CC BY
192017, том 20, №4 УДК: 616-092:612.017.1-08
ОПЫТ ЛЕЧЕНИЯ ОБЩЕЙ ВАРИАБЕЛЬНОЙ ИММУННОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Знаменская Л. К., Шадчнева Н. А., Смуглов Е. П.
Кафедра внутренней медицины № 2, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия;
Для корреспонденции: Знаменская Людмила Константиновна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины № 2, Медицинская академия им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», е-mail: vnutr.med@mail.ru. For correspondence: Liudmyla K. Znamenskaja, PhD., Assistant Professor of the Internal medicine department №2 of Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia, е-mail: vnutr.med@mail.ru
Information about authors:
Znamenskaja L. K., http://orcid.org/0000-0003-2199-1379 Shadchneva N. A., http://orcid.org/0000-0001-9717-7782 Smuglov Y. P., http://orcid.org/0000-0002-3797-3848
РЕЗЮМЕ
Первичные иммунодефициты с преобладанием дефектов гуморального звена относятся к наиболее распространенным формам первичных иммунодефицитов. Спектр клинических проявлений недостаточности антител очень широк. У пациентов повышена восприимчивость к инфекциям, могут развиваться аутоиммунные нарушения, злокачественные новообразования. Постановка диагноза первичного иммунодефицита (общей вариабельной иммунной недостаточности) в рутинной практике часто бывает затруднительной.
В представленном сообщении описаны клинические проявления первичного иммунодефицита у пациентки, страдающей хроническим верхнечелюстным синуситом, хроническим бронхитом, бронхоэктатической болезнью, перенесшей в течение 6 лет сепсис, несколько эпизодов пневмонии. При комплексном иммунологическом исследовании клинически значимых отклонений Т-клеточного и фагоцитарного звена не отмечалось, было выявлено значительное снижение концентрации в сыворотке крови всех классов иммуноглобулинов. Концентрация IgA составляла <0,15г/л (норма 0,7-4), IgM <0,07г/л (норма 0,4-2,3), IgG <1,4 г/л (норма 6,5-16), что позволило выставить диагноз первичного иммунодефицита -общей вариабельной иммунной недостаточности. Назначенная заместительная терапия внутривенным иммунноглобулином человека в дозе 0,6-0,8 г/кг веса пациента 1 раз в 3-4 недели в режиме насыщения и режиме поддерживающей профилактической иммунотерапии продемонстрировала безопасность применения, клиническую эффективность, положительную динамику лабораторных показателей. Был достигнут уровень сывороточного IgG>10n^, что является критерием достижения хорошего эффекта насыщения. Опыт лечения общей вариабельной иммунной недостаточности свидетельствует о том, что ранняя диагностика иммунодефицитного состояния и проведение адекватной терапии позволяют предотвратить прогрессирование заболевания, уменьшить количество инфекционных воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, снизить риск развития осложнений, повысить качество жизни.
Ключевые слова: первичный иммунодефицит; общая вариабельная иммунная недостаточность; иммунотерапия.
EXPERIENCE OF COMMON VARIABLE IMMUNE DEFICIENCY (CVID) TREATMENT:
CASE REPORT
Znamenskaja L. K., Shadchneva N. A., Smuglov Y. P.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
Primary immunodeficiency with predominance of humoral defects is the most common form of primary immunodeficiency. The range of clinical manifestations of antibody deficiency is very wide. Greater susceptibility to infection, autoimmune disorders and malignancies tend to develop. It is often difficult to diagnose primary immunodeficiency in routine practice.
This report describes the clinical manifestations of primary immunodeficiency in a female patient with chronic maxillary sinusitis, chronic bronchitis, bronchiectasis who has undergone sepsis and multiple episodes of pneumonia for the last 6 years. Though no clinically significant abnormalities in T-cell and phagocyte levels were observed during immunological studies, a significant reduction in the concentration of all classes of immunoglobulins in blood serum was revealed. IgA concentration was <0.15 g/l (normal 0.7-4), IgM <0.07 g/l (normal 0.4 0.3), IgG <1.4 g/l (normal 6.5 16), which made it possible to make a diagnosis of common variable immune deficiency. Replacement therapy with human intravenous immunoglobulin in a dose of 0.6-0.8 g/kg body weight of the patient every 3-4 weeks in the saturation regimen and in the regimen of supportive preventive immunotherapy has demonstrated the safety of usage, clinical efficacy and positive changes in laboratory findings. The level of serum has reached IgG > 10 g/l, which is the evidence for achieving good saturation effect. The experience in the treatment of common variable immune deficiency indicates that the early diagnosis of
immunodeficiency and appropriate therapy can prevent the progress of the disease, decrease the amount of infectious inflammatory diseases of the lower and upper respiratory tract, reduce the risk of complications, and improve quality of life.
