CC BY
131
46. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A.
3 rd et al., for the SPARCL investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-59.
47. Nyenhuis D.L., Gorelick P.B., Geenen E.J. et al. The pattern of neuropsychological deficits in vascular cognitive impairment С no dementia (vascular CIND). Clin Neuropsychol 2004;18:41-9.
48. Gorelick Ph.B., Scuteri A., Black S.E. et al. Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011;42:2672-713.
49. Захаров В.В., Яхно В.В. Нарушения памяти. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2003;160 с.
50. Erkinjuntti T., Roman G., Gauthier S. et al. Emerging therapies for vascular dementia and vascular cognitive impairment. Stroke 2004;35:1010-17.
51. Spiers P. A., Myers D., Hochanadel G.S.
et al. Citicoline improves verbal memory in aging. Arch Neurol 1996;53:441-8.
52. Hurtado O., Moro M.A., C3rdenas A et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport. Neurobiol Dis 2005;18:336-45.
53. Климов Л.В., Парфенов В.А. Когнитивные нарушения в остром периоде ишемического инсульта. Неврол журн 2006;1:53-7.
54. Kavirajan H., Schneider L.S. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet Neurol 2007;6:782-92.
55. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M.W. et al. Актовегин: биологический препарат с полувековой историей. Фарматека 2012;6:34-1.
56. Saletu B., Grunberger J., Linzmayer L.
et al. EEG brain mapping and psychometry in age-associated memory impairment after acute and 2-week infusions with the hemoderivative Actovegin: double-blind, placebo-controlled trials. Neurophychobiology 1990/1991;24:135—48.
57. Herrmann W.M., Bohn-Olszewsky W.J., Kuntz G. Infusionstherapie mit Actovegin bei Patienten mit ptimar degenerativer Demenz vom Alzheimer Typ und Multiinfarkt Demenz. Z Geriatrie 1992;5:46-55.
58. Oswald W.D., Steger W., Oswald B. et al. Increase of fluid cognitive components as an aspect in evaluation drug efficacy. A double-controlled study with Actovegin.
Z Gerontopsychol Psichiatr 1991;4:209-20.
59. Semlitsch H.V., Anderer P., Saletu B. Hochmayer I. Topographic mapping of cognitive event-related potentials in a double-blind, placebo-controlled study with the hemoderivative actovegin in age-associated memory impairment. Neuropsychobiology 1990/91;24:49—56.
М.А. Домашенко, М.Ю. Максимова, Д.З. Коробкова, М.Э. Гафарова
ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН, Москва
Опыт применения дабигатрана в первичной и вторичной профилактике кардиоэмболического инсульта
Представлен обзор литературы, посвященный использованию новых оральных антикоагулянтов (дабигатрана, ривароксабана, апиксабана) для профилактики инсульта, а также обобщен собственный опыт применения дабигатрана у 45 пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Большей части пациентов дабигатран назначали в качестве средства вторичной профилактики инсульта спустя 14 сут после развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) на фоне неклапанной фибрилляции предсердий (ФП). Пациентам с хроническими формами цереброваскулярных заболеваний и неклапанной ФП, не имевшим в анамнезе эпизодов ОНМК, препарат назначали с целью первичной профилактики инсульта. Продемонстрированы хорошая переносимость и высокая эффективность препарата: повторные инсульты развились у 2 пациентов по причинам, не связанным с ФП (артериальная гипертензия кризового течения у одного пациента, симптомная атеросклеротическая бляшка
внутренней сонной артерии у второго).
Ключевые слова: ишемический инсульт, кардиоэмболический инсульт, первичная и вторичная профилактика, дабигатран. Контакты: Максим Алексеевич Домашенко [email protected]
Dabigatran experience in primary and secondary prevention of cardioembolic stroke M.A. Domashenko, M.Yu. Maksimova, D.Z. Korobkova, M.E. Gafarova
Research Center of Neurology, Russian Academy of Medical Sciences The review of novel oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban and apixaban) in stroke prevention and also own data of administration of dabigatran in primary and secondary prevention of ischemic stroke in 45 patients with cerebrovascular diseases are presented. Most patients received dabigatran 14 days after the first stroke associated with nonvalvular atrial fibrillation. In other cases dabigatran was used for primary prevention of stroke in patients with chronic forms of cerebrovascular diseases and nonvalvular atrial fibrillation. Dabigatran shows good tolerability and efficacy. Recurrent strokes were diagnosed in 2 patients. The reasons for these events were arterial hypertension in one case and symptomatic atherosclerotic plaque in the other case.
Key words: ischemic stroke, cardioembolic stroke, primary and secondary stroke prevention, dabigatran.
Contact: Maksim Alekseyevich Domashenko [email protected]
В основе современных представлений об ишемическом инсульте (ИИ) лежит концепция о гетерогенности острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), которая постулирует многообразие причин и механизмов их развития [1]. Так, при атеротромботическом инсульте
наблюдается атеросклероз экстра- и/или интракраниальных артерий, приводящий при «дестабилизации» атеросклеротической бляшки либо к тромботической окклюзии сосуда, либо к артерио-артериальной эмболии. Грубый стеноокклюзирующий процесс магистральных арте-
рий головы может обусловить и так называемый гемоди-намический инсульт по механизму сосудисто-мозговой недостаточности при сопутствующих изменениях системной гемодинамики. Лакунарные инфаркты преимущественно связаны с морфологическими нарушениями мелких интрацеребральных сосудов при артериальной гипертензии. У ряда пациентов ИИ вызывают грубые, нередко врожденные, изменения свертывающих и противосвертыва-ющих свойств крови, приводящие к развитию инфаркта по механизму гемореологической микроокклюзии. При кардиоэмболическом инсульте (КЭИ) определяется источник тромбообразования на клапанах или в полостях сердца с последующей тромбоэмболией.
