CC BY
98
Опыт применения блокатора АТ1-рецепторов Сентор (лозартан)
Козловский В.И., Селезнева О.М.
Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет
Kozlovskiy V.I., Seleznyova O.M.
Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, Belarus
Experience of using of angiotensin II receptor antagonist Sentor (losartan)
Резюме. В обзорной статье приведены современные представления о механизме действия и фармакокинетике блокатора АТ--рецепторов ло-зартана. В крупных рандомизированных исследованиях показаны положительные эффекты лозартана у пациентов с артериальной гипертен-зией (АГ) и рядом сопутствующих состояний на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. В клиническом испытании лекарственного средства Сентор (лозартан производства ОАО «Гедеон Рихтер») у 15 больных с сочетанием АГ и хронической обструктивной болезни легких выявлено отчетливое снижение агрегации клеточных элементов крови и хорошая переносимость препарата. Ключевые слова: лозартан, артериальная гипертензия, агрегация тромбоцитов, сердечно-сосудистый риск.
Summary. A review article deals wtth modern conception about mechanism of action and pharmacokinetics of losartan, angiotensin II receptor antagonist. Positive effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality have shown in patients wtth arterial hypertension (AH) and a number of concomitant pathologies in large randomized trials. In our clinical trial we have revealed the significant platelet aggregation decrease in 15 patients wtth AH and chronic obstructive pulmonary disease taking Sentor - losartan produced by pharmacy company Gedeon Richter. Keywords: losartan, arterial hypertension, platelet aggregation, cardiovascular risk.
Б локаторы ангиотензиновых (АТ1) рецепторов (БРА) стали в последние годы одним из основных классов антигипертензивных средств (АГС) благодаря целому ряду положительных эффектов.
Первым из БРА был лозартан, синтезированный в 1986 г. в лаборатории фармацевтической компании «DuPont Merck» [35] и внедренный в клиническую практику с 1995 г. С 2009 г. стали производится его генерики.
На фармацевтическом рынке Республики Беларусь с 2009 г. зарегистрирован лозартан производства ОАО «Гедеон Рихтер» (Венгрия) под названием Сентор в дозировках 50 мг и 100 мг а также в 2010 г. - препарат Ко-Сентор, содержащий фиксированную комбинацию лозартана и гидрохлортиазида - 50 и 12,5 мг; 100 и 25 мг; 100 и 12,5 мг соответственно.
Механизм действия лозартана
Лозартан конкурентно связывается с рецептором к ангиотензину II 1-го типа. АТ1-рецептор присутствует не только в сте1нках резистивных сосудов, но и во многих тканях и органах (надпочечниках, почках, сердце, головном мозге). Показано, что содержание ангиотензина II, а следовательно, и активность локальных ренин-ангиотензиновых систем (РАС), даже превышает таковое в системном кровотоке. Связываясь с АТ1-рецептором, лозартан блокирует его б1иологические эффекты: вазоконстрикцию, увеличение общего периферического сопротивления
и артериального давления (АД), индукцию гипертрофии медии, гипертрофию миокарда и миокардиальный фиброз (в том числе через увеличение синтеза трансформирующего фактора роста-р - TGFp), задержку натрия, стимуляцию синтеза альдостерона, продукцию эндо-телиальных медиаторов вазоконстрикции (эндотелин-1) (см. рисунок) [10].
В условиях блокады АТ1-рецепторов и повышения уровня ангиотензина II по механизму обратной связи происходит дополнительная стимуляция Ат2-рецеп-торов, эффекты которых во многом противоположны АТ1-рецепторам: ва-зодилатация, натрий1урез, торможение гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов в миокарде, а также пролиферации и миграции эндотелиальных, гладкомышечных и мезангиальных клеток [10]. Кроме того, стимуляция АТ2-рецепторов приводит к активации кининогена, что способствует образованию брадикинина в сосудистой стенке, а следовательно, усилению высвобождения оксида азота, простацик-лина и эндотелиального фактора гиперполяризации [28].
Лозартан имеет преимущества перед ингибиторами ангиотензинпревращаю-щего фермента (иАПФ) в блокаде РАС, т.к. нивелирует эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути его синтеза, тогда как при приеме иАПФ возможно развитие «синдрома ускользания» вследствие существования альтернативных путей синтеза ангиотензина II: эндо-
телиальной и почечной пептидазы, тканевого активатор плазминогена, химазы, катепсина G, эластазы [33].