Key words: primary immunodeficiency; common variable immune deficiency; immunotherapy.
История изучения первичных иммунодефици-тов (ПИД) как отдельного раздела иммунологии насчитывает более 60 лет, когда полковник, доктор медицины Огден Брутон в 1952 году в журнале «Педиатрия» описал случай с мальчиком, страдавшим повторными бактериальными инфекциями (пневмония, отит, синусит, менингит, сепсис), у которого при электрофорезе сыворотки крови не было обнаружено фракции у-глобулинов [1]. По данным международного фонда ПИД, той или иной формой ПИД в мире страдают около 10 миллионов человек. Однако истинная частота встречаемости этих дефицитных состояний неизвестна [2]. К наиболее распространенным формам ПИД относятся различные дефекты гуморального иммунитета, которые составляют 60 % от всех ПИД [3].
При дефиците антител клиническая симптоматика проявляется к концу первого года жизни или позже, когда материнский IgG перестает защищать [4]. При нарушениях гуморального иммунитета обычно возникают рецидивирующие инфекции, вызванные бактериями, которые обладают капсулой, такими как Streptoccocus pneumoniae, Haemophilus influenza типа В, Staphylococcus aureus [5].
Однако возможно начало в более позднем возрасте, например при общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН). Термин «вариабельная» означает, что заболевание может манифестировать в разном возрасте (детском, подростковом, юношеском). Средний возраст манифестации симптомов составляет 25 лет, а диагноз ставится в 28 лет.
Частота встречаемости ОВИН 1:10 000-1:50 000 [6]. ОВИН представляет основную клинически значимую форму ПИД у взрослых, объединяя гетерогенных по клиническим фенотипам пациентов, основными проявлениями болезни у которых являются не только тяжелые острые и хронические торпидные к лечению инфекции, но и аутоиммунные, лимфопролиферативные заболевания, злокачественные новообразования. Примерно в 22 % случаев встречаются различные формы аутоиммунных заболеваний: ревматоидный артрит, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунные неврологические расстройства (синдром Гийена - Барре), аутоиммунные эндокри-нопатии. Вероятность развития злокачественных новообразований значительно повышается после 50 лет и составляет 11 -13 %. Наиболее часто встречаются опухоли лимфоретикулярной ткани и желудочно-кишечного тракта. Показатель смерт-
ности через 25 лет после постановки диагноза равен 24 %, основными причинами смерти являются лимфома (18 %) и хронические заболевания легких (11 %). Показатель 20-летней выживаемости после постановки диагноза ОВИН не превышает 64 % среди мужчин и 67 % среди женщин (по сравнению с 92 % и 94 % в остальной популяции) [7].
Учитывая разнообразие клинической картины ОВИН, поздний дебют этой формы ПИД, распознать ОВИН в рутинной практике оказывается достаточно затруднительно. Часто эти пациенты слишком поздно попадают на консультацию к врачу аллергологу-иммунологу, когда у них уже сформировались необратимые изменения в различных органах и системах.
Отсутствие лечения или недостаточный объем лечения приводят к развитию инфекционных осложнений, аутоиммунных и аллергических заболеваний, опухолей, ускоряют инвалидизацию и увеличивают риск смерти [8]. Лечение ОВИН направлено на профилактику развития инфекций путем проведения заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) с обеспечением минимальных уровней иммуноглобулина О (1дО) >4г/л [9].
Постановка диагноза на ранней стадии заболевания, проведение своевременной и адекватной заместительной терапии позволяет продлить жизнь больного.
Целью настоящего сообщения является описание клинических проявлений, диагностического поиска и эффективности терапии внутривенным иммунноглобулином человека нормальным (ВВИГ) на примере пациента, состоящего на учете в ГБУЗ РК «Симферопольская клиническая больница».
Клинический случай.
История болезни.
К нам в клинику в июне 2015 г обратилась больная С. 1986 года рождения с жалобами на частые инфекционные воспалительные заболевания верхних и нижних дыхательных путей, кашель с отделением умеренного количества слизисто-гной-ной мокроты, одышку при физической нагрузке, быструю утомляемость, слабость, потливость.
