучшение мышечной силы и электрофизиологических показателей по сравнению с показателями в группе плацебо [14].
ПКИГ показал высокую эффективность для лечения миастении гра-вис. В исследовании, проведенном в Канаде в 2016 году, приняло участие 9 пациентов с рефрактерной миастенией. Средняя продолжительность заболевания составила 12 лет. Было продемонстрировано статистически значимое улучшение клинических симптомов заболевания во время лечения ПКИГ а также достоверная стабилизация миастенических симптомов в течение 7 месяцев после окончания лечения [3].
В другом исследовании, с участием 22 пациентов, показана возможность купировать обострения миастении с помощью ПКИГ [4].
Сравнительное исследование по применению ВВИГ и ПКИГ при ММН не выявило существенной разницы в их эффективности. Клинические и электрофизиологические параметры оказались сопоставимыми в сравниваемых группах [7]. Кроме того, мета-анализ, опубликованный в 2016 году, показал, что ВВИГ и ПКИГ обладают равным эффектом при ХВДП и ММН, но использование ПКИГ связано с лучшей переносимостью [16]. Таким образом, ПКИГ можно рассматривать как альтернативу другим методам патогенетического лечения (плазмаферез, глюкокортикостероиды, иммуносу-прессивная терапия) при длительном лечении пациентов с аутоиммунными заболеваниями нервной системы.
К сожалению, современная тенденция изучения применения ПКИГ при аутоиммунных заболеваниях нервной системы находит свое отражение преимущественно в зарубежных публикациях. Нами не было найдено ни одной русскоязычной публикации, которая освещала бы опыт применения ПКИГ у взрослых пациентов, страдающих дизиммун-ными полиневропатиями, рассеянным склерозом, миастенией гравис. Данное обстоятельство подтолкнуло
Рисунок 1. Гамманорм. Флакон объемом 10 мл
авторов статьи поделиться собственным опытом применения ПКИГ (гам-манорм) при различных аутоиммунных неврологических заболеваниях, требующих длительного лечения. Наш первый опыт включает наблюдение за пятью пациентами: трое пациентов, страдающих ХВДП, и по одному пациенту, страдающих ММН и рецидивирующим РС.
Использовался раствор иммуноглобулина человека нормального для экстраваскулярного введения -165 мг/мл, во флаконах по 10 мл (Октафарм, Швеция) (рис. 1). Лекарственное средство вводилось подкожно в область живота и передней поверхности бедер (рис. 2) с помощью программируемого ми-
Рисунок 2. Оптимальные области тела для подкожного введения гамманорма
Рисунок 3. Портативный мини-насос для титрования гамманорма (а) и инфузионная система для подкожного введения гамманорма (б)
ни-насоса и инфузионной системы (рис. 3). Максимальный объем для 1 точки введения составлял 15 мл. Расстояние между точками ведения - не менее 5 см.
Пациентка 1. 28 лет. Заболела остро, на фоне беременности.
Первыми симптомами были онемение и слабость в конечностях. Женщине диагностировали синдром Гийена - Барре, начато патогенетическое лечение (ВВИГ 0,4 г/кг/сутки №6, затем ПКИГ (гам-манорм) 0,15 г/кг ежедневно №8). Несмотря на проводимое лечение, состояние пациентки постепенно ухудшалось более 8 недель, слабость в конечностях достигла уровня выраженного тетрапареза. Также отмечалась отрицательная динамика электрофизиологических характеристик. В связи с этим диагноз пациентке был изменен на ХВДП с острым началом, назначен курс лечения ПГИГ (гамманорм) в дозе 0,4 г/кг еженедельно в течение 3 месяцев. После окончания курса ПКИГ (6-й месяц заболевания) пациентка жалоб не предъявляла, в неврологическом статусе отмечался периферический легкий дистальный нижний парапа-рез, электрофизиологические показатели продемонстрировали положительную динамику (табл. 2). Во время лечения ПКИГ серьезных нежелательных явлений выявлено не было. Отмечались легкие местные реакции в виде гиперемии в месте введения, а также общие реакции в виде отечности стоп после введения лекарственного средства. Других нежелательных явлений выявлено не было. В те-
