CC BY
22
МЕДИЦИНА
УДК 615.7:612.1:612.015.2:616.24-006.6
ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОИММУНОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ РАДИКАЛЬНО ОПЕРИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО
© 2012 г П.А. Анистратов, Ю.Н. Лазутин, С.А. Зинькович, Г.З. Сергостьянц, С.З. Карташов,
С.Г. Чилингарянц, А.В. Чубарян
Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Rostov Research Cancer Institute,
14 линия, 63, г. Ростов н/Д, 344037, 14 line, 63, Rostov-on-Don, 344037,
rnioi@list.ru rnioi@list.ru
Цель настоящего исследования — оценка переносимости и влияния на иммунный статус радикально оперированных больных немелко-клеточным раком легкого нового метода интраоперационной химиоиммунотерапии. Пилотные результаты лечения 20 пациентов свидетельствуют об удовлетворительной переносимости и позитивном влиянии на иммунный статус. Дальнейшее изучение эффективности этого метода как компонента комплексной терапии ранних стадий немелкоклеточного рака легкого представляется перспективным.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, химиотерапия, иммунотерапия.
The purpose of this study was to evaluate the tolerability and effects on the immune status ofpatients with radically resection of non-small cell lung cancer new method of intraoperative chemoimmunotherapy. Pilot results treatment of twenty patients indicate a satisfactory tolerability and positive impact on the immune status. Further study of the effectiveness of this method as a component of the complex treatment of early-stage non-small cell lung cancer is promising.
Keywords: non-small cell lung cancer, chemotherapy, immunotherapy.
Рак легкого остается наиболее частой причиной смерти от онкологических заболеваний в индустриально развитых странах. В конце 90-х гг. ХХ в. принято разделение рака легкого на два основных морфологических типа: мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Несмотря на непрерывное стремление улучшить выживаемость больных НМРЛ, достичь удовлетворительных отдаленных результатов не удается. Даже при ранних стадиях НМРЛ среди пациентов, которым было проведено радикальное хирургическое лечение, возврат заболевания часто определяет клинические результаты. В США, Канаде и европейских странах послеоперационная 5-летняя выживаемость при 1А и 1В стадиях НМРЛ варьируется от 72 до 46 % [1, 2]. В Японии этот показатель колеблется от 83 до 60 % [3, 4]. В России она составляет 64-65 % [5, 6].
В течение длительного времени хирургическое вмешательство считалось методом выбора и стандартом лечения больных с 1-111А стадиями НМРЛ. Тем не менее несколько недавних крупных рандомизированных исследований продемонстрировали улучшение общей выживаемости радикально оперированных больных НМРЛ, которым проводилась адьювантная химиотерапия (ХТ) платиносодержащими режимами. С целью выявления лечебных возможностей для достижения лучших результатов у группы больных, которым наиболее показано назначение адьювантной ХТ, были собраны и объединены индивидуальные данные 4 584 больных из 5 исследований (ALPI,
АМТА, BLT, 1АЬТ и ^10), предпринятых после 1995 г. Медиана наблюдения - 5,1 года. Установлено, что 5-летняя общая выживаемость статистически достоверно лучше на 4,2 % (р<0,005) в группе больных, получивших ХТ. Эффективность лечения зависела от стадии заболевания: 1А стадия НЯ - 1,41;1, В стадия НЯ - 0,93; II стадия НЯ - 0,83 и III стадия НЯ - 0,83. Таким образом, адьювантная ХТ улучшает результаты лечения большинства больных с II и III стадиями НМРЛ. Представленные данные поддерживают мнение о том, что данное лечение не приносит пользы пациентам с I, особенно с !А, стадией заболевания. Эффективность платиносодержащих схем не зависит в значительной степени от комбинации химиопрепа-ратов: винорельбин НЯ = 0,80, этопозид/винка-алка-лоиды НЯ = 0,93 или митомицин С НЯ =0,98 [7].
