CC BY
23
УДК 616.24-006.6-08.163 : 615.277.3/37 : 616-036.8 DOI 10.18522/0321-3005-2015-3-124-130
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОИММУНОТЕРАПИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО
© 2015 г Ю.Н. Лазутин, А.П. Харитонова, Г.З. Сергостьянц, С.А. Зинькович, С.П. Пыльцин
Лазутин Юрий Николаевич - кандидат медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник, отделение торакальной хирургии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я Линия, 63, г. Ростов н/Д, 344037.
Харитонова Анна Павловна - аспирант, отделение торакальной хирургии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я Линия, 63, г. Ростов н/Д, 344037.
Сергостьянц Геннадий Завенович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением торакальной хирургии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я Линия, 63, г. Ростов н/Д, 344037.
Зинькович Сергей Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, руководитель клиники, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я Линия, 63, г. Ростов н/Д, 344037.
Пыльцин Сергей Петрович - научный сотрудник, отделение торакальной хирургии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я Линия, 63, г. Ростов н/Д, 344037, e-mail: pylserg@yandex. ru
Lazutin Yurii Nikolaevich - Candidate of Medical Science, Associate Professor, Leading Researcher, Thoracic Department, Rostov Research Oncological Institute, 14-Line, 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia.
Kharitonova Anna Pavlovna - Post-Graduate Student, Thoracic Department, Rostov Research Oncological Institute, 14-Line, 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia.
Sergost'yants Gennadii Zavenovich - Doctor of Medical Science, Professor, Head of Thoracic Department, Rostov Research Oncological Institute, 14-Line, 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia.
Zinkovich Sergei Anatol 'evich - Doctor of Medical Science, Professor, Head of Clinics, Rostov Research Oncological Institute, 14-LIne, 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia.
Pyltsin Sergei Petrovich - Researcher, Thoracic Department, Rostov Research Oncological Institute, 14-LIne, 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: pylserg@yandex. ru
В клиническое исследование включены 65 больных 2В-3В ст. немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) и рандомизиро-ваны в основную (n=25) и контрольную группы (n=22). Контрольной группе планировалось проведение 2 циклов НХТ, в основной группе дополнительно вводился в/в капельно ФНО-T. Общий ответ составил 22 (73,3 %) и 13 (46,4 %) (p=0,06). НХИТ улучшает 2-летнюю бессобытийную выживаемость (26 %) пациентов в сравнении с НХТ. Проведение одной фазы клинических испытаний НХИТ с применением иммунного препарата ФНО-T показало тенденцию к улучшению общего ответа на лечение, увеличение количества CR, удовлетворительную переносимость и выполнимость.
Ключевые слова: неоадъювантная химиотерапия, неоадъювантная химиоиммунотерапия, рак легкого, ФНО-Т.
The clinical trial includes 65 pts. 2B-3B st. NSCLC randomized to primary (n=33) and control groups (n=32). Pts. in the control group had planned a two-cycle neoadjuvant chemotherapy, pts. of the primary group was additionally introduced i.v. infusion of the TNF-T. A common response was 22 (73,3 %), and 13 (46,4 %) (p=0,06). Neoadjuvant chemoimmunotherapy improves the 2-year disease free survival (26 %) patients compared with neoadjuvant chemotherapy. The first phase of clinical trials NCIT showed a tendency to improve the overall response to treatment, increase in CR with satisfactory tolerability and feasibility.
Keywords: neoadjuvant chemotherapy, neoadjuvant chemoimmunotherapy, lung cancer, TNF-T.
Несмотря на определенные достижения в лечении рака легких (РЛ), именно он остается основной причиной смертей от рака в большинстве стран мира, принося больше смертельных исходов, чем рак молочной железы, простаты и толстой кишки вместе взятых [1]. Радикальное хирургическое вмешательство остается основой лечения резектабельного не-мелкоклеточного рака легких (НМРЛ). Однако данная тактика по существу эффективна только у пациентов с локализованным заболеванием без вовлечения в процесс внутригрудных, особенно медиасти-нальных, лимфатических узлов. Пятилетняя выжи-
ваемость колеблется между 50 и 70 % для больных с I стадией заболевания и между 10-20 % у пациентов при ША стадии НМРЛ.