Лозартан не влияет на метаболизм брадикинина, ответственного за возникновение таких побочных эффектов иАПФ, как сухой кашель и ангионевроти-ческий отек.
Фармакокинетика
После приема внутрь лозартан хорошо всасывается, в результате первичного прохождения через печень образуется один активный карбоксильный метаболит ЕХР3174 и другие фармакологически неактивные метаболиты. ЕХР3174 является длительно действующим метаболитом (от 6 до 8 ч), неконкурентно связывающимся с АТ1-рецептором, причем сила связи в 10-40 раз превышает таковую для лозартана. Биологическая доступность лозартана - около 32%. Максимальная концентрация лозартана и его активного метаболита ЕХР3174 определяется соответственно через 1 и 3-4 ч после его применения. Метаболизм осуществляется через систему ферментов цитохрома Р450 [34]. Прием пищи не вызывает клинически значимых отклонений фармакокинети-ческого профиля.
Более 99% лозартана и его активного метаболита связывается с белками плазмы крови, в основном с альбуминами. Объем распределения - 34 л. В исследовании на крысах лозартан в небольшой степени проникал или совсем не проникал через ГЭБ.
Рисунок
Эффекты стимуляции АТ1-рецепторов и действие блокаторов ангиотензиногена II
Около 14% перорально введенной дозы превращается в активный метаболит ЕХР3174. У небольшого количества людей (около 1%) из лозартана образуется минимальное количество активного метаболита [27].
Лозартан и его метаболиты выводятся с мочой (около 35%) и желчью (около 60%). При пероральном введении лозартана около 4% введенной дозы выводится с мочой в неизменном виде и 6% - в форме активного метаболита. Клиренс лозартана составляет 600 мл/ мин, а активного метаболита - 50 мл/ мин. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 74 и 26 мл/мин соответственно [27]. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику.
Терминальный период полувыведения лозартана - около 1,5-2,5 ч, а активного метаболита - 3-9 ч [34].
Эффекты лозартана при клиническом применении Предупреждение поражения органов-мишеней, снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является главной целью лечения артериальной гипертензии. Безусловно, стойкая нормализация уровня АД является одним из основных путей снижения осложнений АГ.
В большинстве исследований, посвященных сравнению различных АГС и лозартана, не выявили достоверной разницы в частоте достижения целевого АД. Стойкая нормализация АД после приема лозартана в течение 1 мес. отмечена у 61% пациентов с мягкой гипертензией
[5] и 9,4% (17,6% - при комбинации с ги-похлортиазидом) больных с АГ III ст. При увеличении срока наблюдения до 1 года целевое значение АД имели около 77% пациентов [32].
В исследовании ЭЛЛА, в котором сравнивались эффекты лозартана и энал-априла, было показано, что прием лозар-тана или его комбинации с гипохлорти-азидом в течение 12 недель приводил к достоверно более частому достижению целевого уровня АД у лиц с легкой и умеренной гипертензией (96% против 72% в группе пациентов, принимавших энала-прил), снижению уровня мочевой кислоты без влияния на содержание глюкозы и калия в крови. Отмечена хорошая переносимость БРА. По скорости достижения целевого давления лозартан не отличался от эналаприла [12, 13].
Снижение сердечно-сосудистого риска у больных АГ на фоне лечения лозартаном показано в ряде крупномасштабных исследований, таких как LIFE, ELITE, RENAAL, OPTIMAAL и др. (см. таблицу).
Пациенты с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка. И.Е. Чазова и коллеги [11] установили, что у пациентов, страдавших АГ с гипертрофией миокарда левого желудочка (ЛЖ), оцениваемой по эхокардиографии, на фоне приема лозар-тана или комбинации его с гипо-хлортиа-зидом происходил регресс гипер-трофии ЛЖ у всех больных, улучшение диастоли-ческой функции лЖ - у 88,2%. У пациентов, получавших амлодипин, также отмечено снижение индекса массы миокарда
ЛЖ, однако это не сопровождалось улучшением диастолической функции Лж и нормализацией геометрии ЛЖ. Регресс гипертрофии ЛЖ на фоне лечения АГ может способствовать не только предотвращению развития ХСН, но и снижению риска сердечно-сосудистых событий (инфарктов, инсультов и смерти от сердечно-сосудистых причин).