Скромные результаты адьювантной ХТ, хотя и ставшей в 2004 г. стандартом лечения, привели к росту интереса к исследованиям по неоадьювантной ХТ. Наиболее крупное многоцентровое исследование преследовало цель изучить, как неоадьювантная ХТ пла-тиносодержащими режимами может улучшить результаты лечения больных операбельным НМРЛ вне зависимости от стадии заболевания. 519 пациентов из 70 научных центров Великобритании, Нидерландов, Германии и Бельгии были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа - 261 больной, которым проведено только оперативное лечение, и 2-я группа - 258 пациентов, которым перед операцией проведено 3 курса платиносодержащей ХТ. Плоскоклеточная карцинома
установлена в 50 % наблюдений. Распределение по стадиям: 1А ст. - 17 %, 1В ст. - 45, 11А ст . - 3, 11В ст. -29, 111А ст. - 7 %. Схема М\Р (митомицин С+винбластин+цисплатин) проведена 12 % пациентов; М1С (митомицин С+ифосфамид +цисплатин) - 7; NC (винорельбин+цисплатин) - 45; ТС (доцетак-сел+карбоплатин) - 12 и GP (гемцитабин+цисплатин) -25 %. Выполнимость лечения была удовлетворительной - 76 % пациентов получили все 3 курса ХТ. Отмечены хорошие непосредственные результаты: полная регрессия - 4 %, частичная - 45, только в 2 % наблюдений прогрессирование, что позволило пересмотреть стадию заболевания в сторону уменьшения почти у 20 % больных. Не отмечено влияния проведенной ХТ на ход оперативного вмешательства, уровень послеоперационных осложнений и качество жизни. Тем не менее не получено доказательств увеличения безрецидивной и общей выживаемости. Кроме того, у пациентов 2-й группы отмечено более частое метастазирование в головной мозг [8].
Представленные данные со всей очевидностью свидетельствуют об отсутствии явных преимуществ того или иного подхода. В связи с этим первичной целью другого крупного исследования стало определение оптимального времени проведения ХТ с использованием двух режимов: GP (гемцитабин 1 250 мг на м2 в 1 и 8-й дни+цисплатин 75 мг на м2 в 1-й день с интервалом между циклами 3 недели) и ТС (паклитаксел 200 мг на м2 + карбоплатин АиС = 6 в 1-й день с интервалом между циклами 3 недели). Всего включено 528 больных с 1А-11 стадиями НМРЛ, которые были рандомизированы на 4 группы: группа А - 2 курса GP + 2 курса GP для ответивших на лечение + операция; группа В - 2 курса GP+операция+2 курса GP для ответивших на лечение; группа С - 2 курса ТС+2 курса ТС для ответивших на лечение+операция; группа Д - 2 курса ТС+операция+2 курса ТС для ответивших на лечение. Непосредственные результаты продемонстрировали, что изменение размеров опухоли и количества морфологически полных регрессий не имело различий в зависимости от количества курсов предоперационной ХТ. Число пациентов, получивших 3 или 4 курса, было больше в группах, когда ХТ проводилась до операции. Предварительные результаты показали, что обе схемы эффективные и достаточно безопасные; степень морфологического ответа на лечение предполагает, что 2 курса неоадьювантной ХТ также эффективны, как и четыре; интенсивность дозы была выше в группах, где ХТ проводилась до операции, по сравнению с периоперацион-ной ХТ [9].
Концепция интраоперационного химиотерапевти-ческого «зонтика» с целью предотвращения гематогенной диссеминации во время осуществления хирургического приема на пораженном опухолью органе была предложена Ю.С. Сидоренко. Экспериментальные исследования и последующее клиническое применение в лечении больных НМРЛ показали обоснованность такого подхода [10]. Однако проблема повышения эффективности интраоперационного лекарственного лечения, обеспечения его безопасности и определения показаний к его применению явно недостаточно исследована.