Использование системной химиотерапии (ХТ) у радикально оперированных пациентов с ранними стадиями НМРЛ является рациональной тактикой, так как предшествующие наблюдения показали преобладание отдаленных метастазов над локальными рецидивами, представив доказательства микроскопической диссеминации РЛ у многих больных на момент операции [2]. Несколько крупных исследований подтвердили клинически скромное,
но статистически значимое улучшение показателей выживаемости, связанных с адъювантной ХТ, ставшей по современным представлениям стандартом лечения НМРЛ [3, 4].
Индукционная ХТ имеет потенциальные преимущества по сравнению с адъювантной ХТ -прежде всего высоким терапевтическим комплаен-сом, возможностью раннего контроля микрометастатической болезни и влияния на первичную опухоль. Индукционная ХТ на основе химиотерапев-тических комбинаций с платиной демонстрирует высокие уровни ответа на лечение, и следовательно, может привести к уменьшению распространенности опухоли в легком, тем самым обеспечивая более высокий процент радикальных, в том числе органосохраняющих, операций. Недостатки индукционной ХТ заключаются в задержке хирургического вмешательства и потенциальном увеличении послеоперационных осложнений [5, 6].
Исследование II фазы EORTC 08955 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) по применению комбинации гемцитабина и циспла-тина в качестве индукционной ХТ достигло 70 % общего ответа с медианой выживаемости 18,9 мес. [7]. В дальнейшем для изучения потенциальной пользы индукционной ХТ цисплатином и гемцита-бином на основании анализа 3-летней выживаемости без прогрессирования начато многоцентровое, рандомизированное исследование Chemotherapy for Early Stages Trial (CHEST), включившее больных, подходивших для радикальной операции с клиническими стадиями 1Б, II и ША НМРЛ [8].
Цель исследования — изучить результаты и дать сравнительную оценку эффективности индукционной ХИТ, основанную на использовании цисплати-на с гемцитабином с применением рекомбинантно-го гибридного белка а-фактор некроза опухолей-тимозин-а-1.
Материалы и методы
В исследование включены нелеченые больные с установленными в результате комплексного обследования с применением спиральной компьютерной томографии клиническими IIB, ША (N2) и ШВ (T4 ipsi.nod.), гистологически или цитологически подтвержденными стадиями НМРЛ. Возраст старше 18 лет, с исходным статусом EC0G-0-1 балла и адекватной функцией внешнего дыхания. В исследование не включались пациенты с T4 inv., опухолью Панкоста и плевральным выпотом, кроме того, престарелые пациенты и больные с серьезной сопутствующей инфекционной патологией, тяжелой сердечной и легочной недостаточностью, некон-
тролируемым сахарным диабетом и непосредственно угрожающими жизни осложнениями РЛ.
