CC BY
28
762 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(8)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-8-762-765
Clinical notes and case reports
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.13-031.63-002.28-085
Войченко К.В.2, Шилова Л.Н.1, Слюсарь О.П.3, Чернов А.С.1'3
ОПЫТ ЭФФЕКТИВНОГО ПРИМЕНЕНИЯ РИТУКСИМАБА ПРИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ФОРМЕ ГРАНУЛЁМАТОЗА С ПОЛИАНГИИТОМ (ВЕГЕНЕРА)
1 ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинскийуниверситет» Минздрава России, 400131, Волгоград;
2 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии», 400138, Волгоград;
3 ГУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25», Областной региональный ревматологический центр, 400138, Волгоград
Представлен клинический случай трудной диагностики тяжёлого течения и успешного лечения генерализованной формы гранулёматоза с полиангиитом пациента 53 лет. Заболевание дебютировало клиникой менингоэнцефалита и левостороннего гемисинусита. В дальнейшем на первый план вышло поражение лёгких — множественные очаги и фокусы с наличием полостей распада больших размеров во всех отделах лёгких. Заболевание сопровождалось сильноположительным результатом на антинейтрофильные цитоплазматические антитела. Несмотря на лечение большими дозами глюкокортикостероидов, пульс-терапию, антибиотикотерапию, сохранялся лихорадочный синдром, нарастала дыхательная недостаточность и периодически возникали эпилептические приступы. Показана выраженная эффективность терапии ритуксимабом в сочетании с пульс-терапией генерализованной формы гранулёматоза с полиангиитом.
К л юче вые слова : антинейтрофильные цитоплазматические антитела; ритуксимаб; пульс-терапия; гранулё-матоз с полиангиитом.
Для цитирования: Войченко К.В., Шилова Л.Н., Слюсарь О.П., Чернов А.С. Опыт эффективного применения ритуксимаба при генерализованной форме гранулёматоза с полиангиитом (Вегенера). Клин. мед. 2017; 95 (8): 762—765. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-8-762-765
Для корреспонденции: Войченко Кристина Владимировна — ординатор; E-mail: [email protected] Voichenko K.V.2, Shilova L.N.1, Slyusar' O.P.3, Chernov A.S.13
EXPERIENCE WITH SUCCESSFUL APPLICATION OF RITUXIMAB FOR THE TREATMENT OF GENERALIZED GRANULOMATOSIS WITH POLYANGIITIS (WEGENER'S).
1 Volgograd State Medical University, 400131, Volgograd, Russia;
2Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology, 400138, Volgograd, Russia;
3City Emergency Care № 25, regional rheumatological centre, 400131, Volgograd, Russia
The paper reports a case ofgeneralized granulomatosis with polyangiitis in a 53 year-old patient with special reference to the difficulties of its diagnostics and successful treatment. The disease started as meningoencephalitis and left-hand hemisinusitis that later developed into pulmonary pathology with multiple foci and large decay cavities in all parts of the lungs. The disease was associated with strongly positive anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCAs). Despite treatment with high doses of corticosteroids, pulse therapy, and antibiotic therapy, febrile syndrome persisted, respiratory failure and periodic epileptic seizure progressed. Rituximab therapy in combination with pulse therapy provided a highly efficient tool for the treatment of generalized granulomatosis with polyangiitis.
Keywords: ANCAs; rituximab; pulse therapy; granulomatosis with polyangiitis.
For citation: Voichenko K.V., Shilova L.N., Slyusar' O.P., Chernov A.S. Experience with successful application of rituximab for the treatment of generalized granulomatosis with polyangiitis (Wegener's). Klin. med. 2017; 95 (8): 762—765. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-8-762-765
For correspondence: Kristina V. Voichenko — med. resident; E-mail: [email protected] Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship.
Received 02.11.16 Accepted 20.01.17
Системные васкулиты (СВ) — гетерогенная группа заболеваний, основным морфологическим признаком которых является воспаление сосудистой стенки, а клинические проявления зависят от типа, диаметра, локализации поражённых сосудов и активности системного воспаления. Гранулёматозу с полиангиитом (ГПА) свойственна триада поражения органов с вовлечением верхних дыхательных путей (ВДП), лёгких и почек [1, 2]. СВ — заболевание с неблагоприятным прогнозом [3]. За последние десятилетия в мире отмечены тенденции к увеличению его распространённости [4—7].
Гранулёматоз Вегенера (ГВ) — системный васкулит неизвестной этиологии. Предполагают роль вирусной инфекции (цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барр). Отмечена связь обострения болезни с персистирова-нием золотистого стафилококка в полости носа. Для данного заболевания характерна чрезвычайная поли-морфность проявлений болезни, различный темп появления симптомов и осложнений, а также выраженность общих неспецифических проявлений [8]. Такая поли-морфность маскирует истинную причину, что приводит к длительной диагностике и запоздалому лечению. Отличительный лабораторный признак ГПА — нали-
Клиническая медицина. 2017; 95(8)
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-8-762-765
Наблюдения и заметки из практики
чие антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) в сыворотке крови, причём более характерно выявление антител к протеиназе-3 [9]. Патоморфологи-чески проявляется деструктивно-продуктивным пан-васкулитом сосудов микроциркуляторного русла и развитием некротизирующих гранулём [10].