Биологическая активность интерлейкина-2 (ИЛ-2) реализуется через взаимодействие с рецепторами клеточной поверхности. ИЛ-2-рецепторы обнаружены биохимическими методами на Т-, В- и НК-клетках и макрофагах. Немедленные последствия взаимодействия ИЛ-2 с ИЛ-2-рецепторами проявляются в виде пролиферации Т- и В-лимфоцитов, НК-клеток и моноцитов, повышении цитотоксической активности Т-клеток и НК-клеток, усилении миграции клеток, продукции цитокинов, повышении лимфотока. Имеются веские аргументы в поддержку представления о том, что ИЛ-2 служит хемотаксическим фактором, привлекающим мононуклеарные клетки к очагам повреждения. На основании вышеизложенного становится очевидным, что ИЛ-2 представляет собой центральное звено в регуляции иммунного ответа, влияя на созревание и развитие Т-лимфоцитов, естественных киллеров, других циркулирующих мононуклеарных клеток. Продукция цитокина тонко регулируется, и существует система его быстрой элиминации.
ИЛ-2 быстро выводится из кровеносной циркуляции после в/в введения. За быстрым клиренсом ИЛ-2 с периодом полужизни (Т 1/2) 7-13 мин следует более продолжительный период с Т равным 60-80 мин. После подкожного введения относительно постоянные уровни ИЛ-2 в сыворотке крови сохраняются до 8 ч, но они значительно ниже, чем после внутривенной ин-фузии. Считается, что после однократного введения небольшой дозы ИЛ-2 в картине периферической крови развивается лимфопения, которая при инфузи-онном или многократном болюсном введении приобретает глубокий и стойкий характер. Данное явление связано с интенсивным выходом лимфоцитов из сосудистого русла в межтканевое периваскулярное пространство или «краевым стоянием» мононуклеарных клеток периферической крови. После отмены введения ИЛ-2 в течение 24-36 ч возникает лимфоцитоз «отмены», при этом количество лимфоцитов в периферической крови увеличивается в 20-70 раз от их исходного значения. Выраженность реакции отмены носит дозозависимый характер. В месте с быстрым развитием лимфопении в течение 15-20 мин после завершения внутривенного введения ИЛ-2 происходит резкое уменьшение количества НК-клеток и их предшественников - больших гранулярных лимфоцитов в периферической крови. Количество их восстанавливается через 72 ч после отмены препарата. Таким образом, как внутривенное, так и подкожное введение ИЛ-2 вызывает перемещение мононуклеарных клеток периферической крови из микроциркуляторно-го русла в межтканевое пространство. В отличие от Ти НК-клеток для популяции В-клеток не отмечено возникновение описанного выше феномена «отмены». Также введение ИЛ-2 не оказывает заметного влияния на количество нейтрофилов периферической крови, хотя часто наблюдается сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Результатом системного введения ИЛ-2 является повышение в сыворотке крови уровней многих цитокинов, включая ФНО-альфа, ИНФ-гамма, ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ, ГМ-КСФ.
Показано, что фармакодинамические эффекты рИЛ-2 зависят от дозы, пути, методики и схемы вве-
дения. Двумя из наиболее заслуживающих внимания являются синдром повышенной сосудистой проницаемости (СПСП) и лимфоидной инфильтрации, наблюдаемой во многих органах и тканях. Механизм развития СПСП заключается в активации эндотели-альных клеток с продукцией провоспалительных ци-токинов. СПСП характеризуется быстрым выведением низкомолекулярных транспортных белков плазмы крови из сосудистого русла, что подтверждается исчезновением из кровотока меченного радиоактивной меткой альбумина. Клиническими проявлениями развернутого СПСП являются артериальная гипотензия, олигурия, увеличение массы тела, отек легких. При использовании высоких доз ИЛ-2 увеличение массы тела на 5 % от исходной величины отмечается в 71 % наблюдений. С избыточной задержкой жидкости связывают развитие полиорганных расстройств. Дозоли-митирующим при введении высоких доз ИЛ-2 является токсическое действие на сердечно-сосудистую систему и легкие. После прекращения введения препарата перераспределение жидкости быстро разрешается, обычно в течение 3-4 дней [11].
