Научная статья на тему 'Опыт использования ромиплостима при хронической иммунной тромбоцитопении, резистентной к предшествующей терапии'

Опыт использования ромиплостима при хронической иммунной тромбоцитопении, резистентной к предшествующей терапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
112
37
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Гематология и трансфузиология
WOS
Scopus
ВАК
CAS
RSCI
PubMed
Область наук
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Зотова И. И., Абдулкадыров К. М.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Опыт использования ромиплостима при хронической иммунной тромбоцитопении, резистентной к предшествующей терапии»

Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, № 3

висит от наличия факторов неблагоприятного прогноза (ФНП): распространенные стадии заболевания, размеры опухоли более 10 см, высокий уровень лактатдегидрогеназы, наличие В-симптомов. Эффективной терапии больных первичной диффузной B-ККЛЖ с ФНП нет. Возникающие после СНОР/RCHOP рецидивы химиорезистентны. Поэтому рационально применение интенсивных программ ПХТ на первых этапах лечения. Целью исследования явилась оценка эффективности и токсичности модифицированной программы mNHL-BFM-90 у взрослых больных первичной диффузной B-ККЛЖ.

Материалы и методы. С января 2004 г. по ноябрь 2011 г. на лечение по программе mNHL-BFM-90 были приняты 34 больных первичной диффузной B-ККЛЖ в возрасте от 16 до 73 лет (медиана 48 лет). Факторы неблагоприятного прогноза (один и более) выявлены у 27 (79%) больных. Стадия IE была установлена у 13 (38%), стадия IIE - у 19 (56%), стадия IVE - у 2 (6%) больных (у 1 больного было сочетанное поражение желудка и миндалины, у другого - желудка и кишки). Повышение концентрации ЛДГ отмечено у 15 (44%), В-симптомы - у 15 (44%) больных. Эндоскопические размеры опухоли превышали 10 см у 16 (47%) больных. У 20 из 27 больных с ФНП проведены 4 курса ПХТ по программе mNHL-BFM-90, а у 7 (группа больных старше 60 лет с сопутствующей соматической патологией) были проведены 2 курса по программе mNHL-BFM-90 и 2 курса СНОР. Еще

7 больных без ФНП получили 2 курса по программе mNHL-BFM-90 и 2 курса СНОР.

Результаты и обсуждение. Полная ремиссия достигнута у всех больных. Рецидивы развились у 3 (9%) больных с ФНП через 2, 8 и 76 мес после окончания терапии, у 31 (91%) больных сохраняется ремиссия заболевания. При среднем сроке наблюдения 39 мес (от 1 до 90 мес) общая и безрецидивная выживаемости у больных с ФНП составили 92% и 89% соответственно, а у больных без ФНП - 100%. Гематологическая токсичность 4-й степени отмечена у всех больных, при этом у больных старше 60 лет период миелосупрессии в 60% случаях сопровождался развитием тяжелых осложнений (сепсис, электролитные нарушения, некротическая энтеропатия, язвенно-некротический стоматит, пневмония и др.). Кроме того, на фоне проводимой ПХТ отмечено развитие следующих осложнений: перфорация желудка (п = 1), декомпенсированный стеноз, потребовавшей проведения хирургической резекции желудка по Бильрот-1 (п = 2). Тяжелых желудочных кровотечений не наблюдалось.

Заключение. Применение интенсивной ПХТ по программе mNHL-BFM-90 при первичной диффузной B-ККЛЖ позволяет достичь от 89 до 100% стойких ремиссий как у больных с ФНП, так и у пациентов без признаков агрессивного течения опухоли. Учитывая высокую токсичность лечения в старшей возрастной группе, для таких больных изучается возможность редукции доз химиопрепаратов.