КЭИ является одним из основных и наиболее часто идентифицируемых патогенетических подтипов ИИ [2]. Представление о роли патологии сердца в патогенезе инсульта формировалось параллельно с разработкой методов исследований мозга (нейровизуализации) и сердца (прежде всего, ультразвуковых исследований - трансторакальной и трансэзофагеальной эхокардиографии) и их широкого внедрения в ангионеврологическую практику [3, 4]. Это привело к тому, что одним из основных критериев диагностики КЭИ стали считать наличие потенциального эмболического источника в сердце при отсутствии признаков стенозирующего поражения экстра- и/или интракраниальных артерий либо иных этиологических факторов [2]. При этом, если в середине ХХ в. полагали, что только в 3-8% случаев ИИ обусловлен кардиогенной эмболией, то к настоящему времени данные регистров инсульта свидетельствуют о том, что до 40% ИИ формируется в результате кардиальной патологии [3, 4].
Благодаря ультразвуковым и гистологическим сопоставлениям существенно модифицировались и представления о морфологии эмболического субстрата. Если ранее единственной причиной эмболических осложнений считался сгусток крови (тромб), то сегодня доминирует концепция морфологической гетерогенности кардиогенного эмболического материала, который может быть представлен различными по составу тромбами, частицами опухолей, бактериальными и небактериальными вегетациями, кальцинированными и миксоматозными фрагментами, кристаллами холестерина, атероматозными частицами [2]. Установлено более 20 кардиальных источников, способных вызвать инсульт. Согласно классификации, предложенной J.P. Hanna [5], кардиальные источники могут быть связаны с патологией камер и клапанов сердца. Патология клапанов сердца обусловлена аортальным стенозом, кальцинозом митрального кольца, искусственными клапанами сердца, пролапсом митрального клапана с его миксоматоз-ной дегенерацией, инфекционным эндокардитом. К патологии полостей сердца относят инфаркт миокарда (ИМ), постинфарктный кардиосклероз, постоянную и пароксизмальную формы фибрилляции предсердий (ФП), опухоли сердца (миксомы) и др. При этом самой частой из кардио-генных причин ИИ несомненно является постоянная или пароксизмальная форма ФП. Так, около 15% всех инсультов может предшествовать хроническая ФП.
Постоянная и пароксизмальная формы ФП - факторы риска как первого, так и повторного инсульта. В США около 75 тыс. инсультов ежегодно происходят вследствие ФП. При этом среди всех пациентов с ФП у больных, пе-
ренесших транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или ИИ, риск повторного тромбоэмболического события повышается в 2,5 раза. Риск инсульта у пациентов с ФП также увеличивают сопутствующие факторы: возраст, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертония, сахарный диабет (СД), экстрацеребральные тромбоэмболические эпизоды в анемнезе. Кроме того, выявляемые при УЗИ сердца диастолическая дисфункция, увеличение размеров левого предсердия, кальциноз митрального кольца, эффект спонтанного эхоконтрастирования и тромб в полости левого предсердия являются предикторами повышенного риска кардиогенной тромбоэмболии [6].
Учитывая высокий риск тромбоэмболических осложнений, в частности ТИА и ИИ, всем пациентам с ФП показана антитромботическая терапия. При этом эффективность антиагрегантов в качестве средств первичной и вторичной профилактики ИИ у больных с ФП невысока и, по некоторым данным, даже сопоставима с плацебо [7]. Появление в клинической практике так называемых непрямых (оральных) антикоагулянтов (ОАК) - антагонистов витамина К (АВК) - и других препаратов, позволило значительно сократить частоту развития тромбоэмболических осложнений при ФП и явилось прорывом в первичной и вторичной профилактике ИИ у данной категории пациентов [6, 8].
К ОАК относят производные индандиона (фенилин) и кумарина (варфарин, неодикумарин, синкумар, аценоку-марол) [9]. Действие данной группы препаратов заключается в ингибировании эпоксидредуктазы витамина К в печени, что приводит к снижению синтеза ряда факторов свертывания крови и антикоагулянтному эффекту. При этом доза АВК, обеспечивающая их максимальную эффективность, в большой мере зависит от индивидуальной чувствительности больного и сопутствующей терапии. В связи с этим терапия АВК требует регулярного лабораторного контроля системы гемостаза. В качестве контроля проводимой терапии используется протромбиновый тест международного нормализованного отношения (МНО), или INR (International Normalization Ratio), равный отношению протромбинового времени пациента (в секундах) к референтному (нормальному) протромбиновому времени (в секундах), возведенному в степень МИЧ (международный индекс чувствительности). В норме МНО приблизительно равно 1. В состоянии гиперкоагуляции протромбин образуется быстрее, чем в физиологических условиях, т. е. про-тромбиновое время пациента сокращается, а следовательно, МНО уменьшается (МН0<1,0). Наоборот, при гипокоагуляции протромбиновое время пациента увеличивается, что приводит к возрастанию МНО (МН0>1,0). В большинстве случаев у больных с высоким риском развития тромбозов рекомендовано поддерживать МНО 2,0—3,0 [9, 10].