Из анамнеза: считает себя больной с 23 лет, когда стали беспокоить частые обострения гайморита, которые требовали применения антибиотиков. Отмечала быстрый положительный эффект антибактериальной терапии. С 2010 года отмечает частые пневмонии (2-3 раза в год), обострения хронического бронхита до 4 раз в год. В январе 2011 года перенесла внегоспитальную левостороннюю
2017, том 20, №4
пневмонию, экссудативный плеврит. В феврале 2011 года - сепсис стафилококковой природы, левосторонняя пневмония. В августе 2011 года - вне-госпитальная полисегментарная левосторонняя пневмония. В декабре 2012 года диагностирована бронхоэктатическая болезнь. В марте 2014 года перенесла полисегментарную пневмонию. Неоднократно проводилась бронхоскопия, выявлялся диффузный эндобронхит. Инфекционно-воспали-тельные заболевания верхних и нижних дыхательных путей требовали парентерального примене-нияа антибактериальных препаратов - цефепима, цефтриаксона, левофлоксацина в максимальных суточных дозах курсами до 3 недель.
Из истории жизни: росла и развивалась соответственно возрасту. Условия быта удовлетворительные. Проживает в частном доме с газовым отоплением, питание регулярное, полноценное. Домашних животных нет. Не курит и никогда не курила, алкоголь не употребляет.
Из перенесенных заболеваний отмечает ветряную оспу в детстве.
Туберкулез, малярию, вирусный гепатит отрицает.
Менструальный цикл с 12 лет, регулярный. 2 беременности, 2 родов.
Аллергических заболеваний в анамнезе нет, реакций на введение медикаментов, вакцин, пищевых продуктов не отмечает.
Мать страдает сахарным диабетом, тип 2. Выявленных иммунодефицитных состояний среди близких родственников нет, фактов смерти в раннем возрасте от инфекционных заболеваний в семье нет.
Пациенту было проведено обследование:
Протеинограмма - альбумин - 74,2 % (норма 60-71), глобулины - а1 - 3,2 % (норма 1,4-2,7), а2 -9,9 % (норма 7-11), 01 - 8,9 % (норма 6-9), 02 - 2,8 % (норма 6-9), 7-1,0 % (норма 8-16).
Анализ крови на ИБУ, ИСУ - отрицательный.
КТ органов грудной клетки: изменения воспалительного характера верхней доли и верхушечного сегмента нижней доли правого легкого, признаки хронического деформирующего бронхита, наиболее выраженного в нижней доле левого легкого, фиброзные поствоспалительные изменения, умеренно выраженное увеличение вилочковой железы, спленомегалия.
Рентгенография придаточных пазух носа: утолщение слизистой гайморовых пазух.
УЗИ периферических лимфатических узлов: гиперплазия подчелюстных, задне-шейных, паховых лимфоузлов.
УЗИ органов брюшной полости: увеличение селезенки.
Осмотрена ЛОР-врачом (заключение: хронический гайморит вне обострения), фтизиатром (данных, подтверждающих туберкулез, нет).
На основании клинико-анамнестических данных - частые инфекционные воспалительные заболевания: более 2 синуситов в год, более 2 пневмоний в год, тяжелые инфекционные процессы - стафилококковый сепсис, было предположено наличие иммунодефицита, для подтверждения которого было проведено исследование иммунного статуса. При комплексном иммунологическом исследовании клинически значимых отклонений Т-клеточного и фагоцитарного звена не отмечалось. Было выявлено значительное снижение концентрации в сыворотке крови всех классов иммуноглобулинов. Концентрация 1дЛ составляла <0,15г/л (норма 0,7-4), 1дМ <0,07г/л (норма 0,4-2,3), <1,4 г/л (норма 6,5-16). Количество В-лимфоцитов (СБ19+) было в пределах нормы - 12,4 % (норма 7-19), 0,267X109 /л (норма 0,1-0,4).
Количественное определение уровня иммуноглобулинов позволяет диагностировать дефект гуморального звена иммунитета. Нормы уровня иммуноглобулинов зависят от методики тестирования, этнической группы, возраста и пола. Учитывая тот факт, что согласно анализу данных Европейского и Американского регистров ПИД [6], основное количество взрослых пациентов с ОВИН (94,2 % и 85 % соответственно) имели исходные уровни <450мг/дл, этот показатель был принят за диагностический критерий для взрослых. Пациенты, у которых уровень снижен, но выше, чем 450 мг/дл, рассматриваются как «возможная ОВИН». Для детей и подростков в качестве диагностического критерия ОВИН используется снижение уровня на два стандартных отведения от возрастной нормы [3].