Прогностическое значение натуральных киллерных клеток у больных хроническим лимфолейкозом

Е.Н. Зотина, Т.П. Загоскина, О.В. Малых ФГБУН Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России

Введение. Клиническое течение хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) крайне гетерогенно. Как показывает практика, стратификация больных ХЛЛ непроста и нуждается в совершенствовании. Известно, что злокачественный рост во многом обусловлен взаимодействием опухоли с иммунокомпетентными клетками. Особенностью ХЛЛ является непосредственное вовлечение в опухолевый процесс клеток иммунной системы. Данные литературы и наши собственные наблюдения указывают на разнообразные нарушения иммунного ответа у больных ХЛЛ, в том числе и системы естественной резистентности организма - натуральных кил-лерных клеток (NK-клеток). Целью настоящего исследования явилась оценка прогностического значения величины соотношения NK-клеток и клеток опухолевого клона ХЛЛ.

Материалы и методы. В исследование включены 123 больных ХЛЛ - 76 (62%) мужчин и 47 (38%) женщин в возрасте от 35 до 82 лет (медиана 59,5 года). У 72 (59%) пациентов заболевание было диагностировано впервые, из них у 48 (67%) больных констатирована стадия А, у 17 (23%) - стадия В и у 7 (10%) - стадия С. Среди обследованных больных 27 (22%) находились в периоде ремиссии заболевания, у 24 (19%) наблюдался рецидив ХЛЛ. Оценку иммунофенотипа лимфоидных элементов проводили с помощью проточной цитометрии с использованием специфических моноклональных антител ("DAKO", Дания). Наряду с этим определяли величину соотношения абсолютного числа NK-клеток (CD3-CD16/56+) к абсолютному числу клона клеток ХЛЛ (NK-клетки/клетки ХЛЛ). Клетки опухолевого клона выделяли по коэкспрессии антигенов CD19+, CD5+, CD23+, слабой экспрессии CD20 и CD79b, отсутствию CD10 и FMC7, а также рестрикции легких цепей иммуноглобулинов - к или X. Результаты представлены в виде средней арифметической и 95% доверительного интервала (ДИ).

Результаты и обсуждение. При изучении субпопуляци-

онного состава лимфоцитов периферической крови у больных ХЛЛ выявлены изменения соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ. У пациентов с впервые выявленным ХЛЛ значение соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ равнялось 0,06 (95% ДИ 0,04-0,08). У больных с продвинутыми стадиями заболевания (В и С по Binet) наблюдалось более выраженное снижение величины соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ, чем у больных со стадией А. У больных с продвинутыми стадиями величина соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ составила 0,03 (95% ДИ 0,02-0,05), тогда как у больных с ранней стадией ХЛЛ она равнялась 0,08 (95% ДИ 0,05-0,10; р = 0,036). При изучении величины соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ в зависимости от этапа заболевания выявлено, что наиболее выраженное снижение данного показателя отмечалось у больных с рецидивом заболевания. Величина соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ в этой группе пациентов была в 3 раза ниже аналогичного значения этого показателя в группе больных с впервые диагностированным ХЛЛ и составила 0,02 (95% ДИ 0,01-0,04; р = 0,042). Кроме того, величина соотношения NK-клетки/ клетки ХЛЛ у больных со стадией А зависела от варианта течения заболевания. При прогрессирующей форме его значение было почти в 2 раза ниже, чем при индолентном течении ХЛЛ и равнялось 0,05 (95% ДИ 0,03-0,06) и 0,09 (95% ДИ 0,07-0,11) соответственно (р = 0,014). При проведении однофакторного анализа установлено, что низкая величина соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ предсказывает короткую выживаемость, свободную от лечения (р = 0,023).

Заключение. У больных ХЛЛ с различным клиническим течением заболевания наблюдается достоверное изменение величины соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ. Наиболее низкие показатели соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ свойственны больным с продвинутыми стадиями, прогрессирующим течением ХЛЛ и с рецидивом опухолевого процесса.