В период с сентября 2012 по декабрь 2014 г. в исследование включены 65 пациентов с НМРЛ, которые были рандомизированы для получения либо двух курсов индукционной химиоиммуноте-рапии (ХИТ) с последующей операцией - основная группа, либо для получения двух курсов индукционной ХТ с последующей операцией - контрольная группа. Исходные характеристики больных сравниваемых групп приведены в табл. 1, доказывающей сопоставимость исследуемых групп. Больным контрольной группы индукционная ХТ проводилась в режиме - цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день и гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни. Пациентам основной группы в день до начала введения цито-статиков вводилось 50000 ЕД рекомбинантного гибридного белка а-фактор некроза опухолей-тимозин-а-1 (ФНО-Т) подкожно, затем по 100000 ЕД иммунного препарата в/в капельно в 3-й и 6-й дни между введением химиопрепаратов. Циклы лечения повторяли каждые 21 день [9]. Токсичность лечения оценивалась по критериям NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) Version 2. Непосредственные результаты индукционной ХТ оценивали согласно критериям REGIST через 21 день после завершения запланированного предоперационного лечения. Объем оперативного лечения оставался прерогативой торакального хирурга при условии полного удаления первичного опухолевого очага с морфологически отрицательными краями по линии резекции и ипсилатераль-ной медиастинальной лимфодиссекцией и селективной бифуркационной лимфодиссекцией. Не позднее 30-40-го дня после операции пациентам начиналось проведение трех курсов адъювантной ХТ в режиме СЕ (карбоплатин+этопозид) после пневмонэктомии или РЕ (цисплатин+этопозид) после лобэктомии. В течение первого года наблюдения рентгенография органов грудной полости чередовалась с компьютерной томографией каждые 3 мес., затем каждые 6 мес. и сопровождалась ультразвуковым исследованием органов брюшной полости.
Статистический анализ предусматривал первичной точкой данного исследования оценку непосредственных результатов индукционного лечения, конечной - показатели бессобытийной выживаемости - времени от даты рандомизации до даты регистрации прогрессирования заболевания, рецидива или смерти от любой причины. Изучение бессобытийной кумулятивной выживаемости производилось методом Каплана - Мейера, сравнение посредством log rank test, различия считались статистически достоверными при значении p< 0,05.
Таблица 1
Распределение больных сравниваемых групп по основным антропометрическим и клиническим критериям
Показатель Основная n=33 (%) Контрольная n=32 (%)
Средний возраст 58,4 года 57,8 года
40-49 лет 5 (15,2) 5 (15,6)
50-59 лет 14(42,4) 15 (46,8)
60 и старше 14(42,4) 12 (37,5)
Мужской 23 (69,7) 23 (71,8)
Женский 10 (30,3) 9 (28,2)
T2 16 (48,4) 14 (43,7)
T3 14 (42,4) 14 (43,7)
T4 3 (9,1) 4 (12,5)
N0 4(12,1) 6 (18,7)
N1 15 (45,4) 13 (40,6)
N2 14(42,4) 13 (40,6)
IIB стадия 8 (24,4) 9 (28,1)
IIIA стадия 22 (66,6) 19 (59,4)
IIIB стадия 3 (9) 4 (12,5)
Данное исследование рассмотрено и одобрено этическим советом учреждения в соответствии с постулатами, установленными Хельсинской декларацией. Пациенты, которые соответствовали критериям участия, дали письменное информированное согласие в соответствии с регламентирующими нормативными документами перед прохождением любого исследования, медицинского вмешательства или получения исследуемого препарата.
Результаты
В основной группе завершили индукционную ХИТ 90 % (30 из 33) больных, в контрольной груп-
В итоге общий ответ на индукционное лечение составил 73,3 % в основной и 46,4 % в контрольной группе (р = 0,063), отмечена выраженная тенденция к улучшению данного показателя у больных, получивших индукционную ХИТ. Аналогичная положительная динамика выявлена при оценке частичного регресса и стабилизации заболевания у больных сравниваемых групп.
Хирургическому лечению подверглись 87,8 % больных из группы индукционной ХИТ и 81 % па-
пе индукционную ХТ - 87 % (28 из 32) пациентов. Выраженность неблагоприятных токсических реакций в обеих группах была умеренной, не требовала перерывов в лечении или редукции доз цито-токсиков. Вместе с тем у 19 (57,6 %) больных основной группы при в/в введении ФНО-Т отмечался спонтанно разрешавшийся достаточно выраженный озноб, как правило, не сопровождавшийся лихорадкой. Более серьезных неблагоприятных событий, возможно, связанных с исследуемым препаратом, не зарегистрировано.
Комплексное контрольное обследование выявило следующие непосредственные результаты индукционного лечения, представленные в табл. 2.