Цель работы —показать вариант эффективного лечения системного васкулита (гранулёматоза Вегенера), протекающего с осложнениями и выраженными деструктивными процессами в лёгких и частыми приступами тонико-клонических судорог.
Материал и методы
Пациент М., наблюдается в ревматологическом отделении больницы ГУЗ ГКБСМП N° 25 с 2015 г. с диагнозом: «гранулёматоз с полиангиитом (Вегенера), АН-ЦА-ассоциированный, генерализованная форма с поражением придаточных пазух носа (гемисинусит слева: хронический гнойный гаймороэтмоидит, катаральный фронтит), с поражением центральной нервной системы (ЦНС) (вторичный менингоэнцефалит с формированием очага в левой лобно-теменной доли, судорожным синдромом), с поражением лёгких (инфильтраты с деструкцией с обеих сторон, дыхательная недостаточность 2-й степени), иммунологическими нарушениями (повышением титра АНЦА PR3). Вторичный остеопо-роз с компрессионными переломами тел ТЫУ, X, XII позвонков. Хронический гастродуоденит».
Больным себя считает с начала августа 2015 г., когда появилось недомогание, температура до 39°С. 16.08.15 появились тонико-клонические судороги с потерей сознания, непроизвольным мочеиспусканием. На базе больницы им. Фишера г. Волжского (Волгоградской области) пациенту выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, выявлен левосторонний экссудативный полисинусит, структурные нарушения левой лобной доли. На компьютерной томограмме (КТ) головного мозга от 18.08.15 выявлен гнойный левосторонний гемисинусит. Направлен в ОКБ № 1. В период с 17.08.15 по 02.09.15 находился на стационарном лечении в неврологическом отделении с диагнозом: «менингоэнцефалит смешанной этиологии». Консультирован отоларингологом, поставлен диагноз «хронический гайморит слева, киста гайморовой пазухи». При КТ органов грудной клетки (ОГК) выявлялись очаговые изменения в правом лёгком, консультирован пульмонологом. Рекомендован КТ-контроль, выписан с улучшением на фоне лечения цефтриаксоном в дозе 2000 мг в/в капельно 1 раз в день № 10. С 09.09.15 по 18.09.15 лечился в дневном стационаре центра аутоиммунных заболеваний и спастических состояний с диагнозом: «вторичный менингоэнцефалит с парезом глазодвигательного нерва слева, стойкой цефалгией». С 28.09.15 отмечено повышение температуры до 38°С, усиление головной боли, госпитализирован в неврологическое отделение ОКБ № 3, где при рентгенологическом исследовании лёгких выявлены инфильтративные
изменения в верхней доле справа с полостью распада. Консультирован фтизиатром областного клинического противотуберкулезного диспансера: туберкулез исключен. В отделении получал антибактериальную терапию (имипенем и цилостатин в дозе 1 г 2 раза в сутки внутривенно капельно). 07.10.15 переведён в пульмонологическое отделение ГБУЗ ВОКБ № 1. 08.10.15 при МРТ головного мозга выявлена отрицательная динамика. 09.10.15 выполнена фронтотомия слева, гайморото-мия с эндоназальным вскрытием и чрезсинусная этмо-идтомия слева. В период с 09.10.15 по 13.10.15 лечение в отделение реанимации и интенсивной терапии, многократно проконсультирован неврологами, нейрохирургами, отоларингологами, окулистами, дважды проводились консилиумы. С учётом стойкого тромбоцитоза выполнена стерильная пункция, исследован ген Янус-киназы, патология системы крови исключена, прокаль-цитонин отрицателен. На фоне лечения антибиотиками (ванкомицин, меропенем) наблюдалось ухудшение состояния, назначено исследование на АНЦА. 16.10.15 впервые проконсультирован ревматологом, в анализе крови на АНЦА — повышение антигена PR3 до 53 (+++). С 16.10.15 назначены преднизолон в дозе 35 мг (7 таблеток) в сутки, с 21.10.15 — 65 мг (13 таблеток) в сутки. С учётом данных МРТ, КТ головного мозга проведена люмбальная пункция повторно — нейтрофиль-ный цитоз 6 в 1 микролитре, лимфоциты. Решением консилиума 29.10.15 абсцесс орбиты головного мозга исключён, рекомендовано продолжить лечение в профильном отделении.