Регрессия гипертрофии ЛЖ при приеме БРА достигается не только за счет нормализации АД и нагрузки на миокард, но и вследствие антипролиферативного действия - снижения синтеза TGFp.
Уменьшение гипертрофии миокарда ЛЖ также способствует снижению риска развития аритмий. Было показано, что при добавлении лозартана к антиаритмической терапии у пациентов с АГ и пароксизмами фибрилляции предсердий приводило к достоверному снижению частоты рецидивов аритмий по сравнению с теми, кому назначался с гипотензивной целью нифедипин или атенолол [15], а также амлодипин (39% пациентов, получавших амлодипин, имели по крайней мере 1 эпизод фибрилляции предсердий в течение года по сравнению с 13% в группе лозартана) [20].
Профилактика мозгового инсульта. Снижение риска мозгового инсульта при приеме лозартана по сравнению с ате-нололом обнаружено в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint réduction in hypertension), включавшим 9193 пациента с АГ и гипертрофией ЛЖ. Пациенты получали 50-100
Таблиц^ Характеристика крупных рандомизированных клинических испытаний, посвященных изучению лозартана
Название исследования Исследуемое лекарственное средство Критерии включения Количество наблюдений Оцениваемые конечные точки Основные результаты
LIFE, 2002 [18] Лозартан Атенолол Пациенты в возрасте 55-80 лет, страдавшие АГ (АД 160-200/95-115 мм рт. ст.), с подтвержденной на ЭКГ гипертрофией миокарда левого желудочка 9193 Смерть, острый инфаркт миокарда, мозговой инсульт Снижение основных сердечно-сосудистых событий за 5-летний период на 13% (уменьшение риска инсульта на 25% с отсутствием достоверной разницы в случае инфаркта миокарда) по сравнению с пациентами, принимавшими атенолол
Пациенты с АГ сахарным диабетом (СД) 2-го типа и гипертрофией миокарда левого желудочка 1195 Лозартан на 27% снижал вероятность сердечнососудистой смерти и на 29% - смерти от любой причины
RENAAL, 2001 [17, 31] Лозартан Пациенты с АГ СД 2-го типа и нефропатией 1513 Удвоение уровня сывороточного креа-тинина, протеинурии, вероятность развития терминальной почечной недостаточности. Сердечно-сосудистые катастрофы и смерть Снижение прогрессиро-вания поражения почек, снижение сердечно-сосудистой смертности в группе лозартана
ELITE II, 2000 [30] Лозартан Каптоприл Пациенты 60 лет и старше с 1МУ стадией хронической сердечной недостаточности (ХСН) по классификации МУНА с фракцией выброса 40% и ниже 3152 Общая смертность, риск развития внезапной смерти и тяжелых осложнений ХСН Достоверных отличий на прогноз больных в двух группах не получено. Меньшее число побочных эффектов при терапии лозартаном
OPTIMAAL, 2002 [19] Лозартан Кап-топрил Пациенты старше 50 лет, перенесшие острый Q-инфаркт миокарда, с сердечной недостаточностью 1082 Общая смертность Достоверных отличий в уровне общей смертности у пациентов, принимавших лозартан или каптоприл, получено не было. Отмечена лучшая переносимость БРА по сравнению с каптопри-лом
мг лозартана или атенолола в сутки, при недостаточной коррекции АД терапия дополнялась другими антигипертензивными препаратами, за исключением иАПФ, БРА или ß-блокаторов, длительность наблюдения - 4,8 года. Лозартан оказался на 25% эффективнее атенолола в снижении риска мозгового инсульта [18].
Кроме того, в подвыборке пациентов с изолированной систолической гипер-тензией лозартан имел заметное преимущество перед атенололом: в группе лозартана относительный риск сердечнососудистой смерти достоверно снизился
на 46%, мозгового инсульта - на 40%, общей смертности - на 28%, новых случаев СД - на 38% по сравнению с терапией атенололом [3].
Урикозурический и гипоурикемичес-кий эффекты. Как известно, гиперури-кемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости. В исследовании LIFE показано, что назначение лозартана сопровождалось снижением уровня мочевой кислоты в крови [18]. Это важно как при лечении пациентов с подагрой, так и для предупреждения повышения уровня мочевой
кислоты в крови при лечении тиазидными диуретиками.