В настоящее время опубликовано большое количество клинических исследований и метаанализов, продемонстрировавших преимущества терапии ОАК (в большинстве исследований - варфарина) по сравнению с плацебо (относительное снижение риска 68%; 95% ДИ 50-79%) для первичной профилактики кардиоэмболической ТИА и КЭИ [6, 7]. Объединенный анализ данных 5 крупных исследований, посвященных первичной профилактике ИИ, показал снижение частоты ИИ с 4,5 до 1,4% в год, что отражает предотвращение дополнительно 31 ИИ на 1000 пациентов в
Показатель
RE-LY [15]
ROCKET-AF [25]
ARISTOTLE [28]
AVERROES [27]
Препарат
(механизм действия)
Препарат сравнения Дизайн
Количество пациентов
Сред ний возраст, годы
Пол, ж/м, %
ИИ в анамнезе, %
Частота развития конечного события (инсульт или системная эмболия), %
Частота развития ИИ, %
Дабигатран 150 или 110 мг 2 раза в сутки (прямой ингибитор тромбина)
Варфарин Рандомизированное открытое
18 113
72
36/64
20
1,11 в группе дабигатрана 150 мг;
1,53 в группе дабигатрана 110 мг; 1,69 в группе варфарина (р<0,001)
0,92 в группе дабигатрана 150 мг (р=0,03); 1,34 в группе дабигатрана 110 мг (р=0,35); 1,2 в группе варфарина
Ривароксабан 20 или 15 мг 1 раз в сутки (ингибитор фактора Ха свертывания крови)
Варфарин
Рандомизированное двойное слепое
14 264
73
40/60
34
2,1 в группе ривароксабана;
2,4 в группе варфарина (р=0,12 для популяции ІТТ)
1,34 в группе ривароксабана;
1,42 в группе варфарина (р=0,581)
Апиксабан 5 или 2,5 мг 2 раза в сутки (ингибитор фактора Ха свертывания крови)
Апиксабан 5 или 2,5 мг 2 раза в сутки (ингибитор фактора Ха свертывания крови)
Варфарин АСК 81-325 мг
Рандомизированное двойное слепое Рандомизированное двойное слепое 18 201 5599
70 70
35/65
19
1,27 в группе апиксабана;
1,6 в группе варфарина (р<0,001)
41/59
14
1,6 в группе апиксабана; 3,7 в группе АСК (р<0,001)
0,97 в группе апиксабана; 1,1 в группе апиксабана (р<0,001);
1,05 в группе варфарина (р=0,42) 3,0 в группе АСК
Частота развития 0,10 в группе дабигатрана 150 мг 0,26 в группе ривароксабана 0,24 в группе апиксабана 0,2 в группе апиксабана (р=0,45);
геморрагического (р<0,001); 0,12 в группе дабигатрана '(р=0,024); (р<0,001); 0,3 в группе АСК
инсульта, % 110 мг (р<0,001); 0,38 в группе 0,44 в группе варфарина 0,47 в группе варфарина
варфарина
Клинически значимые геморрагические осложнения, %
3,11 в группе дабигатрана 150 мг (р=0,31); 2,71 в группе дабигатрана 110 мг (р=0,003); 3,36 в группе варфарина
3,6 в группе ривароксабана (р=0,58);
3,4 в группе варфарина
2,13 в группе апиксабана (р<0,001);
3,09 в группе варфарина
1,4 в группе апиксабана (р=0,57);
1,2 в группе АСК
Внутричерепные 0,30 в группе дабигатрана 150 мг 0,5 в группе ривароксабана (р=0,02); 0,33 в группе апиксабана 0,4 в группе апиксабана (р=0,69);
кровоизлияния, % (р<0,001); 0,23 в группе дабигатрана 0,7 в группе варфарина (р<0,001); 0,4 в группе АСК
110 мг (р<0,001); 0,74 в группе 0,80 в группе варфарина
варфарина
год при применении варфарина. При этом назначение вар-фарина при достижении пациентами целевых показателей МНО, по данным литературы, сопровождалось статистически недостоверным повышением частоты клинически значимых геморрагических осложнений до 1,3% в год (по сравнению с 1% для пациентов групп плацебо или получавших ацетилсалициловую кислоту - АСК) [6].
Преимущества варфарина перед антиагрегантной терапией при вторичной профилактике ИИ наиболее ярко представлены в исследованиях EAFT (European Atrial Fibrillation Trial, 1993) [11] и ACTIVE W (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events, 2005) [12]. В исследовании EAFT у 455 пациентов с неревматической ФП, перенесших малый ИИ или ТИА в течение 3 мес до включения в исследование, продемонстрирована меньшая частота развития сосудистой смерти, нефатального ИИ, нефатального ИМ, а также системных (нецеребральных) тромбоэмболических эпизодов при использовании АВК (целевой уровень МНО 2,5-4,0) по сравнению с аспирином (в дозе 300 мг/сут). В исследовании ACTIVE W у 6702 пацентов с ФП и >1 факторами риска инсульта (возраст 75 лет и старше; артериальная гипертония; предшествующий ИИ или ТИА; фракция выброса левого желудочка <45%; периферический атеросклероз; ишемическая болезнь сердца - ИБС или СД у лиц 55-74 лет) анализировали эффективность терапии варфарином (до достижения МНО 2,0—3,0) по сравнению с сочетанной антиагрегантной терапией: АСК (75-100 мг/сут) и клопи-догрел (75 мг/сут). Исследование было прервано в сентябре 2005 г. в связи с выявленными доказательствами преимущества варфарина перед комбинированной антиагре-гантной терапией: конечной точки (развитие ИИ, нецеребральных тромбоэмболических эпизодов, ИМ и сосудистой смерти) достигли 5,64% пациентов, получавших ан-тиагрегантную терапию, и 3,94% пациентов, получавших варфарин (р=0,0002). При этом риск геморрагических осложнений не отличался в исследуемых группах и составил соответственно 2,4 и 2,2% в год (p=0,67) при комбинированной антиагрегантной и антикоагулянтной терапии [12].
Узкое терапевтическое окно МНО, при котором лечение варфарином является эффективным и безопасным, взаимодействие варфарина с пищевыми продуктами и рядом препаратов, а также необходимость регулярного лабораторного мониторирования МНО обусловили поиск новых оральных антикоагулянтов (НОАК). В настоящее время опубликованы результаты нескольких исследований таких препаратов (дабигатран, ривароксабан и апиксабан) в первичной профилактике ИИ (табл. 1). В 3 из них варфарин использовался как препарат сравнения («золотой стандарт» эффективной профилактики КЭИ). Более того, все исследования планировались с целью продемонстрировать принципиальную сопоставимость НОАК с варфа-рином в качестве средств профилактики инсульта и тромбоэмболических осложнений ФП.