Опыт использования ромиплостима при хронической иммунной тромбоцитопении, резистентной

к предшествующей терапии

И.И. Зотова, К.М. Абдулкадыров

ФГБУ Российский НИИ гематологии и трансфузиологиии ФМБА России, Санкт-Петербург

Введение. Иммунная тромбоцитопения (ИТП) характе- достаточной их продукцией. У 8-10% больных развивается

ризуется повышенным разрушением тромбоцитов и/или не- тяжелая форма заболевания, резистентная к традиционным

48

Приложение

методам терапии - кортикостероиды, внутривенные иммуноглобулины, спленэктомия. Возможно, это связано с тем, что данные методы лечения не направлены на стимуляцию продукции тромбоцитов. Внедрение в клиническую практику агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, повышающих выработку тромбоцитов, позволяет значительно расширить возможности консервативного лечения ИТП. В настоящее время в России зарегистрировано два препарата данной группы -ромиплостим и элтромбопаг, эффективность которых продемонстрирована в крупных международных рандомизированных исследованиях с контрольными группами.

Материалы и методы. В РосНИИГиТ терапию роми-плостимом получили 20 больных хронической ИТП (19 женщин и 1 мужчина) в возрасте от 30 до 69 лет (средний возраст 53 года). Медиана длительности ИТП с момента диагностики 15 лет (от 3 до 47лет). До назначения ромиплостима у всех больных было отмечено отсутствие ответа или нестойкий ответ на предшествующую терапию. Одну линию терапии получили 12 (60%) больных, две линии терапии - 6 (30%), три линий терапии и более - 2 (10%). На момент начала терапии ромиплостимом 4 (20%) больных получали лечение по поводу ИТП (преднизолон в дозе от 5 до 30 мг/сут). Среднее содержание тромбоцитов до начала терапии ромиплостимом составило 22 х 10 /л (4-47 х 10 /л). Ромиплостим применяли в стартовой дозе 1 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю с последующей эскалацией дозы до 10 мкг/кг максимально в зависимости от содержания тромбоцитов.

Результаты и обсуждение. Ответом на лечение считалось увеличение количества тромбоцитов выше 50 х 109/л.

Максимальная продолжительность лечения ромиплостимом составила 53 нед. Медиана числа тромбоцитов на уровне целевого выше 50 х10 /л была достигнута к 4-й неделе и оставалась таковой на протяжении всех последующих недель терапии. Тромбоцитарный ответ достигнут у 17 (85%) больных. У всех 20 (100%) больных были купированы геморрагические проявления, включая 3(15%), не ответивших на терапию повышением количества тромбоцитов до целевого уровня. Максимальный прирост тромбоцитов до 470 х 109/л был отмечен у 1 больной на 12-й неделе терапии при дозе ромиплостима 5 мкг/кг Медиана суточной дозы ромиплостима для поддержания ответа составила 3,2 мкг/кг. У 3 больных, длительное время получавших преднизолон, препарат был полностью отменен к 5-й, 10-й и 17-й неделям терапии ромиплостимом. Неблагоприятные явления были выражены минимально и не потребовали коррекции режима дозирования или отмены ромиплостима (умеренная головная боль у 20% больных, гематома в месте инъекции у 30%, артралгии у 10%).

Заключение. Представленные результаты подтверждают эффективность использования ромиплостима у больных хронической ИТП при рефрактерности к предшествующей терапии. У большинства больных отмечен быстрый эффект в виде увеличения и стабилизации уровня тромбоцитов, уменьшения геморрагических проявлений в период терапии в сочетании с хорошей переносимостью препарата. Также продемонстрирована возможность полной отмены текущей терапии ИТП. Наблюдение за больными продолжается.

Частота врожденных заболеваний системы гемостаза

Е.П. Ивашкина, С.И. Ворожцова, С.В. Игнатьев, Л.Н. Тарасова, М.А. Тимофеева ФГБУН Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России

Введение. Гемофилия и болезнь Виллебранда составляют 80-85% от всех наследственных нарушений свертываемости крови. Оставшиеся 15-20% приходятся на дефициты факторов системы гемостаза: Ф1, Ф11, ФУ, ФУП, Фх, ФХ1 и ФХШ, а также тромбоцитопатии. Частота гемофилии А колеблется от 7 до 18 случаев на 100 000 мужского населения, гемофилии В - от 1 до 5. Распространенность болезни Виллебранда составляет 1-2% в популяции.