Влияние лозартана на прогрессиро-вание диабетической нефропатии. Преимущество назначения блокаторов АТ1-рецепторов у больных СД 2-го типа с уж1е имеющейся хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с другими АГС, не блокирующими РААС, при условии адекватного контроля АД было показано в крупной рандомизированном исследовании RENAAL [17]. Риск развития терминальной хронической почечной недостаточности снижался на 28% у па-
циентов, получавших лозартан. В целом риск достижения конечных точек (удвоение уровня креатинина, развитие терминальной ХПН или смерти) снизился на 16%.
Влияние на эндотелиальную функцию. В исследовании И.Н. Волобуевой и соавт. [1] было показано, что комбинированная терапия лизиноприлом и ло-зартаном у пациентов с АГ и подагрой, имевших легкую и среднюю степень нарушения эндотелиальной функции (повышение сывороточного эндотелина-1, циркулирующих эндотелиальных клеток на фоне повышения СРП, молекул клеточной адгезии sVSAM-1, ФНО-а, ИЛ-1 р, ИЛ-6, ИЛ-8) приводит к нормализации указанных показателей и значительной их коррекции при III и IV степенях эндоте-лиальной дисфункции.
Антиагрегантная активность лозартана. В исследовании K. Yamada и соавт., в котором участвовали 35 пациентов с АГ рандомизированных в группы лозартана (50 мг/сут) и телмисартана (40 мг/сут), оценили влияние этих препаратов на активность тромбоцитов по тенденции спонтанного агрегирования и изменениям экспрессии мембранного гликопротеина CD62P. Оба препарата обеспечили контроль АД, но не повлияли на спонтанную агрегацию тромбоцитов. При этом ло-зартан достоверно понизил экспрессию CD62P с 2,17 до 1,3%, телмисартан - недостоверно с 1,57 до 1,54%. Сделан вывод о том, что лозартан в стандартной дозе обладает не только антигипертен-зивным, но и антиагрегантным действием. Возможными механизмами этого действия являются связывание рецепторов тромбоксана А2 и простагландина Н2, а также ингибирование циклооксигеназы А2 и ингибирование адгезии/агглютинации тромбоцитов [26, 36].
Я.И. Коц и коллеги (2001) исследовали влияние 8-недельной терапии ло-зартаном на суточное АД, показатели центральной гемодинамики и агрегатное состояние крови у пациентов с АГ I и II ст. К концу лечения у 80% больных отмечено существенное снижение АД и уменьшение агрегационной активности тромбоцитов (в случае адекватного снижения АД) [6].
Лозартан снижал агрегацию тромбоцитов, стимулированную аналогом тром-боксана А2 и АДФ, у здоровых лиц [21].
Нами обследованы 15 пациентов с АГ II ст. высокого риска, получавших лозартан (Сентор, «1едеон Рихтер», Венгрия) в дозе 50-100 мг/сут (средний возраст 54 ± 8,7 года, мужчин 6, женщин - 9). Выявлено, что через 10-12 дней лечения отмечается
достоверное снижение стимулированной адреналином (1 х 10-5 г/л) агрегации лей-коцитарно-тромбоцитарной суспензии (по Born, 1962, начальной скорости - на 18,5%, величины изменения оптической плотности суспензии - на 20,3% по сравнению с исходным уровнем).
Другие эффекты лозартана. Как обнаружено в опытах на крысах, ло-зартан снижал экспрессию рецепторов трансформирующего фактора роста-p I и II типов в почках, что может частично объяснять нефропротективный эффект препарата [23]. Влияние на уровень TGFp может также указывать на потенциальную эффективность лозартана у пациентов с синдромом Марфана и мышечной дистрофией Дюшенна, что подтверждено в снижении скорости расширения аорты у мышей [24] и людей с синдромом Марфана [16].
В исследование S. Benjamin и коллег были включены 17 детей с сидро-мом Морфана, получавших лозартан в течение 12-47 мес. Эффективность терапии блокаторами АТ1-рецепторов оценивали по изменени1ю скорости увеличения диаметра корня аорты до и после лечения.
Оказалось, что до назначения бло-каторов АТ1-рецепторов скорость расширения корня аорты составляла 3,54 ± 2,87 мм в год. После терапии лозартаном данный показатель снизился до 0,46 ± 0,62 мм в год, p < 0,001 [16].