Таблица 2
циентов в контрольной группе (табл. 3). Наличие полного регресса опухоли морфологически подтверждено в двух наблюдениях в основной группе и в одном наблюдении в контрольной. Следует отметить, что, несмотря на высокую операбельность больных, часть оперативных вмешательств, очевидно, имела условно радикальный характер из-за выраженности фиброзного процесса в тканях средостения. Течение послеоперационного периода в обеих группах было неосложненным. Хотя боль-
Непосредственные результаты индукционной терапии
Степень ответа на лечение Основная группа n=30 (%) Контрольная группа n=28 (%)
Полный регресс 3(10)* 1(3,6)
Частичный регресс 19(63,3) 12(42,8)
Стабилизация 7(23,3) 13(43,3)
Прогрессирование 1(3,3) 2(7,1)
*- различия статистически достоверны р <0,05.
ные, перенесшие пневмонэктомию, имели более длительный (до 3-4 недель) период функциональ-
ного восстановления, далеко не всегда полного, более отдаленные сроки.
Таблица 3
Показатели хирургического лечения
Показатель Основная группа n=29(%) Контрольная группа n=26 (%)
Пневмонэктомия 7 (24,2) 10 (38,4)
Лобэктомия 22 (75,8) 16 (61,6)
Плоскоклеточный рак 13 (44,8) 14 (53,8)
Аденокарцинома 16 (55,2) 12 (46,2)
GX 2 (6,8) 1(3,8)
G1 2 (6,8) 2 (7,7)
G2 17 (58,6) 17 (65,4)
G3 8 (25,6) 6 (23,1)
Данные, представленные в табл. 3, однозначно демонстрируют тенденцию к сокращению объёма оперативных вмешательств в основной группе по сравнению с контрольной. Увеличение количества паренхимосохраняющих резекций легкого после проведения индукционной ХИТ обеспечивает полноценное и достаточно раннее послеоперационное восстановление больных для своевременного начала адъювантной ХТ.
На момент проведения анализа в мае 2015 г. медиана последующего наблюдения за пациентами обеих групп составила 16,8 мес. Медиана выживаемости в контрольной группе составила 23 мес., в основной - не достигнута. 2-летняя бессобытийная выживаемость в основной группе достигла 71 % по сравнению с 45 % в контрольной (р=0,05421) (рисунок).
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3
Бессобытийная выживаемость (Kaplan-Meier) T1 = 7,261755 T2 = 5,738245 F( 8, 16) = 2,531002 p = ,05421 О Complete ♦ Censored
♦-f
О ♦ ♦ ♦ ♦
О-ф----♦-.
Ó-+-
Ó-,
I
0-Ф- - ♦
9 12 15 Время, мес.
18
21
24
27
30
— основная
- - контрольная
Бессобытийная выживаемость сравниваемых групп
Обсуждение
В целом результаты обсуждаемых исследований позволяют говорить о положительном эффекте индукционной ХТ, почти исключительно проявляю-
щемся в группе пациентов с ПБ-ША стадиями НМРЛ. Доля ответивших на индукционную ХТ была несколько ниже в исследовании SWOG 9900 -41 % [10] либо несколько выше в MRC-LU22 (Medical Research Council LU22) - 49 % [11]. Ран-
и в
0
3
6
домизированное, контролируемое, многоцентровое исследование III фазы показало, что индукционная ХТ относительно ранних стадий НМРЛ - вполне выполнимая, переносимая и эффективная тактика лечения. Непосредственные результаты протокола CHEST, предусматривавшего проведение трех курсов индукционной ХТ комбинацией цисплатина и гемцитабина, для 1Б-ША стадий НМРЛ были следующими: общий ответ на индукцию - 34,6 %, полных регрессов - 3,1, частичных - 31,5, стабилизация заболевания - 43,3 и прогрессировния - 5,5 % при 15,7 % неоцененных случаев [8]. При более строгой регистрации непосредственных результатов в нашем исследовании (табл. 2) в контрольной группе общий ответ на индукцию оказался несущественно выше - 46,2 %, при одинаковых показателях стабилизации заболевания - 43,3 и прогресси-рования - 7,1 %. Вместе с тем использование индукционной ХИТ в основной группе позволило существенно улучшить показатели общего ответа до 73,3 % (34,6 vs. 73,3 %; р=0,047) за счет значимого увеличения полных регрессов до 10 % (3,1 vs. 10 %; р=0,03) и частичных регрессов до 63,3 % (31,5 vs. 63,3 %; р=0,049) при тенденции к снижению стабилизации заболевания. Таким образом, оригинальное исследование показало одинаковую непосредственную эффективность двух и трех курсов индукционной ХТ комбинацией цисплатина с гемцитабином при существенном улучшении непосредственных результатов при проведении двух курсов индукционной ХИТ с добавлением ФНО-Т.