Пациентке С. на основании данных анамнеза (наличие рецидивируюших инфекционно-воспа-лительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, дебюта заболевания в возрасте 22 лет) и низкого содержания в периферической крови всех классов иммуноглобулинов был выставлен диагноз «Первичный иммунодефицит: общая вариабельная иммунная недостаточность. Генерализованная лимфоаденопатия. Спленомегалия. Хронический гайморит. Хронический бронхит. Бронхоэктатическая болезнь».
Пациентка была направлена на консультацию в Институт иммунологии ФМБА России, отделение иммунопатологии, где диагноз Б80.8 «Другие иммунодефициты с преимущественным дефектом антител» был подтвержден.
Учитывая диагноз, с ноября 2015 года больной была начата заместительная терапия нормальным человеческим иммуноглобулином для внутривенного введения (ВВИГ) «И.Г.Вена»®, никаких неже-
лательных реакций на введение данного препарата не отмечалось.
В дальнейшем пациентка получала нормальный человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения «Привиджен»®. Эффективность этого препарата при ПИД была изучена в проспективном, открытом, многоцентровом исследовании, фаза III. Исследование было проведено с участием 80 пациентов с ПИД с нарушением образования иммуноглобулинов, в том числе 59 человек с ОВИН (34 женщины и 25 мужчин). В ходе 12-месячного периода исследования было зарегистрировано всего лишь 6 острых серьезных бактериальных инфекций (оСБИ) (пневмония, бактериемия/септицемия, остеомиелит/инфекционный артрит, бактериальный менингит или абсцесс внутренних органов). Ежегодно встречаемость оСБИ составляла 0,08 с верхним 1-сторонним 97,5 % доверительным интервалом, равным 0,182, и таким образом, была ниже порога 1,0, рекомендуемого FDA [10].
Пациентка получала «Привиджен»® в дозе 25 мг 1 раз в месяц. Побочных явлений на введение препарата «Привиджен»® не было.
Заместительная терапия ВВИГ проводится в режиме насыщения и режиме поддерживающей профилактической иммунотерапии.
Режим насыщения проводится лицам с впервые выставленным диагнозом, не получавшим ранее заместительной терапии, после перенесенных серьезных инфекционных эпизодов. Доза ВВИГ определяется из расчета 0,6-0,8 г/кг веса пациента 1 раз в 3-4 недели. Критерием достижения эффекта насыщения является уровень сывороточного IgG: IgG >10г/л - хороший эффект, IgG 8-10г/л - удовлетворительный эффект, IgG <5г/л - неудовлетворительный эффект.
Поддерживающая профилактическая иммунотерапия ВВИГ проводится пожизненно.
ВВИГ назначается из расчета 0,4-0,6 г/кг веса больного 1 раз в 3-4 недели. При нарушении регулярности поддерживающей терапии (пропуск свыше 1 месяца) или после серьезных инфекционных эпизодов необходимо возвращение к режиму насыщения.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
За 11 месяцев заместительной терапии заболеваемость у пациентки снизилась до 3 эпизодов: ОРВИ - 1 раз, обострение хронического бронхита - 2 раза (был назначен амоксициллин/клавулано-вая кислота в дозе 500/125 мг каждые 12 ч, в течение 5 дней).
В течение 11 месяцев наблюдения развития острых серьезных бактериальных инфекций, в т. ч. пневмонии, не регистрировалось. Иммунологическое исследование, проведенное в мае 2016 года, показало, что уровень IgG - 1080мг/дл (норма 900-
1800), IgA <6,67 мг/дл (норма 100-350), IgM - 7,34 мг/дл (норма 80,0-250). В-лимфоциты (CD19+) 7 % (норма 5-19), 110 на 1 мкл крови (норма 100-500).
Таким образом, на фоне ежемесячного применения рассчитанной дозы иммуноглобулина снизилась частота инфекционно-воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, уменьшилась тяжесть клинических проявлений, нормализовались лабораторные показатели.