Показания к применению препарата Сентор [2, 9, 22]:
- эссенциальная АГ в том числе у пациентов с гипертрофией ЛЖ с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний;
- реноваскулярная гипертензия;
- гипертензия, развивающаяся после трансплантации почки;
- ХСН;
- постинфарктный период;
- пароксизмальная форма фибрилляции предсердий;
- СД 2-го типа с нефропатией;
- метаболический синдром;
- непереносимость иАПФ.
Режим дозирования
Лозартан принимается внутрь вне зависимости от приема пищи один раз в сутки в одно и то же время. Возможно применение как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими АГС, наиболее предпочтительными являются диуретики и антагонисты кальция.
При АГ в том числе у пациентов с гипертрофией ЛЖ, стандартная начальная и поддерживающая доза для большин-
ства пациентов составляет 50 мг 1 раз в сутки. Максимальный гипотензивный эффект достигается через 3-6 недель после начала терапии. При недостаточном снижении АД назначают комбинацию лозартана в прежней дозировке с 12,5 мг гипохлортиазида или увеличивают дозу препарата до 100 мг
1 раз в сутки.
Для защиты функции почек у пациентов с СД 2-го типа и протеинурией стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем рекомендуется увеличить дозу лозартана до 100 мг 1 раз в сутки с учетом степени снижения Ад.
У пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (например, при приеме диуретиков в высоких дозах) начальную дозу препарата следует снизить до 25 мг 1 раз в сутки.
У лиц пожилого возраста и пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина в пределах 50 мг/мл) не требуется уменьшения стандартной начальной дозы. При почечной недостаточности средней или тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мг/мл) или больным, находящимся на гемодиализе, предлагается начальная доза препарата 25 мг 1 раз в сутки.
Пациентам с печеночной недостаточностью начальная суточная доза составляет 25 мг которую можно разделить на
2 приема. Дальнейшее увеличение дозы лозартана проводится под контролем АД.
При ХСН начальная доза лозартана составляет 12,5 мг 1 раз в сутки. Как правило, доза титруется с недельным интервалом (т.е. 12,5; 25; 50 мг/сут) до обычной поддерживающей дозы 50 мг 1 раз в сутки в зависимости от индивидуальной переносимости.
Необходимость титрации дозы лозар-тана обоснована в недавнем исследовании HEAAL. У пациентов с АГ и ишеми-ческой болезнью сердца, принимавших 150 мг лозартана, наблюдалось снижение смертности и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью на 11% по сравнению с лицами, получавшими 50 мг лозартана [25].
В дозе до 150 мг 1 раз в сутки не выявлено влияния лозартана на уровень ТГ общего ХС и ХС ЛПВП в сыворотке крови у больных АГ. В этой же дозе лозартан не влиял на уровень глюкозы крови натощак. Кроме того, в исследовании LIFE показано, что пациенты, получавшие лозартан, имели меньшую частоту новых случаев СД 2-го типа по сравнению с лицами, получавшими атенолол.
Противопоказаниями к назначению лозартана и других блокаторов A^-ре-цепторов является наличие повышен1 ной чувствительности к действующему веществу или к какому-либо компоненту препарата, беременность и лактация [22]. С осторожностью применять при стенозах митрального/аортального клапанов, идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе.
Побочные эффекты Частота побочных эффектов при приеме блокаторов АТ1-рецепторов сопоставима с плацебо, чт1о отличает их от антигипертензивных препаратов других групп. В контролируемых клинических исследованиях БРА головокружение было единственным побочным эффектом, связанным с приемом лозартана, которое наблюдалось чаще, чем в группе плацебо, и возникало у >1% пациентов. Другие побочные эффекты - головная боль, сыпь, кожный зуд, ангионевротический отек, гиперкалиемия, повышение уровня мочевины, остаточного азота, креатинина в сыворотке крови - встречались значительно реже, чем при приеме других АГС [8].
Развитие ангионевротического отека при приеме лозартана наиболее вероятно у пациентов с наличием этого осложнения в анамнезе при использовании иАПФ. У пациентов с пониженным внутри-сосудистым объемом (например, вследствие лечения диуретиками в высоких дозах) может возникнуть гипотензия. Это состояние требует коррекции до начала применения лозартана или снижения начальной дозы препарата. Электролитные нарушения при приеме лозартана в большинстве случаев обусловлены предшествовавшим поражением почек.