Дабигатрана этексилат (Прадакса®) представляет собой пролекарство, которое под действием эстеразы плазмы крови быстро превращается в активное вещество дабигатран. Механизм действия дабигатрана заключается в прямом конкурентном ингибировании тромбина (фактора IIa свертывания крови). Абсолютная биодоступность дабигатрана составляет 6,5%, время полужизни в плазме крови - от 12 до 17 ч [13, 14].
Существенным преимуществом препарата является предсказуемая фармакокинетика, вследствие чего дабигатран назначают в фиксированной дозе (110 или 150 мг 2 раза в сутки), при этом не требуется мониторирования лабораторных показателей (МНО) для оценки его антикоагулянтного эффекта. 80% препарата выводится через почки, поэтому фармакокинетика препарата в существенной степени изменяется при нарушении функций почек. В отличие от варфарина и других НОАК дабигатран не метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP3A4) печени [13, 14]. Вместе с тем в фармакокинетике препарата принимает участие р-гликопротеин, что отражается в увеличении концентрации препарата при совместном применении с ингибиторами р-гликопротеина (амиода-рон, кетоконазол, верапамил), и это, несомненно, следует учитывать в реальной клинической практике.
Оценке эффективности и безопасности препарата по сравнению с варфарином в профилактике инсульта и тромбоэмболических осложнений посвящено исследование RE-LY (The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy, 2010), в котором сравнивали две дозы дабигатрана (110 и 150 мг 2 раза в день, выбор дозы осуществляли слепым методом) и варфарина (назначали открытым методом до достижения МНО 2,0—3,0) у пациентов с неклапанной ФП и, как минимум, одним дополнительным фактором риска инсульта (инсульт или ТИА в анамнезе, снижение фракции выброса левого желудочка <40%, хронической сердечной недостаточностью - ХСН >II стадии по NYHA, возраст 75 лет и старше или 65-74 года в сочетании с СД 2-го типа, артериальной гипертонией или ИБС) [15]. В исследование не включали пациентов с инсультом до 14 сут от момента развития неврологической симптоматики; тяжелым инсультом в течение предшествующих 6 мес; повышенным риском кровотечения; активными заболеваниями печени и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) [15]. Протокол исследования не исключал возможность профилактического назначения АСК и клопидо-грела. Первичной конечной точкой исследования являлась оценка частоты развития инсульта, системной тромбоэмболии и смерти. Безопасность назначения препарата оценивалась по частоте развития крупных, клинически значимых геморрагических событий. Дизайн исследования (протокол и количество включенных пациентов) предполагал доказательство того, что дабигатран не уступает варфарину в отношении достижения первичной конечной точки. В исследование включено 18 113 пациентов. Среднее время наблюдения - 2 года, при этом только 20 пациентов выбыли из исследования (не по медицинским показаниям). Средний возраст пациентов - 71,6±8,7 года, соотношение мужчин/женщин - 64/36%. Риск инсульта у включенных в исследование пациентов в целом по группе был умеренным -высоким (оценка по шкале CHADS2 2,1±1,1). При этом у 20% пациентов в анамнезе имелся инсульт, у 32% - ХСН, 23% - СД 2-го типа. Около половины пациентов, включенных в исследование, получали варфарин до рандомизации. Частота достижения первичной конечной точки в группе дабигатрана 110 мг составила 1,53% в год, дабигатрана 150 мг - 1,11% в год, варфарина - 1,69% в год. Таким образом, обе дозы дабигатрана не уступали варфарину в отношении достижения первичной конечной точки, более того, дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день оказался более эффективным, чем варфарин, в профилактике инсульта, системной
эмболии и смерти (относительное снижение риска 0,66; 95% ДИ 0,53—0,82). Pиск развития геморрагического инсульта был ниже при применении обеих доз дабигатрана по сравнению с варфарином (для дабигатрана 11Q мг — относительное снижение риска 0,31; 95% ДИ 0,17—0,56; для дабигатрана 15Q мг — относительное снижение риска 0,26; 95% ДИ 0,14—0,49). Частота клинически значимых геморрагических осложнений была ниже у пациентов, получавших дабигатран 110 мг 2 раза в день, по сравнению с варфарином и составила 2,71 и 3, 3 б % в год соответственно (относительное снижение риска 0,8; 95% ДИ 0,69—0,93). При этом дабигатран в дозе 150 мг продемонстрировал меньшую, но статистически незначимую по сравнению с варфарином частоту развития геморрагических осложнений —3,11% в год.
Cледyет также иметь в виду, что прием дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в день сопровождался большей частотой желудочно-кишечных кровотечений (1,51% в год) по сравнению с приемом дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в день (1,12% в год) и варфарина (1,02% в год; р<0,05). Вместе с тем частота развития жизнеугрожающих и внутричерепных кровоизлияний при приеме варфарина (1,8 и 0,74%) была статистически достоверно выше по сравнению с обеими дозами дабигатрана (для дабигатрана 110 мг — 1,22 и 0,23% соответственно; для дабигатрана 150 мг — 1,45 и 0,3%). У пациентов старше 75 лет риск развития внутричерепных кровоизлияний также был выше при применении варфарина по сравнению с обеими дозами дабигатрана, однако риск висцеральных кровотечений все-таки оказался выше при применении дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином (5,1 и 4,37% соответственно, р=0,07) [16]. Tакже после публикаций первых результатов исследования RE-LY отмечена большая частота развития ИM при применении дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином (0,74 и 0,53% в год соответственно; OP 1,38; 95% ДИ 1,00—1,91) [15], однако после завершения исследования и оценки всех случаев ИM, в том числе безболевых форм, статистически достоверной разницы в частоте развития ИM между дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки и варфарином не выявлено [17]. Post-hoc-ана-лиз после завершения исследования выявил лишь тенденцию к повышению частоты ИM при применении обеих доз дабигатрана по сравнению с варфарином, не достигшую статистической значимости [18]. Вместе с тем метаанализ всех исследований, посвященных сравнению дабигатрана с варфарином, включавший более 30 тыс. пациентов, продемонстрировал, что прием дабигатрана ассоциирован с большим риском развития ИM или острого коронарного синдрома (OP 1,33; 95% ДИ 1,03—1,71; р=0,01), при этом включение в анализ пациентов исследования RE-LY показало схожие результаты [19]. Tем не менее, по данным датского наблюдательного когортного исследования (сравнение показателей эффективности и безопасности дабигатрана и варфарина в повседневной клинической практике), частота ИM была достоверно ниже в обеих группах дабигатрана (110 мг 2 раза в день: OP 0,30; 95% ДИ 0,18—0,49; 150 мг 2 раза в день: OP 0,40; 95% ДИ 0,21-0,70) [20].