Таблица 2. Электрофизиологические показатели пациентов с ХВДП в динамике
Нерв Показатель Пациент 1 Пациент 2 Пациент 3
до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
п. 1Лпа^ бех М-ответ 2,43 мВ 2,07 мВ 4,15 мВ 4,17 мВ 4,62 мВ 8,82 мВ
СПИ 21,3 м/с 39,5 м/с 30,4 м/с 31,8 м/с 27,7 м/с 46,0 м/с
п. МесИапш бех М-ответ 0,5 мВ 1,94 мВ 6,52 мВ 6,50 мВ 0,069 мВ 6,43 мВ
СПИ 18,9 м/с 28,8 м/с 25,0 м/с 28,2 м/с 27,45 м/с 54,0 м/с
п. Ша^ бех М-ответ нет ответа 1,08 мВ 0,77 мВ 0,98 мВ 1,02 мВ 5,97 мВ
СПИ - 33,7 м/с 34,4 м/с 34,6 м/с 35,0 м/с 36,2 м/с
п. Peroneus бех М-ответ нет ответа 0,85 мВ 1,01 мВ 1,17 мВ 1,06 мВ 3,98 мВ
СПИ - 32,3 м/с 26,9 м/с 29,3 м/с 34,2 м/с 40,8 м/с
Примечание: СПИ - скорость проведения импульса
чение 8-месячного наблюдения после терапии ухудшения состояния не отмечалось.
Пациентка 2. 44 года. Длительность клинических симптомов ХВДП - 3 года, тип течения - рецидивирующий. Ранее пациентка получала патогенетическое лечение: кортикостероиды по альтернирующей схеме и плазмаферез - без стойкого положительного эффекта. При последнем поступлении в стационар предъявляла жалобы на усиление слабости, онемение, боли жгучего характера в стопах. Женщине был назначен курс ВВИГ в дозе 0,4 г/кг/сутки №5, затем продолжено патогенетическое лечение ПКИГ (гамманорм) в дозе 0,4 г/кг еженедельно в течение 2 месяцев. После проведенной терапии пациентка отметила улучшение состояния: наросла сила в дисталь-ных отделах ног, значительно умень-
шилась интенсивность болевого синдрома. Отмечалась положительная динамика электрофизиологических показателей (табл. 2). Каких-либо нежелательных явлений при лечении гамманормом зарегистрировано не было. В течение 7-месячного наблюдения после терапии ухудшения состояния не отмечалось.
Пациент 3. 44 года. Страдает ХВДП в течение 6 месяцев. Первые симптомы заболевания появились после перенесенного простудного заболевания: онемение и боли в конечностях, после чего постепенно присоединилась слабость в них. До госпитализации в 5-ю городскую клиническую больницу Минска патогенетического лечения пациент не получал. Двигательные и чувствительные нарушения постепенно прогрессировали. На момент поступления в стационар у мужчины отмечался легкий
периферический, преимущественно дистальный тетрапарез, сенсорные нарушения по полиневротическому типу, нейропатический болевой синдром. Назначен ПКИГ (гамманорм) 0,4 г/кг еженедельно в течение 3 месяцев. После проведенной терапии пациент отмечал значительную положительную динамику, что подтверждалось объективными данными ЭНМГ (см. табл. 2). Сохранялись жалобы на онемение стоп. Во время лечения у пациента отмечалось нежелательное явление легкой степени в виде транзиторного повышения АЛТ и АСТ. Других нежелательных явлений зарегистрировано не было. В течение 7-месячного наблюдения после терапии ухудшения состояния не отмечалось.
Таким образом, у всех трех пациентов с ХВДП уменьшилась степень парезов и сенсорных нарушений, оцениваемых по объективным международным шкалам (шкала общего симптоматического счета - TSS (Total Symptom Score), шкала невропатических наруше-
ний - NIS (Neuropathy Impairment Score), шкала оценки невропатических симптомов и признаков - LANSS (Leeds Assesment of Neuropathic Symptoms and Signs), визуальная аналоговая шкала -VAS (Visual Analogue Scale), а также улучшились электрофизиологические показатели, характеризующие нарушение проведения по периферическим нервам. Изменения неврологических симптомов до и после лечения пациентов с ХВДП, оцениваемые по шкалам TSS, NIS, LANSS и VAS, представлены в таблице 3.