Как было показано выше в нашем исследовании, 2-летняя бессобытийная выживаемость в основной группе составила 71 %, в контрольной - 45. Данные результаты должны рассматриваться в контексте других рандомизированных исследований индукционной ХТ на разных стадиях развития НМРЛ. Двухлетняя бессобытийная выживаемость в группе получивших индукционную ХИТ оказалась выше, чем показатели в контрольной группе - 42 %, и аналогичной другим рандомизированным исследованиям, в том числе в исследовании SWOG 9900 (Southwest Oncology Group) - 73 % для группы ХТ и операции [10] и в ключевом исследовании A. Depierre с коллегами - 72 % [12], что предполагает благоприятное влияние предоперационной ХИТ на выживаемость. Несомненно, различия в результатах лечения, наблюдаемые при сравнении исследований, связаны с различиями в когортах включенных пациентов. Например, на I стадию НМРЛ приходилось более 70 % пациентов в SWOG 9900 [10] и NATCH (Neoadjuvant or Adjuvant Chemotherapy in Patients with Operable Non-Small-Cell Lung Cancer) [12], более 60 % - в MRC-LU22 [11] и около 50 % - в исследовании CHEST [8].
Современный взгляд на проблему сложился после публикации метаанализа общей выживаемости по результатам рандомизированных исследований предоперационной ХТ, представленным S. Burdett, L.A. Stewart, L. Rydzewska (2006), затем обновленным с учетом результатов MRC-LU22 [11]. Дополнительно к восьми упомянутым протоколам в настоящее время в метаанализ включены результаты исследований CHEST и NATCH [8]. В итоге оценка 10 исследований, включивших данные о почти 2200 пациентах НМРЛ, продемонстрировала достоверную пользу индукционной ХТ с последующим оперативным лечением (95 CI, 0,81 - 0,98; p = 0,02). Более того, данный метаанализ показал, что ожидаемая эффективность индукционной ХТ подобна по своей выраженности адъювантной ХТ.
В исследовании CHEST стратификация по стадиям заболевания IB/IIA против IIB/IIIA использована для выявления различий влияния индукционной ХТ в зависимости от стадии НМРЛ [8]. При сравнении результатов лечения образовавшихся подгрупп выявилась статистически значимая польза предоперационной ХТ только в подгруппе больных с ПБ-ША стадиями. Следует отметить, что данные выводы не согласуются с результатами протокола SWOG 9900, которые не обнаружили никакой разницы в эффективности лечения в зависимости от стадии [10], и результатами исследования A. Depierre с коллегами [12], по данным которых пациенты с ранними стадиями болезни имели большую пользу от индукционной ХТ. Вместе с тем подгрупповой анализ, основанный на стадии заболевания, следует считать гипотетическим, так как не исключено, что наблюдаемые результаты являются своего рода артефактами из-за небольших выборок в подгруппах, поэтому в нашей работе он сознательно не проводился.