Хотя не все пациенты, включенные в исследование RE-LY, имели в анамнезе ИИ или THA, преимущества да-бигатрана перед варфарином во вторичной профилактике инсульта продемонстрировано при подгрупповом анализе
3623 больных с ИИ или THA (срок назначения дабигатрана — не менее 14 сут с момента развития первого ишемического OHMK). Tак, у пациентов, получавших варфарин, риск развития повторного ИИ (или системной эмболии) составил 2,78% в год, при приеме дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки он снижался до 2,32% в год, а на фоне терапии дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки — до 2,07% в год [21]. При оценке геморрагических осложнений у пациентов с ИИ в анамнезе дабигатран в дозе 110 мг
2 раза в сутки оказался безопаснее варфарина, а дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки продемонстрировал сходную с варфарином частоту их развития.
Дабигатран — единственный HOAK, который показал превосходство над варфарином в профилактике ишемического инсульта. Частота ИИ составила 0,92 и 1,2% для дабигатрана в дозе 150 мг и варфарина соответственно (OP 0,76; 95% ДИ 0,60—0,98; p=0,03).
бедует также отметить, что у 8989 пациентов, вошедших в исследование RE-LY и исходно находившихся на терапии варфарином, ключевые результаты в достижении первичной конечной точки, а также показатели оценки безопасности терапии не отличались от таковых у остальных больных, что делает правомочным и безопасным перевод пациентов с варфарина на дабигатран при возникновении клинической или иной необходимости [15].
Дабигатрана этексилат рекомендован Aмериканской ассоциацией сердца и Aмериканской ассоциацией по борьбе с инсультом (AHA—ASA), Европейским обществом кардиологов, Pоссийским кардиологическим обществом как альтернатива варфарину для предотвращения инсульта, системной тромбоэмболии и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с пароксизмальной или постоянной ФП и хотя бы одним дополнительным фактором риска инсульта или системной эмболии, не имеющих гемодинамически значимой патологии клапанов сердца или искусственных клапанов сердца, тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) и заболеваний печени, сопровождающихся нарушением свертывающей системы крови и способных повлиять на выживаемость (класс I, уровень доказательности В) [14, 22—24].
Ривароксабан является прямым ингибитором фактора Ха свертывания крови. Биодоступность препарата составляет около 70%, время полужизни в плазме крови — от 5 до 9 ч. Pивароксабан обладает предсказуемой фармакокинетикой, его назначение не требует лабораторного контроля. Pивароксабан метаболизируется системой цитохрома CYP3A4 печени, что подразумевает возможность его взаимодействия с пищевыми продуктами или препаратами-ингибиторами либо индукторами цитохрома CYP3A4; 1/3 ри-вароксабана выводится почками в неизмененном виде и 2/3 в виде активных метаболитов с мочой и калом [25].
Доказательная база эффективности ривароксабана в профилактике инсульта основана на результатах исследования ROCKET AF (The Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation Trial, 2011). Целью данного двойного слепого рандомизированного исследования являлось доказательство того, что ривароксабан (в дозе 20 мг/сут; 15 мг/сут у пациентов со сниженной функцией почек) не уступает варфарину (целевой уровень MHO 2,0—3,0) в профилактике инсульта или системной тромбоэмболии у пациентов с неклапанной ФП, имеющих умеренный и высокий
риск инсульта (инсульт, TEA, системная эмболия в анамнезе и >2 дополнительных факторов риска) [26]. Cредняя оценка по шкале CHADS2 составила 3,5 балла. Oколо 55% пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, имели ИИ, THA или эпизод системной эмболии в анамнезе. Более 1/3 пациентов также принимали препараты ACK в течение исследования. В исследование было включено 14 264 пациентов (60% мужчин, 40% женщин, средний возраст — 73 года). Cредняя продолжительность наблюдения за пациентами — почти 2 года (707 дней). Первичной конечной точкой являлась частота развития ИИ, геморрагического инсульта и системной эмболии (композитная первичная конечная точка), которая составила 1,7% в год у пациентов, получавших рива-роксабан, и 2,2% в год у пациентов, принимавших варфарин (OP 0,79; 95% ДИ 0,66—0,96; р<0,001). Tем не менее при более детальном статистическом анализе пациентов intention-to-treat (в который включаются только закончившие исследование пациенты, а не вся выборка, вошедшая в исследование) выявлено, что первичной конечной точки достигло 2,1% пациентов в год, находившихся на терапии ривароксабаном, по сравнению с 2,4% пациентов, получавших варфарин (OP 0,88; 95% ДИ 0,74—1,03; р=0,12). Tаким образом, риварокса-бан в дозе 20 мг не уступает варфарину, но и не превосходит его по уменьшению частоты инсульта и системной эмболии. Безопасность назначения ривароксабана оценивалась по частоте развития как серьезных, так и небольших, но клинически значимых геморрагических событий (композитная конечная точка), частота которых составила 14,9% в год при назначении ривароксабана и 14,5% в год в группе варфарина (OP 1,03; 95% ДИ 0,96—1,11; р=0,44). Tаким образом, профиль безопасности ривароксабана в отношении достижения данной конечной точки был сопоставим с таковым варфарина. Tем не менее частота развития гастроинтестинальных кровотечений была выше в группе ривароксабана: 1,79 и 1,12% для ривароксабана в дозе 20 мг/сут и варфарина соответственно; 2,88 и 1,77% для ривароксабана в дозе 15 мг/сут и варфарина соответственно [27]. Частота развития внутричерепных кровоизлияний была меньше в группе ривароксаба-на (0,5%), чем в группе варфарина (0,7%); р=0,02, как и частота геморрагических осложнений, приводящих к летальному исходу (0,2% в группе ривароксабана и 0,5% в группе варфарина, р=0,003).