Можно предположить, что интраоперационное применение ИЛ-2 позволит мобилизовать циркулирующие опухолевые клетки в периваскулярном пространстве с одновременным цитотоксическим воздей-
ствием на них эффекторов иммунной системы, цито-статиков и цитокинов.
Цель исследования - разработать методику ин-траоперационной химиоиммунотерапии, оценить её переносимость и влияние на иммунный статус.
Материалы и методы
В исследование включено 60 радикально оперированных больных с Ш-ША стадиями НМРЛ, находившихся на лечении в торакальном отделении Ростовского НИИ онкологии с января 2010 г. по июнь 2011 г. Средний возраст - 62 года (51-73); мужчин - 53 (88,4 %), женщин - 7 (11,6 %). Аденокарцинома имела место в 34 (56,6 %) наблюдениях, плоско-клеточная карцинома - в 26 (43,4 %); ГВ стадия - 35 (58,3 %) пациентов, II стадия - 20 (33,3 %), ША стадия - 5 (8,4 %). Основную группу проспективных наблюдений составили 20 больных, которым была проведена интраоперационная химиоиммуно-терапия по описанной ниже оригинальной методике; контрольная группа - 40 пациентов, которым проводилось лечение в соответствии с существующими современными международными стандартами. Сравнительная характеристика основной и контрольной групп представлена в табл. 1, из которой видно, что существенных различий пациенты сравниваемых групп не имели.
Таблица 1
Распределение больных обеих групп по основным прогностическим критериям, абс. (%)
Характеристика Хирургическое лечение+интраоперационная Хирургическое лечение, Характеристика обеих групп,
иммунохимиотерапия, n=20 п = 40 п = 60
Возраст средний, лет 60 64 62
Интервал 52-71 год 51-73 года 51-73 года
50-59 лет 10(50) 19 (47,5) 29 (48,4)
60 и старше 10( 50) 21 (52,5) 31 (51,6)
Пол
мужской 17(85) 36(90) 53(88,3)
женский 3(15) 4(10 7(11,6)
РБ ЕСОО
0 11(55) 17(42,5) 28(46,6)
1 7(35 20(50) 27(45)
2 2(10) 3(7.5) 5(8,3)
Критерий Т
Т1 - 4(10) 4(6,6)
Т2 15(75) 24(60) 39(65)
Т3 5(25) 12(30) 17(28,4)
Критерий N
N0 18(90) 31(77,5) 49(81,6)
N1-2 2(10) 9(22,5) 11(18,4)
Критерий О
01 4(20) 7(17,5) 11(18,3)
02 13(62,7) 29(72,5) 42(70 )
03 3(15%) 4(10 ) 7(11,7)
Стадии ТММ
1В 14(70) 21(52,5) 35(58,3)
2 5(25) 15(37,5) 20(33.3)
3А 1(5) 4(10) 5(8,4)
Пневмонэктомия 7(35) 16(40) 23(38,3)
Лобэктомия 11(55) 21(52,5) 32(53,3)
Сублобарные резекции 2(10) 3(7,5) 5(8,4)
Тип гистологий
плоскоклеточный 9(45) 17(42,5) 26(43,4)
аденокарцинома 11(55) 23(57,5) 34(56,6)
За больными с Ш стадией в послеоперационном периоде проводилось наблюдение. Пациентам основной и контрольной групп со II стадией НМРЛ проводилось 2 курса, а больным с ША стадией - 3 курса адьювантной ХТ. При аденокарциноме лечение по схеме СE (карбоплатин-AUC-6 в 1-й день + вепезид 100 мг/м2 в 1, 3 и 5-й дни с интервалом между курсами 3 недели), при плоскоклеточной карциноме - по GC (гемцитабин 1200 мг/м2 в 1 и 8-й дни + карбопла-тин-AUC-6 в 1-й день с интервалом 3 недели).