Индукционную ХИТ полностью завершили 90 % больных, а индукционную ХТ - 87 по сравнению с 85 % в CHEST [8], с 75 % в MRC-LU22 [11] и 79 % в SWOG 9900 [10]. Следует отметить, что 95 % пациентов получили по меньшей мере два курса ХТ с приемлемой токсичностью во всех анализируемых исследованиях. Значительная часть пациентов протокола CHEST - 14,7 %, распределенная в группу индукционной ХТ, в итоге не оперировалась [8]. Несмотря на это, общая выживаемость была в целом лучше в группе индукционной ХТ с последующей операцией. После индукционной ХТ отмечено снижение количества выполненных пневмонэ-ктомий с 25 до 15 % и резекций легких в объёме большем, чем стандартная лобэктомия, с 52 до 28 %, что поддерживает теорию о снижении стадии заболевания в результате воздействия предоперацион-
ной ХТ. Подобные тенденции нашли своё отражение (табл. 3) и в данном исследовании.
Ни наше, ни обсуждаемые исследования не предназначались для непосредственного сравнения эффективности индукционной и адъювантной ХТ. Показано, что 90 % пациентов выполнена запланированная в предоперационном периоде ХТ, в то время как планируемая адъювантная ХТ завершена в 61 % наблюдений. Сравнивая различные подходы, важно обратить внимание на опубликованные рекомендации по лечению больных 111А стадией НМРЛ, которые указывают на то, что индукционная ХТ приводит к интраоперационным техническим трудностям вследствии развития фиброза, а больные, как правило, требуют более тщательного послеоперационного наблюдения и ухода, с этими выводами нельзя не согласиться. Руководящие принципы подчеркивают важность выполнения оперативных вмешательств хирургом, имеющим опыт хирургического лечения данной группы пациентов [13].
Продолжающееся во 2-й фазе рандомизированное клиническое исследование индукционной ХИТ с использованием отечественного иммунного препарата рекомбинантного гибридного белка а-фактор некроза опухолей-тимозин-а-1 (ФНО-Т) при сравнительной оценке эффективности продемонстрировало результаты, подобные тем, о которых сообщалось в других исследованиях, изучавших результаты индукционной ХТ в том же диапазоне больных НМРЛ. Среди пациентов с ПБ-ША стадиями НМРЛ преимущество 2-летней бессобытийной выживаемости года составило 26 % (p = 0,054), что позволяет сделать акцент в пользу применения хорошо переносимого иммунного препарата. Будущее развитие исследования в популяции с ПБ-ША стадиями заболевания видится в дальнейшем наборе клинического материала для изучения влияния предложенной методики на показатели выживаемости и сборе данных для фармакогеномного определения предикторов исхода лечения.
Литература
1. Jemal A., Siegel R., Ward E., Hao Y., Xu J., Thun M.J. Can-
cer statistics, 2009 II CA Cancer J. Clin. 2009. Vol. 59. P. 225-249.
2. Ahrendt S.A., Yang S.C., Wu L., Roig C.M., Russell P., Wes-
tra W.H., Jen J., Brock M.V., Heitmiller R.F., Sidransky D. Molecular assessment of lymph nodes in patients with resected stage I non-small cell lung cancer: Preliminary results of a prospective study II J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2002.Vol. 123. P. 466-473.
3. Douillard J.Y., RosellR., De Lena M., Carpagnano F., Ram-
lau R., Gonzale-Larriba J.L., Grodzki T., Pereira J.R., Le Groumellec A., Lorusso V., Clary C., Torres A.J., Da-
habreh J., Souquet P.J., Astudillo J., Fournel P., Artal-Cortes A., Jassem J., Koubkova l., His P., Riggi M., Hur-teloup P. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): A randomised controlled trial // Lancet Oncol. 2006. Vol. 7. P. 719-727.
4. Strauss G.M., Herndon J.E. 2nd, Maddaus MA, Johnstone D. W.,
Johnson EA., Harpole D.H., Gillenwater H.H., Watson D.M., Sugarbaker D.J., Schilsky R.L., Vokes E.E., Green M.R. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. P. 5043-5051.