При подгрупповом анализе среди пациентов, не имевших в анамнезе ИИ, TMA или эпизодов системной эмболии (т. е. при оценке потенциальной эффективности ривароксабана в качестве препарата первичной профилактики тромбоэмболических событий), частота достижения первичной конечной точки составила 2,57% в группе ривароксабана и 3,61% в группе варфарина (OP 0,71; 95% ДИ 0,54—0,94), что доказывает преимущество ривароксабана перед варфарином в первичной профилактике ИИ, TMA и системной эмболии. Более того, у этой категории пациентов ривароксабан продемонстрировал и лучшие показатели безопасности: так, композитной конечной точки безопасности достигли 1,67% пациентов, получавших риварокса-бан, по сравнению с 2,86% пациентов, леченных варфарином (OP 0,59; 95% ДИ 0,42—0,83). У пациентов же, имевших в анамнезе ИИ, TИA или эпизод системной эмболии (оценка эффективности ривароксабана во вторичной профилактике тромбоэмболических событий), ривароксабан существенно не отличался от варфарина как по показате-
лям эффективности (первичной конечной точки достигли 4,8 и 4,9% пациентов из групп ривароксабана и варфарина соответственно; OP 0,98; 95% ДИ 0,8—1,2), так и безопасности (композитной конечной точки безопасности достигли 3,5 и 3,9% пациентов из группы ривароксабана и варфарина соответственно; OP 0,91; 95% ДИ 0,72—1,14) [17].
Апиксабан — прямой конкурентный ингибитор фактора Ха свертывания крови [28]. Биодоступность препарата составляет около 50%, время полужизни — от 8 до 15 ч. Препарат также имеет предсказуемую фармакокинетику, и его применение не требует лабораторного мониторинга и контроля. Aпиксабан метаболизируется системой цитохрома CYP3A4 печени, что, как и у ривароксабана, подразумевает возможность взаимодействия с препаратами-ингибиторами или индукторами цитохрома CYP3A4. Aпиксабан выводится почками (около 25% в неизмененном виде) и в большей степени с калом (около 50% в неизмененном виде) [29].
Доказательная база апиксабана в качестве средства профилактики тромбоэмболических событий у пациентов с ФП представлена в двух исследованиях — AVERROES и ARISTOTLE.
Pандомизированное двойное слепое исследование AVERROES (The Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment, 2011) было посвящено оценке эффективности апиксабана по сравнению с ACK [28]. В исследование было включено 5599 пациентов с неклапанной ФП и >1 фактором риска инсульта, у которых имелись противопоказания для терапии варфарином (непереносимость, невозможность достижения целевого уровня MHO), либо они отказывались от терапии. Aпиксабан применяли в дозе 5 мг 2 раза в день (в 94% случаев) и 2,5 мг 2 раза в день (в 6%). Более низкая доза апиксабана назначалась пациентам, удовлетворяющим >2 перечисленным ниже критериям: возраст 80 лет и старше, масса тела <60 кг, уровнь креатинина >133 ммоль/л. ACK использовали в дозе 81—324 мг/сут (в большинстве случаев применяли дозу 81 мг/сут, дозу определял исследователь). Cредний возраст включенных в исследование пациентов составил 70 лет (41% женщин, 59% мужчин), средняя оценка по шкале CHADS2 — 2 балла. Ъзлько 14% пациентов имели ИИ в анамнезе, и 9% пациентов, леченных апиксабаном, находились на терапии аспирином. Исследование остановлено досрочно, так как были получены убедительные доказательства превосходства апиксабана перед ACK в предотвращении инсульта и системной эмболии, частота которых составила 1,6 и 3,7% в год для апиксабана и аспирина соответственно (OP 0,45; 95% ДИ 0,32—0,62) при сопоставимых показателях безопасности (частота серьезных геморрагических осложнений — 1,4 и 1,2% в год для апиксабана и аспирина; OP 1,13; 95% ДИ 0,74—1,75). Aпиксабан также был эффективнее ACK в предотвращении тяжелого и фатального инсульта (частота которого составила 1 и 2,3% в год для апиксабана и ACK соответственно; OP 0,43; 95% ДИ 0,28—0,65).
У 14% пациентов, перенеших ИИ или TИA (не ранее чем за 10 сут до включения в исследование), апиксабан был также эффективнее ACK. Tак, частота развития повторного ИИ или системной эмболии составила 2,5% у пациентов, принимавших апиксабан, по сравнению с 8,3%
пациентов, находившихся на терапии ACK. При этом частота развития геморрагических осложенений была сопоставима при использовании апиксабана и аспирина (3,5 и 2,7% в год соответственно) [28]. Cледyет также отметить, что апиксабан оказался эффективнее ACK у пациентов, принимавших и не принимавших варфарин ранее.