Материалы и методы. В клинике Кировского НИИ гематологии и переливания крови за последние 5 лет было обследовано 268 больных с геморрагическими диатезами. Диагностика врожденных заболеваний системы крови основывалась на результатах показателей функциональной способности тромбоцитов с различными индукторами (ри-стомицином, АДФ, адреналином, коллагеном), активности фактора Виллебранда (vWF), антигена фактора Виллебранда (vWF:Ag), содержания Ф1, Ф11, ФУ, ФУП, ФУШ, Ф1Х, ФХ.

Результаты и обсуждение. Гемофилия А была диагностирована у 146 (54%) лиц мужского пола в возрасте от 10 мес до 54 лет (медиана возраста 21,5 года), гемофилия В - у 18 (7%) от 4,5 года до 53 лет (медиана возраста 19 лет). Тяжелое течение заболевания отмечалось у 54 больных, средней степени тяжести - у 98 и легкое - у 12. Антитела к антигемо-фильным глобулинам А и В выявлены у 74 (50%) и 5 (27%) больных соответственно. Болезнь Виллебранда установлена у 50 (19%) больных в возрасте от 1 года до 60 лет (медиана возраста 16 лет), из них у 30 женщин и 20 мужчин. Среди обследованных было 28 детей (медиана возраста 7,5 года) и 22 взрослых (медиана возраста 26 лет). Первый тип заболевания установлен у 33 (66%) пациентов, из них у 14 выявлено снижение активности vWF, vWF:Ag, ФУШ и степени ристомицининдуцированной агрегации, что клинически проявлялось тяжелым геморрагическим синдром. У 6 больных установлен сочетанный дефицит плазменного vWF, vWF:Ag и активности ФУШ при нормальной ристомициновой агрега-

ции. У 5 больных отмечено уменьшение содержания vWF и его антигена в сочетании с дисфункцией ристомицининдуци-рованной пробы при нормальной активности ФУШ. Изолированное снижение уровня vWF и vWF:Ag зарегистрировано у 3 лиц. У 7 больных дефицит плазменного vWF сочетался с низкой активностью ристоцетиновой агрегации; содержание ФУШ был нормальным или умеренно сниженным. У 13 больных были зарегистрированы значительные нарушения ристомицининдуцированной агрегации при умеренном снижении содержания vWF и ФУШ; из них у 10 эти изменения сочетались с дисфункцией кровяных пластинок под влиянием АДФ и адреналина. Вероятнее всего, эти больные имели один из подтипов второго типа заболевания. Ввиду отсутствия возможности выявлять мультимерную структуру vWF, дифференциальную диагностику болезни Виллебранда 2 типа мы не проводили. Третий тип заболевания установлен у 2 обследованных, он характеризовался отсутствием vWF, vWF:Ag и ристомициной агрегации, а также снижением ФУШ. Известно, что болезнь Виллебранда характеризуется не только снижением уровня или качества белка, но и повышением степени агрегации с ристомицином. Данный подтип заболевания зарегистрирован у 2 больных.

Другие виды коагулопатий выявлены у 16 больных, среди которых были и приобретенные; у 38 лиц обнаружена дисфункция тромбоцитов неустановленного генеза.

Заключение. За последние 5 лет в гематологической клинике обследовано и пролечено 268 человек, из которых 61% составили больные гемофилией А и В, 19% - болезнью Виллебранда, 14% - тромбоцитопатиями, 6% - с другими видами нарушений гемостаза. Полученные результаты распределения по нозологиям совпадают со среднестатистическими данными по стране. Низкий процент выявления болезни Виллебранда связан с трудностями диагностики и недостаточным информированием о ней сотрудников лечебнопрофилактических учреждений.

49

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.