Важно отсутствие сухого кашля при приеме блокаторов АТ1-рецепторов в отличие от иАПФ, у кото1рых данный побочный эффект проявляется у 10-15% пациентов, причем в 5% случаев этот побочный эффект случит причиной отмены препаратов [8].
Взаимодействие с другими лекарственными средствами [14] Взаимодействие с диуретиками. Бло-каторы АТ1-рецепторов усиливают гипотензивный 1эффект тиазидных (тиазидо-подобных диуретиков). Одновременное применение лозартана и калийсберега-ющих диуретиков (например спиронолак-тона, триамтерена, амилорида), калиевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий, может привести к повышению уровня калия в плазме крови.
Показан хороший гипотензивный эффект лозартана и комбинации его с
гипотиазидом у пациентов, имевших сопутствующие факторы риска сердечнососудистых осложнений [4].
Взаимодействие с антагонистами кальция. Блокаторы АТ1-рецепторов потенцируют гипотензивно1 е действие ди-гидропиридиновых антагонистов кальция (нифедипин, амлодипин и др.). Кроме того, БРА могут ослаблять активацию РААС и САС, вызываемую дигидропири-диновыми антагонистами кальция, в том числе и такой распространенный их эффект, как тахикардия.
Взаимодействие с иАПФ. Воздействие на одно и то же звено патогенеза при совместном использовании бло-каторов РААС не приводит к дополнительному положительному эффекту на уровень АД; полная блокада РаАс также ослабляет стимуляцию АТ2-рецепторов и, соответственно, возможны2 е положительные эффекты от их активации (вазодила-тация, усиление натрийуреза, снижение фиброгенеза в миокарде и клубочках почек и т.д.) [12]. Однако, как показано в ряде исследований, такая комбинация может быть целесообразной для лечения высокорениновых форм АГ [3], дает возможность получить дополнительный ренопротективный эффект у пациентов с ХПН. В исследовании COOPERATE показано значительное снижение проте-инурии, снижение отношения альбумин/ креатинин в моче, замедление снижения скорости клубочковой фильтрации и прогрессирования ХПН у пациентов, получавших комбинацию лизиноприла и лозартана, по сравнению с монотерапией [29].
Взаимодействие с нестероидными противовоспалительными препаратами. При одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (аспирин, напроксен, ибупрофен, индометацин и т.д.) антигипертензивный эффект БРА может снижаться. При одновременном применении антагонистов АТ1-рецепторов с нестероидными про-тив1овоспалительными средствами, особенно при наличии сниженной функции почек, возможно дальнейшее нарушение функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности, и повышение уровня калия в сыворотке крови.
Взаимодействия с другими препаратами. Так как лозартан метаболизируется через систему цитохрома Р450, то одновременный прием препарата с лекарственными средствами, ингибирующими фермент (флуконазол, низорал и др.) может вести к снижению активного метаболита лозартана в плазме крови.
Не отмечено взаимодействия препаратов этой группы с варфарином, фуросе-мидом, дигоксином (кроме ирбесартана), гидрохлоротиазидом, инсулином и перо-ральными сахароснижающими препаратами (производные сульфонилмочевины, глитазоны, ингибиторы а-глюкозидазы), циметидином, ранитидином [7].
Таким образом, применение препарата Сентор у пациентов с АГ способствует не только эффективному контролю Ад, но и снижению сердечно-сосудистого риска, подавлению гиперагрегации тромбоцитов при минимальном числе побочных эффектов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Волобуева, И.Н. Влияние терапии лизиноприлом и лозартаном на показатели иммунного статуса и эндотелиальной функции у больных артериальной гипертензией на фоне подагры / И.Н. Волобуева, Е.А. Масалова, Л.И. Князева // Человек и его здоровье. - 2010. - № 3. - С. 70-77.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертен-зии(Российские рекомендации) / Системные гипер-тензии. - 2010. - № 3. - С. 5-26.
3. Долженко, М.Н. Роль блокатора ангиотензина II лозартана в лечении больных высокого кардиовас-кулярного риска / М.Н. Долженко, И.Н. Волгина // Новости медицины и фармации. - 2009. - № 3-4. -С. 269-270.
4. Эффективность и переносимость лозартана и ги-заара при лечении гипертонической болезни у пациентов с высоким риском осложнений / А.Я. Ивлева [и др.] // Кардиология. - 2001. - № 1. - С. 34-38.