Pандомизированное двойное слепое исследование ARISTOTLE (Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation trial, 2011) было посвящено сравнению эффективности апиксабана и варфарина в профилактике инсульта (ИИ или геморрагического) у пациентов с ФП или трепетанием предсердий, имевших, как минимум, 1 дополнительный фактор риска инсульта (возраст 75 лет и старше, ИИ, TИA в анамнезе, ХCH II стадии в течение не менее 3 мес или фракция выброса левого желудочка <40%, ОД, артериальная гипертензия) [30]. Aпиксабан применяли в дозе 5 и 2,5 мг 2 раза в сутки (критерии выбора дозы были аналогичны таковым в исследовании AVERROES),
варфарин — в дозах, необходимых для достижения MHO 2,0—3,0. В исследовании участвовал 18 201 пациент (средний возраст — 70 лет, 35% женщин, 65% мужчин), среднее время наблюдения за пациентами — чуть менее 2 лет. Частота достижения первичной конечной точки (инсульт или системная эмболия) составила 1,27% в группе апиксабана и 1,6% в группе варфарина (OP 0,79; 95% ДИ 0,66—0,95), что доказало превосходство апиксабана перед варфари-ном в профилактике инсульта и системной эмболии. Больший вклад в эффективность апиксабана вносило уменьшение на 49% частоты развития геморрагического инсульта, при этом предотвращение ИИ или неуточнен-ного инсульта зарегистрировано в существенно меньшей степени (на 8%). Безопасность приема препарата оценивалась по частоте летальных исходов и серьезных геморрагических осложнений, при этом апиксабан превосходил варфарин по данным показателям (частота развития летальных исходов составила 3,52 и 3,94% при применении
Tаблица 2. Сопутствующая патология у обследованных
Заболевание
Количество пациентов
ХСТ II стадии по NYHA
22 (48,9)
Другие нарушения ритма сердца 10 (22,2)
синдром слабости синусового узла, 3 (6,7)
в том числе с установленным ЭКС 2 (4,4)
частая наджелудочковая экстрасистолия 3 (6,7)
частая желудочковая экстрасистолия 2 (4,4)
атриовентрикулярная блокада I степени 2 (4,4)
ИБС 20 (44,4)
стенокардия напряжения, ФК 2 11 (24,4)
стенокардия напряжения, ФК 3 2 (4,4)
постинфарктный кардиосклероз, 7(15,6)
в том числе состояние после коронарного стентирования 3 (6,7)
Атеросклероз с поражением брахиоцефальных артерий нестенозирующий (стеноз <70%) стенозирующий (стеноз >70%),
в том числе состояние после стентирования брахиоцефальных артерий и состояние после каротидной эндартерэктомии
Врожденные аномалии сердца пролапс митрального клапана дефект межпредсердной перегородки
Варикозная болезнь вен нижних конечностей
Аутоиммунный тиреоидит
Мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит Доброкачественная гиперплазия предстательной железы Желчекаменная болезнь
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (вне обострения) Хроническая обструктивная болезнь легких СД 2-го типа
28 (62,2) 22 (48,9) 6 (13,3) 2 (4,4)
2 (4,4)
Aртериальная гипертония 33 (73,3)
1-й степени 5 (11,1)
2-й степени 15 (33,3)
3-й степени 13 (28,9)
4 (8,9) 2 (4,4)
2 (4,4)
6 (13,3) 7(15,6) 7(15,6)
3 (6,7) 4(8,9) 2 (4,4)
5 (11,1) 5 (11,1)
Примечание. В скобках — показатели б процентах. ЭKC — электрокардиостимулятор.
апиксабана и варфарина соответственно; ОР 0,89; 95% ДИ 0,80—0,99; р=0,047; частота развития серьезных геморрагических осложнений — 2,13 и 3,09% при применении апиксабана и варфарина соответственно; ОР 0,69; 95% ДИ 0,6—0,8; р<0,001). Аналогичные результаты наблюдали при подгрупповом анализе у пациентов, получавших и не получавших в течение исследования препараты АСК, а также терапию варфарином до включения в исследование, имевших пароксизмальную или постоянную ФП и имевших или не имевших ИИ либо ТИА в анамнезе [30].
Таким образом, варфарин (класс I; уровень доказательности А), дабигатран (класс I; уровень доказательности В), апиксабан (класс I; уровень доказательности В) и ривароксабан (класс 11а; уровень доказательности В) показаны в качестве средств первичной и вторичной профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП [22]. Выбор антикоагулянта должен носить персонифицированный характер и учитывать имеющиеся факторы риска, стоимость и переносимость терапии, мнение пациента, потенциальные взаимодействия с другими препаратами, а также другие клинические характеристики, включая особенности достижения целевого МНО (если пациент находится на терапии варфарином).
В настоящее время в нашей стране зарегистрировано
3 препарата из группы НОАК: по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии (дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан), по показанию снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с неклапанной ФП (дабигатран) [14, 24, 25, 29].
Нами накоплен собственный опыт применения да-бигатрана этексилата (Прадакса®) для первичной и вторичной профилактики ИИ. Мы наблюдали 45 пациентов (23 женщины, 22 мужчины). Средний возраст — 73 [67; 79] года, среднее время наблюдения — 1 год 3 мес. Все пациенты страдали неклапанной ФП, при этом у 25 (55,6%) из них ФП была пароксизмальной, у 20 (44,4%) — постоянной.
Pаспределение пациентов по характеру цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) представлено на рисунке.
Большинство пациентов (36, или 80%) имели THA либо ИИ в анамнезе, что обусловило назначение дабигатрана в качестве средства вторичной профилактики ИИ или THA. Более того, в 46,7% случаев препарат назначали в остром периоде ИИ, спустя 14 сут после развития неврологической симптоматики. При этом среди 36 пациентов с OHMK или состоянием после OHMK у 10 (27,8%) ИИ был повторным (несмотря на проводимую терапию препаратами ACK), а еще у 13 (36,1%) при нейровизуализа-
ции выявлены изменения, характерные для перенесенных ИИ, о которых пациенты не сообщали и информация о которых отсутствовала в медицинских документах.
Спектр сопутствующей кардиальной и соматической патологии представлен в табл. 2.
Учитывая спектр сопутствующих заболеваний, рекомендации АИА—А8А (2012), дабигатран назначали 20 пациентам в дозе 110 мг 2 раза в сутки, 25 — в дозе 150 мг 2 раза в сутки. У всех пациентов (в том числе с патологией почек и артериальной гипертонией) клиренс креатинина превышал 30 мл/мин. При этом 7 пациентам (3 получали дабигатран 110 мг 2 раза в сутки и 4 — в дозе 150 мг 2 раза в сутки) назначали комбинированную терапию с антиагре-гантами (препараты АСК в дозе 100 мг/сут), поскольку у них имелись абсолютные показания к лечению антиагре-гантами (постинфарктный кардиосклероз, состояние после коронарного стентирования, стентирования брахиоцефальных артерий, каротидной эндартерэктомии).