Опыт лечения общей вариабельной иммунной недостаточности свидетельствует, что ранняя диагностика иммунодефицитного состояния и проведение адекватной терапии позволяют предотвратить прогрессирование заболевания, уменьшить количество инфекционных воспалительных заболеваний нижних и верхних дыхательных путей, снизить риск развития осложнений, повысить качество жизни.
ВЫВОДЫ
Применение нормального человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения у больных с первичным иммунодефицитом снижает частоту инфекционно-воспалительных заболеваний нижних и верхних дыхательных путей.
1. Использование иммуноглобулина в индивидуально рассчитанных дозах снижает потребность в назначении антибактериальных препаратов.
2. Ранняя диагностика иммунодефицитного состояния и проведение адекватной терапии предотвращают прогрессирование заболевания.
3. Снижение риска развития тяжелых осложнений со стороны органов дыхательной системы повышает качество жизни пациентов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors have no conflict of interest to declare.
Финансирование. Отсутствует.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bruton O.C. Agammaglobulinemia. Pediatrics. 1952;9:722-728.
2. Buckley R.H. Primary immunodeficiency diseases due to lymphocytes. N Engl J. Med. 2000;18:13113-1324. doi:org.10.1056/nejm200011023431806
3. Хаитов Р. М., Ильина Н. И. Клиническая иммунология и аллергология. Федеральные клинические рекомендации. М.:Фармарус Принт Медиа; 2015:7-36. doi:org/10.1016/b978-012448510-5/50111-4
4. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология. Киев:Здоров'я; 2010.
5. Ройт А., Бристофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.:Мир; 2000.
6. Park C.L. Jyonouchi H. Pediatric common variable immunodeficiency. Available at: http://
2017, том 20, №4
emedicine.medscape com/article/885935-overview. Accessed December, 5, 2017
7. Ballow М. Первичные иммунодефициты с преобладанием дефектов гуморального звена. Аллергология и иммунология. 2003;(3):78-90. ISSN 1562-3637
8. Warnatz K., Goldacker S. Common variable immunodeficiency: clinical challenge Z.Rheumatol.;2014:7:653-662. doi.org/10.1007/s00393-013-1162-5
9. Buckley R.H., Schiff R.I. The use of intravenous immune globulin in immunodeficiency diseases. N Engl J. Med.1991;(2):110-117. doi.org/10.1056/ nejm199107113250207
10.Stein MR, Nelson RP, Church JA. Safety and efficacy of Privigen®, a novel 10% liquid immunoglobulin preparation for intravenous use, in patients with primary immunodeficiencies. J Clin Immunol. 2009;29(1):137-144. doi.org/10.1007/ s10875-008-9231-2.
REFERENCES
1. Bruton O.C. Agammaglobulinemia. Pediatrics. 1952;9:722-728.
2. Buckley R.H. Primary immunodeficiency diseases due to lymphocytes. N Engl J. Med. 2000;18:13113-1324. doi:org.10.1056/nejm200011023431806
3. Haitov R.M., Il'ina N.I. Klinicheskaja immunologija i allergologija. Federal'nye klinicheskie
rekomendacii. M.: Farmarus Print Media; 2015:7-36. doi:org/10.1016/b978-012448510-5/50111-4 (In Russ.)
4.Drannik G.N. Klinicheskaja immunologija i allergologija Киев:Здоров'я; 2010.(In Russ.)
5. Roitt I., Brostoff J., Male D. Immunology. Моsby International Ltd; 1998.
6. Park C.L. Jyonouchi H. Pediatric common variable immunodeficiency. Available at: http:// emedicine.medscape com/article/885935-overview. Accessed December, 5, 2017
7. Ballow M. Primary immunodeficiency disorders: antibody deficiency. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 581-591. /doi.org/10.1067/mai.2002.122466 doi:org/10.1016/b978-012448510-5/50111-4 (In Russ.)
8. Warnatz K., Goldacker S. Common variable immunodeficiency: clinical challenge Z.Rheumatol.;2014:7:653-662. doi.org/10.1007/s00393-013-1162-5
9. Buckley R.H., Schiff R.I. The use of intravenous immune globulin in immunodeficiency diseases. N Engl J. Med. 1991;(2):110-117. doi.org/10.1056/ nejm199107113250207
10.Stein MR, Nelson RP, Church JA. Safety and efficacy of Privigen®, a novel 10% liquid immunoglobulin preparation for intravenous use, in patients with primary immunodeficiencies. J Clin Immunol. 2009;29(1): 137-144. doi.org/10.1007/ s10875-008-9231-2.