5. Болотина Л.В., Королева Л.А., Дешкина Т.И. Неоадъ-
ювантная химиотерапия при немелкоклеточном раке легкого // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена 2012. № 2. С. 84-87.
6. Лазутин Ю.Н., Пыльцин С.П., Харитонова А.П. Совре-
менное состояние проблемы неоадъювантной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) // Злокачественные опухоли. 2014. № 3. С. 22-27.
7. Van Zandwijk N., Smit E.F., Kramer G.W., Schramel P.,
Gans S., Festen J., Termeer A., Schlosser N.J., Debruyne C., Curran D., Giaccone G. Gemcitabine and cisplatin as induction regimen for patients with biopsy-proven stage IIIA N2 non-smallcell lung cancer: A phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group (EORTC 08955) // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. P. 2658-2664.
8. Scagliotti G.V., Pastorino U., Vansteenkiste J.F., SpaggiariL.,
Facciolo F., Orlowski T.M., Maiorino L., Hetzel M., Leschinger M., Visseren-Crul C., Torri V. Randomized phase III study of surgery alone or surgery plus preopera-tive cisplatin and gemcitabine in stages IB to IIIA non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30(2). P. 172-178.
9. Lazutin Y.N., Kharitonova A.P., Zinkovich SA., Vladimirova
L.Yu., Pyltsin S.P. Pilot results of neoadjuvant chemoimmunotherapy (NCIT) in treatment of patients (pts) with non-small cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 3.
10. Pisters K.M., Vallieres E., Crowley J.J., Franklin W.A.,
Bunn P.A., Ginsberg R.J., Putham J.B.Jr., Chansky K., Gandara D. Surgery with or without preoperative paclitax-el and carboplatin in early-stage non-small-cell lung cancer: Southwest Oncology Group Trial S9900, an inter-group, randomized, phase III trial // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. P. 1843-1849.
11. Gilligan D., Nicolson M., Smith I., Groen H., Dalesio O.,
Goldstraw P., Hatton M., Hopwood P., Manegold C., Schramel P., Smit H., Van Meerbeeck J., Nankivell M., Parmar M., Pugh C., Stephens R. Preoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: Results of the MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 mul-ticentre randomised trial and update of systematic review // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 1929-1937.
12. Depierre A., Milleron B., Moro-SibilotD., ChevretS., QuoixE.,
Lebeau B., Braun D., Breton J.L., Lemarie E., Gouva S., Paillot N., Brechot J.M., Janicot H., Lebas FX., Terrioux P., Clavier J., Foucher P., Monchatre M., Coetmeur D., Level M.S., Leclerc P., Blanchon F., Rodier J.M., Thiberville L., Villeneuve A., Westeel V., Chastang C. Preoperative chemother-
apy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and Ilia non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. P. 247-253. 13. Robinson L.A., Ruckdeschel J.C., Wagner H. Jr., Stevens C.W. Treatment of non-small cell lung cancer-stage IIIA: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition) // Chest. 2007. Vol. 132. P. 243S-265S.
References
1. Jemal A., Siegel R., Ward E., Hao Y., Xu J., Thun M.J.
Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin., 2009, vol. 59(4), pp. 225-249.
2. Ahrendt S.A., Yang S.C., Wu L., Roig C.M., Russell P.,
Westra W.H., Jen J., Brock M.V., Heitmiller R.F., Sidran-sky D. Molecular assessment of lymph nodes in patients with resected stage I non-small cell lung cancer: preliminary results of a prospective study. J Thorac. Cardiovasc. Surg., 2002, vol. 123(3), pp. 466-473.
3. Douillard J.Y., Rosell R., De Lena M., Carpagnano F., Ram-
lau R., Gonzales-Larriba J.L., Grodzki T., Pereira J.R., Le Groumellec A., Lorusso V., Clary C., Torres A.J., Daha-breh J., Souquet P.J., Astudillo J., Fournel P., Artal-Cortes A., Jassem J., Koubkova L., His P., Riggi M., Hurteloup P. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2006, vol. 7(9), pp. 719-727.