Пациент 4. 61 год. Страдает ММН в течение 8 лет. Первые симптомы начались со слабости разгибателей левой кисти. Заболевание постепенно прогрессировало. Диагноз ММН выставлен только в 2016 году в Республиканском научно-практическом центре неврологии и нейрохирургии. Принято решение о назначении ПКИГ (гамманорм) в дозе 0,4-0,5 г/кг еженедельно. На момент начала терапии у пациента отмечался периферический выражен-
Таблица 3. Оценка неврологических симптомов у пациентов с ХВДП до и после лечения
Шкала Пациент 1 Пациент 2 Пациент 3
до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
NIS 63,35 17 24 18 22 13
TSS 11,31 6,32 8,65 6,32 6,65 3,66
LANSS 24 14 19 12 14 11
VAS 6 1 7 3 5 2
ный, преимущественно дистальный верхний парапарез. Длительность курса терапии составила 6 месяцев. Уже спустя 2 недели лечения мужчина отметил улучшение состояния в виде нарастания силы в мышцах левой руки. После окончания курса терапии его состояние значительно улучшилось. Мышечная сила до и после курса лечения гамма-нормом оценивалась по шкале MRC (Medical Research Council). Суммарный балл до начала терапии составлял 71, спустя 3 месяца - 81, после 6 месяцев - 85 баллов, что показало значимое улучшение в виде нарастания мышечной силы. Также проводилась оценка эффективности терапии по шкале инвалидизации INCAT (балл для рук): до терапии - 2 балла, после - 1 балл.
За время лечения у пациента было выявлено легкое нежелательное явление в виде мелкой эрите-матозной сыпи на коже туловища и верхних конечностей, которое регрессировало после уменьшения еженедельной дозы гамманорма до 0,4 г/кг. Спустя 2 месяца после окончания терапии ПКИГ состояние пациента остается стабильным.
Пациент 5. 20 лет. Болеет рассеянным склерозом 2,5 года. Тип течения - прогредиентно-ре-миттирующий. Диагноз выстав-
лен в 2016 году в соответствии с международными критериями МакДональда-2010. В течение прошедшего года частота обострений РС увеличилась до трех эпизодов. Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), пациенту ранее не назначались. Восстановление после патогенетического лечения (глюкокортикои-ды, плазмаферез) этих обострений было неполным. После последнего обострения был назначен гамма-норм в дозе 0,4 г/кг еженедельно. Длительность курса лечения составила 6 месяцев. В неврологическом статусе отмечались умеренный стволово-мозжечковый синдром, легкий гиперкинетический синдром, двухсторонняя пирамидная недостаточность. Оценка эффективности терапии проводилась по расширенной шкале оценки степени инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale). До начала терапии неврологическая симптоматика соответствовала 4 баллам EDSS, после завершения курса лечения оценка EDSS составила 3,5 балла. После окончания терапии была выполнена контрольная МРТ головного мозга с контрастированием - признаков прогрессирования заболевания за время лечения выявлено не было, отсутствовали признаки накопления контраста в очагах демиелини-
зации. На фоне терапии гамманор-мом обострений не было. Развития осложнений и нежелательных явлений не зарегистрировано. Стабилизация неврологических симптомов продолжалась в течение двух месяцев после окончания курса гамманорма. Впоследствии развилось очередное обострение РС, которое проявлялось утяжелением стволовой симптоматики. Таким образом, на фоне лечения гамманормом ремиссия у данного пациента продлилась 8 месяцев.
Заключение
Наш первый опыт применения гамманорма показал высокую эффективность его использования при ХВДП. У пациентов отмечен регресс неврологической симптоматики и стабилизация активности заболевания. У лиц с ХВДП значительно уменьшился нейропатический болевой синдром. Катамнестическое наблюдение за этими пациентами в течение 7-8 месяцев после проведенного лечения показало стабилизацию состояния.
У пациента с ММН также была отмечена хорошая эффективность гамманорма. Во время лечения значительно регрессировали двигательные нарушения (степень пареза уменьшилась с выраженной до легкой). Сегодня ремиссия заболевания составляет 8 месяцев.