25 (55,6%) пациентов ранее принимали препараты АСК (в среднем в дозе 100 мг/сут). Таких пациентов переводили на прием дабигатрана на следующий день после отмены АСК. 5 пациентов принимали варфарин, при этом МНО не контролировалось у 4 больных, у 1 пациента не удалось достичь целевых значений МНО. Этим пациентам дабигатран назначали после отмены варфарина и достижения уровня МНО <2,0.
Как было сказано выше, среднее время наблюдения за пациентами составило более 1 года. Подтверждены полученные в исследовании RE-LY показатели эффективности и безопасности препарата. Так, геморрагических осложнений в виде каких-либо клинически значимых кровотечений нами не зарегистрировано. Вместе с тем у 2 пациентов на фоне приема дабигатрана (у одного — в дозе 110 мг, у второго — в дозе 150 мг 2 раза в сутки) развились повторные ИИ. При клинико-инструментальном обследовании генез повторных ИИ был уточнен. Один пациент не принимал рекомендованную гипотензивную терапию, инфаркт мозга развился на фоне кризового подъема артериального давления, а при магнитно-резонансной томографии выявлен типичный малый глубинный (лакунарный) инфаркт. Пациенту была изменена гипотензивная терапия, за 6 мес наблюдения повторных ОНМК не зарегистрировано. У другого пациента выявлена атеросклеротическая бляшка внутренней сонной артерии, стенозирующая просвет сосуда более чем на 80%, с изъязвленной поверхностью. Выполнена каротидная эндартерэктомия, назначена комбинированная терапия: дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки и АСК. При наблюдении в течение 7 мес повторных ИИ не отмечено.
Таким образом, анализ литературы, а также собственный опыт позволяют утверждать, что дабигатран является эффективной альтернативой варфарину в качестве средства первичной и вторичной профилактики ИИ у пациентов с неклапанной ФП, имеющих >1 дополнительных факторов риска ИИ (в случае его назначения для первичной профилактики ИИ).
ЛИТЕРАТУРА
1. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. Краткое руководство для врачей. Под ред. Н.В. Верещагина,
М.А. Пирадова, З.А. Суслиной. М.:Интермедика, 2002;206 с.
2. Кардионеврология: справочное руководство с обзором клинических исследований. Под ред. З.А. Суслиной и А.В. Фонякина. М.:ИМА-ПРЕСС, 2011;264 с.
3. Petty G.W., Brown R.D.Jr, Whisnant J.P et al. Ischemic stroke subtypes. A population-based study of functional outcome, survival and recurrence. Stroke 2000;31:1062-68.
4. Secades J. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update Rev Neurol 2011;52:551-62.
5. Hanna J.P., Furlan A.J. Cardiac disease and embolic sources. In: Brain ischemia: basic concepts and clinical relevance. L.R. Caplan (ed.). London etc.: SpringerVerlag, 1995.
6. Furie K.L., Kasner S.E., Adams R.J. et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011;42:227-76.
7. Singer D.E., Albers G.W., Dalen J.E. et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed.). Chest 2008;133
(Suppl 6):546S-592S.
8. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke of the European Stroke Organisation, 2008 http://www.eso-stroke.org/recommenda-tions.
9. Суслина З.А., Танашян М.М.,
Домашенко М.А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения. М.:МИА, 2009;224 с.
10. Hirsh J., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 2: oral anticoagulants. Circulation 1994;89:1469-80.
11. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet 1993;342(8882):1255.
12. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE
Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367(9526):1903—12.
13. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2008;47:285-95.
14. Инструкция по медицинскому применению препарата Прадакса® (дабигатрана этексилат) ЛП-000872-181011 и ЛП-000872-020812.
15. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S.
et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation [published correction appears in N Engl J Med 2010;363:1877]. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
16. Eikelboom J.W., Wallentin L., Connolly S.J. et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011;123:2363-72.
17. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875-76.
18. Hohnloser S.H., Oldgren J., Yang S. et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial. Circulation 2012;125:669-76.
19. Uchino K., Hernandez A.V. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Int Med 2012;172:397-402.
20. Larsen T.B., Rasmussen L.H., Skjoth F.
et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in «real world» patients with atrial fibrillation: A prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol 2013; doi:10.1016/j.jacc.2013.03.020.
21. Diener H.C., Connolly S.J., Ezekowitz M.D. et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup
analysis of the RE-LY trial [published correction appears in Lancet Neurol. 2011;10:27]. Lancet Neurol 2010;9:1157-63.
22. Furie K.L., Goldstein L.B., Albers G.W. et al. Oral Antithrombotic Agents for the Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Science Advisory for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2012;43:3442-53.
23. Camm J., Lip G.Y.H., De Caterina R. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.
Eur Heart J 2012;33:2719-47.
24. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий». Вып 2, 2012.
25. Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто® (ривароксабан) ЛП-001457-250112.
26. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91.
27. Fox K.A.A., Piccini J.P., Wojdyla D. et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011;32: 2387-94.
28. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C. et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
29. European Medicines Agency. Eliquis (apixaban) film-coated tablets: EU summary of product characteristics, 2012. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/doc-ument_library/EPAR_-_Product_Information/human/002148/WC50 0107728^^Государственный реестр лекарственных средств РФ. Апиксабан. Регистрационный номер ЛП-002007 от 19.02.2013.http://grls.rosminzdrav.ru/grls.asp x?s=%D0%B0%D0%BF%D0%B8%D0%BA %D1%81%D0%B0%D0%B1%D0%B0%D0% BD
30. Granger C.B., Alexander J.H.,
McMurray J.J. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