Иммунологические исследования проводили на 45-й день после операции. Для оценки состояния Т-лимфоцитов проводили их выделение из периферической крови в градиенте фикол-верографина с последующим осаждением средой 199. Общее содержание Т-лимфоцитов в крови определяли в реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана. Суб-популяционный состав исследовали иммунофлюорес-центным методом с использованием моноклональных
Таким образом, в основной группе по одному фоновому заболеванию имели 5 (25 %) больных, по два - 6 (30 %), по четыре - 3 (15 %), по пять - 1 (5 %); в контрольной по одному фоновому заболеванию - 5 (12,5 %), по два - 7 (17,5 %), по три - 4 (10 %), по четыре - 3 (7,5 %) и по пять - 2 (5 %). Очевидно, что в основной группе фоновая патология наблюдалась чаще, но по количеству сочетанных фоновых заболеваний различий не выявлено.
Результаты
Хирургические осложнения наблюдались у 5 (25 %) пациентов основной группы: внутриплевральное кровотечение - 1, плеврокожный свищ - 1, нагноение раны - 3; и у 9 (22,5 %) больных контрольной группы: эмпиема плевры - 1, плеврокожный свищ - 2, нагноение раны - 4, перфорация язвы 12-перстной кишки -1. Летальных исходов в обеих группах не было.
На фоне комплексного послеоперационного лечения, включавшего профилактическую антибиотикоте-рапию, кардиотропную и респираторную терапию, введение блокаторов Н1 - и Н2-рецепторов, ненаркотических и наркотических анальгетиков, проводился тщательный мониторинг состояния больных в течение первых семи дней послеоперационного периода. Клиническое наблюдение, кроме оценки симптоматики, предусматривало исследование показателей периферической крови, коагулограммы, биохимических показателей, выполнения ЭКГ 1 раз в два дня и рентгеногра-
антител к рецепторам CD 4, CD 8 и CD 16 фирмы «Сорбент» (Москва).
Функциональную активность Т-лимфоцитов исследовали в реакции бластной трансформации, оценивая как спонтанную, так индуцированную митоге-нами (ФГА, Кон А, ЛПС) бластную трансформацию. Содержание в крови больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ) определяли методом Киндзельского -Бутенко.
Для корректного анализа функциональных расстройств и токсических проявлений в раннем послеоперационном периоде, предоперационном периоде нами тщательно изучена фоновая патология (табл. 2), так как по определению фоновым заболеванием принято считать нозологическую единицу, этиологически и патогенетически не связанную с основным заболеванием, но способствующую неблагоприятному течению основного заболевания, повышая риск развития тяжелых осложнений.
Таблица 2
фии органов грудной клетки в прямой и боковой проекции в 1 и 7-й дни после операции.
Возникшие в раннем послеоперационном периоде функциональные расстройства, зарегистрированные в соответствии с критериями NCI-CTC, могли быть связаны как с собственно реакцией организма на операционную травму, так и с токсическими проявлениями иммунохимиотерапии. Поэтому из-за объективной невозможности разграничить эти расстройства нам представилось целесообразным провести их совокупный сравнительный анализ (табл. 3).
Данные табл. 3 свидетельствуют о существенно более частой регистрации в основной группе аритмий, которые у 35 % больных имели транзиторный характер, не требующий дополнительной терапии, и только в 15 % наблюдений имели место клинически значимые пароксизмы мерцательной аритмии вследствие фибрилляции предсердий.