Была достигнута основная цель терапии пациента с РС - стабилизация активности заболевания, что подтверждалось не только клинической картиной заболевания, но и данными МРТ головного мозга с введением контраста. Вероятно, достижению этой цели способствовала высокая концентрация IgG в сыворотке и после окончания лечения терапевтический эффект оказался напрямую связан со скоростью катаболизма экзогенного иммуноглобулина.
В целом нежелательные явления во время терапии гамманормом были легкими и носили непродолжительный характер. У всех пациентов значительно улучшилось качество жизни, уменьшились клинические проявления заболеваний.
Таким образом, гамманорм показал высокую эффективность и хорошую переносимость у пациентов с дизиммунными полиневропатиями и у пациента с рассеянным склерозом.
Учитывая приведенный обзор международных данных о применении ВВИГ и ПКИГ а также собственный опыт использования ПКИГ, можно утверждать, что высокодозные препараты иммуноглобулина человека нормального заслуживают большого доверия в практической медицине для лечения аутоиммунных заболеваний нервной системы.
n M T E P A T y P A
1. Berger M, Allen J.A. Il Muscle Nerve. - 2015. -№51. - P.315-326.
2. Berger M. Il Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. -2011. - №11. - P.532-538.
3. Bourque P.R., Pringle C.E, Cameron W, Cowan J, Chardon J.W. Il PLoS One. - 2016. -Vol.11, N8. - e0159993.
4. Beecher G., Anderson D., Siddiqi Z.A. Il Neurology. - 2017. - Vol.89, N11. - P.1135-1141.
5. Fehr J., Hofmann V, Kappeler U. Il N. Engl. J. Med. - 1982. - Vol.306. - P.1254-1258.
6. Gelfand E.W. // N. Engl. J. Med. - 2012. -Vol.367. - P.2015-2025.
7. Harbo T, Andersen H, Hess A,, et al. II Eur. J. Neurol. - 2009. - Vol.16, N5. - P.631-638.
8. Hughes R.A., Donolrio P., Brll V. II Lancet Neurol. - 2008. - Vol.7. - P.136-144.
9. Imbach P., Barandun S, dApuzzo V. II Lancet. -1981. - Vol.1. - P.1228-1231.
10. Kuitwaard K, de Gelder J, Tio-Gillen A.P., et al. II Ann. Neurol. - 2009. - Vol.66. - P.597-603.
11. Latov N, Deng C, Dalakas M.C., et al. //Arch. Neurol. - 2010. - Vol.67. - P.802-807.
12. Lunemann J.D., Nimmerjahn IF, Dalakas M.C. // Nat. Rev. Neurol. - 2015. - Vol.11. - P.80-89.
13. Lunemann J.D., Quast I, Dalakas M.C. // Neuro-therapeutics. - 2016. - Vol.13, N1. - P.34-46.
14. Markvardsen L.H., Harbo T, Sindrup S.H., et al. // Eur. J. Neurol. - 2014. - Vol.21. - P.1465-1470.
15. Olyaeemanesh A, Rahmani M, Goudarzi R, RahimdelA. // Med. J. Islam. Repub. Iran. - 2016. -Vol.23. - P.300-336.
16. Racosta J.M., Sposato L.A, Kimpinski K. // Muscle Nerve. - 2017. - Vol.55, N6. - P.802-809.
17. Roopenian D.C., Akilesh S. // Nat. Rev. Immunol. - 2007. - Vol.7. - P.715-725.
18. Sekul E.A., Cupler E.J, Dalakas M.C. // Ann. Intern. Med. - 1994. - Vol.121. - P.259-262.
19. Van den Berg-Vos R.M., Franssen H, Wokke J.H., Van den Berg L.H. // Brain. - 2002. -Vol.125. - P.1875-1886.
20. Visser L.H., Beekman R, Tijssen C.C., et al. // Mult. Scler. - 2004. - Vol.10. - P.89-91.
21. Vlam L, Cats EA, Willemse E, et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2014. - Vol.85. - P.1145-1148.
22. Yu Z, Lennon V.A. // N. Engl. J. Med. - 1999. -Vol.340. - P.227-228.
Поступила 12.06.2017 г.