5. Компаниец, О.Г. Блокатор рецепторов к ан-гиотензину II в обеспечении артериальной нор-мотензии, адаптивности и комплаентности у пациентов с гипертонической болезнью / О.Г. Компаниец, В.М. Покровский // Системные гипертен-зии. - 2010. - № 4. - С. 9-12.
6. Комплексная оценка эффективности лозартана (Козаара) у больных мягкой и умеренной гипертонией / Я.И. Коц [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2001. - № 4. - С. 73-75.
7. Остроумова, О.Д. Антагонисты рецепторов ан-гио-тензина II: новое время - новые возможности для лечения пациентов высокого риска / О.Д. Остроумова // Consilium Medicum. - 2010. - Т. 12, № 1. - С. 34-38.
8. Преображенский, А.В. Побочные эффекты блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов / А.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // Кардиология. -2002. - № 3. - С. 88-94.
9. Руденко, Э.В. Роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии / Э.В. Руденко, В.И. Стельмашок // ARS MEDICA. -2008. - № 2 (3). - С. 97-101.
10. Фомин, В.В. От саралазина к сартанам: история фармакологической блокады ангиотензиновых рецепторов / В.В. Фомин, М.М. Курашов // Клиническая нефрология. - 2009. - № 4. - С. 63-70.
11. Чазова, И.Е. Сравнительная оценка антигипер-тензивной эффективности лозартана и его фиксированной комбинации с гидрохлортиазидом при 24-недельной терапии у больных гипертонической болезнью / И.Е. Чазова, С.Н. Толпыгина, Л.Г. Ратова // Consilium medicum. - 2004. - № 1. - С. 24-28.
12. Исследование эффективности применения лозартана у больных артериальной гипертензией (исследование ЭЛЛА) / И.Е. Чазова [и др.] // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. -№ 6 (2). - С. 5-7.
13. Сравнительный анализ антигипертензивной эффективности лозартана и эналаприла (исследование ЭЛЛА) / Н.М. Чихладзе [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - № 8. -С. 44-48.
14. Чудновская, Е.А. Применение блокаторов АТ,-рецепторов ангиотензина в патогенетической терапии артериальной гипертензии / Е.А. Чудновская, А.В. Струтынский // Рус. мед. журнал. - 2004. -№ 12. - С. 727-731.
15. Шварц, Ю.Г. Лозартан в лечении больных па-роксизмальной мерцательной аритмией, сочетающейся с артериальной гипертонией / Ю.Г. Шварц, Е.В. Салеева, Л.И. Кузнецова // В помощь практическому врачу. - 1999. - № 12. - С. 56-59.
16. Angiotensin II Blockade and Aortic-Root Dilation in Marfan's Syndrome / S. Benjamin [et al.] // New Eng. Journal of Medicine. - 2008. - N 358. - P. 2787-2795.
17. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy / B.M. Brenner [et al.] // N. Engl. J. Med. -2001. - N 345. - P. 861-869.
18. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol / B. Dahlof [et al.] // Lancet. - 2002. - N 359. -P. 995-1003.
19. Dickstein, К. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan / К. Dickstein, J. Kjekshus // Lancet. - 2002. - Vol. 360, N 9335. - P. 752-760.
20. Losartan and prevention of atrial fibrillation recurrence in hypertensive patients / R. Fogari [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2006. - Vol. 47, N 1. - P. 46-50.
21. Effect of losartan on human platelet activation / J.I. Guerra-Cuesta [et al.] // J. Hypertens. - 1999. -Vol. 17, N 3. - P. 447-452.
22. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC), 2007. - P. 1105-1187.
23. Guo, Z.X. Losartan downregulates the expression of transforming growth factor beta type I and type II receptors in kidney of diabetic rat / Z.X. Guo, M.C. Qui // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2003. - Vol. 42, N 6. -P. 403-408.
24. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse 1 model of Marfan syndrome / J.P. Habashi [et al.] // Science. - 2006. - Vol. 312, N 5770. - P. 117-121.
25. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial / M.A. Konstam [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 374, N 9704. - P. 18401848.
26. Li, P. Nonpeptide angiotensin II antagonist losartan inhibits thromboxane A2-induced contractions in canine coronary arteries / P. Li, C.M. Ferrario, K.B. Brosnihan // J. Pharmacool. Exp. Ther. - 1997. - Vol. 281, N 3. -P. 1065-1070.