Значительно чаще больные основной группы жаловались на боли в суставах и мышцах, что также можно связать с действием ИЛ-2, вызывающим в средних и низких дозах гриппоподобный синдром. Однако эти симптомы, регистрируемые на 2-3 сут, быстро купировались, не отягощая состояние больных. Сенная лихорадка в виде аллергического конъюнктивита и ринита без кожных проявлений отмечалась на 3-и сут после операции у одного больного. В целом можно констатировать, что интраоперационное проведение иммунохи-миотерапии не влияет негативно на течение послеоперационного периода и частоту осложнений.
Распределение больных обеих групп по характеру сопутствующей патологии, абс. (%)
Фоновые заболевания Основная группа Контрольная группа
ИБС, нарушение ритма и проводимости 4 (20) 3 (7,5)
ИБС, постинфарктный кардиосклероз 3 (15) 5 (12,5)
Артериальная гипертензия 8 (40) 13 (32,5)
Хроническая обструктивная болезнь легких 12 (60) 22 (55)
Язвенная болезнь 2 (10) 3 (7,5)
Эрозивный гастродуоденит 3 (15) 4 (10)
Варикозная болезнь вен нижних конечностей 2 (10) 2 ( 5)
Таблица 3
Функциональные расстройства и токсические проявления в раннем послеоперационном периоде
(критерии ]]С1-СТС), абс. (%)
Вид расстройства Основная группа Контрольная группа
I ст. II ст. III ст. I ст. II ст. III ст.
Синусовая тахикардия 8 (40) 5 (25) 3 (15) 6 (15) 12 (30) 4 (10)
Аритмия 4 (20) 3 (15) 3 (15) 4 (10) 2 (5) 3 (7,5)
Гипотензия 4 (20) 2 (10) 2 (10) 4 (10) 3 (7,5) 3 (7,5)
Ишемия миокарда 3 (15) 2 (10) 1 (5) 5 (12,5) 4 (10) 2 (5)
Кашель 8 (40) 2 (10) 1 (5) 12 (30) 3 (7,5) 2(5)
Одышка 9 (45) 5 (25) 2 (10) 14 (35) 4 (10) 2 (5)
Озноб - 2 (10) - 3 (7,5) 1 (2,5) -
Лихорадка 7 (35) 2 (10) 1 (5) 15 (37,5) 3 (7,5) 1 (2,5)
Сенная лихорадка 1 (5) - - - - -
Артралгия 3 (15) 2 (10) - 2 (5) - -
Миалгия 2 (10) 1 (5) - 1 (2,5) - -
Усталость 7 (35) 2 (10) 1 (2,5) 16 (40) 2 (5) 1 (2,5)
Бессонница 6 (30) 4 (20) 2 (5) 13(32,5) 5 (12,5) -
Инфекционные осложнения 3(15) 1 (5) - 6 (15) 2 (5) -
Результаты изучения иммунного статуса представлены в табл. 4. Сравнительный анализ показал, что к 4-5 сут послеоперационного периода иммунный статус пациентов основной группы имел существенные отличия от больных контрольной группы.
У больных основной группы после операции выявлено статистически достоверное по сравнению с контрольной группой повышение относительных уровней Т-лимфоцитов, CD 4+- и CD 16+-клеток.
Выводы: первый опыт клинического применения интраоперационной химиоиммунотерапии с использованием низких доз ИЛ-2 показал её удовлетворительную переносимость и позитивное влияние на иммунный статус радикально оперированных больных НМРЛ в раннем послеоперационном периоде. Полученные пилотные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения эффективности предлагаемой методики как компонента комплексной терапии ранних стадий НМРЛ.
Примечание: ALPI - Adjuvant Lung Project Italy, ANITA - Adjuvant Navelbine International Trialist
Также повысились относительные и абсолютные уровни функционально активных лимфоцитов в индуцированной реакции бластной трансформации с ФГА и ЛПС. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что несмотря на введение ци-тотоксинов, интраоперационная химиоиммунотера-пия с использованием низких доз ИЛ-2 вызывает позитивные изменения иммунного статуса больных НМРЛ, перенесших радикальную резекцию.