4. Strauss G.M., Herndon J.E. 2nd, Maddaus M.A., Johnstone
D.W., Johnson E.A., Harpole D.H., Gillenwater H.H., Watson D.M., Sugarbaker D.J., Schilsky R.L., Vokes E.E., Green M.R. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J. Clin. Oncol., 2008, vol. 26(31), pp. 5043-5051.
5. Bolotina L.V., Koroleva L.A., Deshkina T.I. Neo-
ad"yuvantnaya khimioterapiya pri nemelkokletochnom rake legkogo [Neoadjuvant chemotherapy for small cell lung cancer]. Onkologiya. Zhurnal im. P.A. Gertsena, 2012, no 2, pp. 84-87.
6. Lazutin Yu. N., Pyl'tsin S.P., Kharitonova A.P. Sovremennoe
sostoyanie problemy neoad''yuvantnoi khimioterapii nemelkokletochnogo raka legkogo (NMRL) [Current state of problem neoadjuvant chemotherapy small cell lung cancer (NSCLC)]. Zlokachestvennye opukholi, 2014, no 3, pp. 22-27.
7. Van Zandwijk N., Smit E.F., Kramer G.W., Schramel F.,
Gans S., Festen J., Termeer A., Schlosser N.J., Debruyne C., Curran D., Giaccone G. Gemcitabine and cisplatin as induction regimen for patients with biopsy-proven stage IIIA N2 non-small-cell lung cancer: a phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group (EORTC 08955). J. Clin. Oncol, 2000, vol. 18(14), pp. 2658-2664.
8. Scagliotti G.V., Pastorino U., Vansteenkiste J.F., Spaggiari
L., Facciolo F., Orlowski T.M., Maiorino L., Hetzel M., Leschinger M., Visseren-Grul C., Torri V. Randomized phase III study of surgery alone or surgery plus preopera-tive cisplatin and gemcitabine in stages IB to IIIA non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 2012, vol. 30(2), pp. 172-178.
9. Lazutin Yu.N., Kharitonova A.P., Zinkovich S.A., Vladimi-
rova L.Yu., Pyltsin S.P. Pilot results of neoadjuvant chemo-immunotherapy (NCIT) in treatment of patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC). J. Clin. Oncol., 2015, no 15.
10. Pisters K.M., Vallieres E., Crowley J.J., Franklin W.A.,
Bunn P.A. Jr., Ginsberg R.J., Putnam J.B.Jr., Chansky K., Gandara D. Surgery with or without preoperative paclitaxel and carboplatin in early-stage non-small-cell lung cancer: Southwest Oncology Group Trial S9900, an intergroup, randomized, phase III trial. J. Clin. Oncol., 2010, vol. 28(11), pp. 1843-1849.
11. Gilligan D., Nicolson M., Smith I., Groen H., Dalesio O.,
Goldstraw P., Hatton M., Hopwood P., Manegold C., Schramel F., Smit H., van Meerbeeck J., Nankivell M., Parmar M., Pugh C., Stephens R. Preoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: results of the MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 multi-centre randomised trial and update of systematic review. Lancet, 2007, vol. 369(9577), pp. 1929-1937.
12. Depierre A., Milleron B., Moro-Sibilot D., Chevret S.,
Quoix E., Lebeau B., Braun D., Breton J.L., Lemarie E., Gouva S., Paillot N., Brechot J.M., Janicot H., Lebas F.X., Terrioux P., Clavier J., Foucher P., Monchatre M., Coetmeur D., Level M.C., Leclerc P., Blanchon F., Rodier J.M., Thiberville L., Villeneuve A., Westeel V., Chastang C. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 2002, vol. 20(1), pp. 247-253.
13. Robinson L.A., Ruckdeschel J.C., Wagner H.Jr., Stevens
C.W. Treatment of non-small cell lung cancer-stage IIIA: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest, 2007, vol. 132.
Поступила в редакцию_16 июня 2015 г.