27. Pharmacokinetics of losartan, an angiotensin II receptor antagonist, and its active metabolite EXP3174 in humans / M.-W. Lo [et al.] // Clin. Pharmacol. & Therapeutics. - 1995. - N 58. - P. 641-649.
28. Murphey L. Contribution of bradykinin to cardioprotective effects of ACE inhibitors / L. Murphey, D. Vaughan, N. Brown // Eur. Heart J. - 2003. - N 5, Suppl. A. - P. A37-A41.
29. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor
in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial / N. Nakao [et al.] // Lancet. - 2003. - N 361. - P. 117-124.
30. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II / B. Pitt [et al.] // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 1582-1587.
31. Pourdjabbar, A. Angiotensin receptor blockers: Powerful evidence with cardiovascular outcomes? / A. Pourdjabbar, N. Lapointe, J.-L. Rouleau // Can. J. Cardiol. - 2002. - N 18 (Suppl A). - P. 7A-14A.
32. A 52-week prospective, cohort study of the effects of losartan with or without hydrochlorothiazide (HCTZ) in hypertensive patients with metabolic syndrome / A. Racine [et al.] // Journal of Human Hypertension. -2010. - N 24. - Р. 739-748.
33. Sica, D.A. Angiotensin receptor blockers: new considerations in their mechanism of action / D.A. Sica // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2006. -N 5. - Р. 381-385.
34. Sica, D.A. Clinical pharmacokinetics of losartan / D.A. Sica, TW. Gehr, S. Ghosh // Clin. Pharmacokinet. -2005. - Vol. 44, N 8. - P. 797-814.
35. Discovery of losartan, the first angiotensin II receptor antagonist / P.B. Timmermans [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 1995. - Vol. 9, Suppl. 5. - P. S3-S18.
36. Yamada, K. Antiplatelet effect of losartan and telmisartan in patients with ischemic stroke / K. Yamada, T Hirayama, Y Hasegawa // J. Stroke and Cerebrovas. Dis. - 2007. - Vol. 16. - P. 225-231.
Поступила 14.02.2012 г.
Гроприносин в практике врача-педиатра
Беляева Л.М.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Belyaeva L.M.
Belarusian Medical Academy of Post-graduate Education, Minsk Groprinosin in the practice of pediatrician
Резюме. В статье приведены факторы риска формирования группы часто болеющих респираторными инфекциями детей, определены причины развития вторичных иммунодефицитных состояний, дана характеристика герпетической группы вирусов, приведены фармокологические аспекты и механизмы действия гроприносина при различных заболеваниях в детском возрасте.
Ключевые слова: часто болеющие дети, иммуномодуляторы, острые вирусные инфекции, гроприносин, герпетическая инфекция. Summary. In the article the risk factors of formation of group of children often ill by respiratory infections are given, the reasons of development secondary immunodeficiency states are defined, the characteristic of herpetic group of viruses is given, the pharmacological aspects and the action mechanisms of groprinosin at various diseases at children's age are presented. Keywords: often ill children, immunomodulators, acute viral infections, groprinosin, a herpetic infection.
В структуре общей заболеваемости детей значительный вклад принадлежит острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ) и болезням дыхательных путей. В последние годы отмечается четкая тенденция к увеличению частоты этой патологии у детей всех возрастных групп. Болезни проявляют себя затяжными и рецидивирующими формами, нередко резистентными к общепринятым методам терапии, включающим противовирусные и антибактериальные препараты [2, 6, 7, 11, 15, 16].
Факторы риска формирования группы часто и длительно болеющих детей
Факторы риска многообразны, прежде всего это значительная распространенность в природе вирусной инфекции, бактериальной патогенной микробной флоры и простейших, их ассоциаций. Следует также учитывать и физиологические особенности иммунной системы у детей раннего возраста, характеризующиеся низкой активностью противоинфекционного, в том числе противовирусного иммунитета: снижены показатели и активность фагоцитоза,
уровни и активность интерферонов и эндогенных антибиотиков, активность тканевых макрофагов и других факторов и механизмов иммунной системы. На этом фоне повторяющиеся вирусные и вирус-но-бактериальные инфекции инициируют развитие вторичных, так называемых парциальных иммунодефицитных состояний. Чаще всего они формируются у детей со сниженными функциональными возможностями системы иммунитета. Факторы, способствующие развитию индуцированных вторичных иммунодефицитных состояний достаточно многообразны. В первую