Таблица 4
Assotiation, BLT - Big Lung Trial, IALT - International Adjuvant Lung Trial, JBR. 10 - protocol of National Cancer Institute of Canada. PS ECOG - perfomans status Easting Cancer Oncology Group, NCIC-CTG - National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group, HR - hazard ratio.
Литература
1. Prognostic assessment of 2.361 patients who underwent pulmonary resections for non-small cell lung cancer, stage 1, 2 and " 3A / M.T. Van Rens [et al.] // Chest. 2000. Vol. 117. P. 374-379.
Показатели иммунного статуса больных в раннем послеоперационном периоде
Показатель Основная группа Контрольная группа
% х10/л % х 10/л
Т-лимфоциты 57,6±3,3* 0,79±0,07 46,3±1,47 0,69±0,06
CD4+ 33,2±3,27* 0,48±0,09* 23,1±2,03 0,33±0,03
CD8+ 24,4±3,15 0,31±0,042 23,2±2,57 0,36±0,04
CD4/CD8 1,36±0,01 1,0±0,01
CD16+ 21,8±1,41* | 0,28±0,04 15,2±2,23 | 0,21±0,02
РТБЛ спон. 17,6±1,32 18,4±1,7
ФГА 34,2±2,03* | 0,46±0,07* 27,1±1,2 | 0,29±0,04
ИС ФГА 2,01±0,16 1,66±0,23
Кон А 26,3±2,14 0,34±0,041 19,2±0,81 0,29±0,02
ЛПС 36,3±2,3* 0,52±0,06* 27,4±1,33 0,39±0,03
ИС ЛПС 1,96±0,2 1,72±0,25
БГЛ 2,7±0,23 | 0,16±0,02 2,3±0,19 | 0,14±0,01
* - статистически достоверные отличия от контрольной группы (р<0,05).
2. Results of surgical resection of patients with primary lung
cancer: a retrospective analysis of 1.905 cases / D. Fang [et al.] // Ann. Thorac. Surg. 2001. Vol. 72. P. 1155-1159.
3. Prognosis of 6.644 resected non-small lung cancers in Ja-
pan: Japanese Lung Cancer Registry study / T. Goya [et al.] // Lung Cancer. 2005. Vol. 50. P. 227-234.
4. A Japanese Lung Cancer Registry study: prognosis of
13.010 resected lung cancers / Y. Amasura [et al.] // J. Thorac. Oncol. 2008. Vol. 3. P. 46-52.
5. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Аллахвердиев А.К Система-
тическая медиастинальная лимфатическая диссекция -стандарт в хирургическом лечении больных немелко-клеточным раком легкого 1, 2 и ЗА стадии // Пульмонология. 2007. № 3. С. 72-76.
6. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Рак легкого. М., 2009.
С. 339-345.
7. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluations (LACE): A pooled
analysis of the five randomized clinical trials including
Поступила в редакцию
4.584 patients / J.P. Pignon [et al.] // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24, № 18S (June 20 Suppl.).
8. Pre-operative chemotherapy in patients with resectable non-
small-cell lung cancer (NSCLC): First results of the MRC/NVALT/EORTC 08012 multi-center randomized trial / M. Nicolson [et al.] // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25, № 18S (June 20 Suppl.).
9. IFTC 0002 phase 3 study comparing a preoperative (PRE)
and perioperative (PERI) chemotherapy with two different CT regimens resected non-small-cell lung cancer (NSCLC): Early results / B. Milleron [et al.] // J. Clin. 0ncol.2007. Vol. 25, № 18S (June 20 Suppl.).
10. Зинькович С.А. Интраоперационная аутогемохимиотера-
пия в лечении рака легкого: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Ростов н/Д, 2005. 55 с.
11. Pharmacokinetics of recombinant interleukin-2 in humans
/ M.W. Konrad [et al.] // Cancer Res. 1990. № 50. P. 20092017.
14 июля 2011 г.