02.11.15 г. переведён в ревматологическое отделение ГУЗ ГКБСМП № 25, где был верифицирован диагноз: «гранулёматоз Вегенера». В связи с преобладанием в клинической картине симптомов поражения верхних дыхательных путей с генерализацией гранулёматоз-ного воспаления больному проведена пульс-терапия (03.11,04; 11.05.11) метилпреднизолоном в дозе 1000 мг и 04.11.15 циклофосфаном в дозе 1000 мг. Больной выписан из отделения 11.11.15 в удовлетворительном состоянии. На КТ головного мозга от 23.11.15 выявлено образование левой орбиты. 23.11.15 проведено МРТ головного мозга, выявлен мэнингоэнцефалит в левой и правой лобных долях, левой височной доле.
24.11.15 пациент поступил в отделение реанимации и интенсивной терапии-4 с эпилептическим приступом. На КТ ОГК от 25.11.15 наблюдается картина гра-нулёматоза Вегенера. Во всех отделах лёгких выявлены множественные очаги консолидации размерами от 8 до 62 х 61 мм с преимущественно субплевральной локализацией и наличием полостей распада с неровными внутренними контурами. Очаги сливаются в инфильтрат в S2 и S6 сегментах правого лёгкого, отмечается утолщение перибронховаскулярного интерстиция.
Объективно: общее состояние тяжёлое. Преобладали симптомы дыхательной недостаточности. Температура тела 37,9°С. Кожные высыпания отсутствовали. Патологии суставов не выявлено. В лёгких дыхание
жёсткое, хрипы не выслушивались, частота дыхания 23 в минуту. Тоны сердца имели приглушённый характер, сохранялся правильный ритм, частота сердечных сокращений 71 в минуту, артериальное давление — 140/90 мм рт. ст. Печень и селезёнка не пальпировались. Дизурические явления отсутствовали. За время госпитализации проведены консультации хирурга, офтальмолога с исключением абсцесса левой орбиты. Консультация отоларинголога: «острый гнойный гайморит слева». Выполнена пункция левой гайморовой пазухи. Содержимое: гнойно-некротическая масса. Назначена антибиотикотерапия — ампициллин 1 мл 6 раз в день внутримышечно, метронидазол 100 мг 3 раза день, флуконазол 50 мг 2 раза в день. Для дальнейшего лечения пациент был переведен в ЛОР-отделение областной клинической больницы, где находился с 26.11.15. по 02.12.15.
09.12.15 в связи с повышением температуры тела до 38°C, появлением хрипов в лёгких и ухудшением общего состояния больной поступил в ревматологическое отделение ГУЗ ГКБ СМП № 25. Взят бактериальный посев крови и мочи —микробного роста нет. На рентгенограмме органов грудной клетки от 11.12.15 справа в S6 определяются очаги с наличием полостей распада. Слева в S3 определяется очаг затемнения размером 2,5 х 2 см. Корень лёгкого справа сливается с тенью сердца. Синусы свободные. В сравнении с предыдущими снимками наблюдалась отрицательная динамика. На КТ придаточных пазух носа от 15.12.15 выявлен гайморит слева.
МРТ головного мозга от 18.12.15: картина менинго-энцефалита на фоне гранулёматоза Вегенера. По сравнению с данными от 24.11.15 наблюдалась умеренная положительная динамика.
Консультация невролога: «вторичный менингоэнце-фалит». Проведена спинномозговая пункция (13.01.16) и последующий бактериальный посев — посев роста не дал.
При сохраняющемся гнойном содержимом левой лобной пазухи был консультирован оториноларингологом. Принимая во внимание нарастающую отрицательную динамику со стороны лёгких, сохраняющуюся лихорадку, отсутствие показаний к оперативному лечению придаточных пазух носа (остаточные явления острого гемисинусита слева), по жизненным показаниям принял решение о проведении пульс-терапии, включающей 1000 мг циклофосфамида и 3000 мг метилпред-низолона (с 26.12.15 по 28.12.15 — метилпреднизолон по 1000 мг, 27.12.15 — циклофосфамид 1000 мг) на фоне антибактериальной терапии. Получен бактериальный посев мокроты. Выявлены клебсиелла, Staphyl. aureus. В связи с отсутствием чувствительности к ванкомици-ну, данный препарат заменён на линезолид.
На МРТ головного мозга от 15.01.16 наблюдалась картина менингоэнцефалита на фоне гранулёматоза Вегенера (поражение левой лобной пазухи, решётчатого лабиринта и левой верхнечелюстной пазухи). По сравнению с предыдущим исследованием от 18.12.15
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(8) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-8-762-765
Clinical notes and case reports
наблюдается умеренная положительная динамика. Больной выписан в удовлетворительном состоянии, с нормальной температурой тела, рекомендован приём преднизолона 35 мг в сутки (7 таблеток).
16.02.16 больной вновь поступает в ревматологическое отделение с жалобами на сухой кашель, подъём температуры до 38°C, потерю сознания с судорожным приступом от 13.02.16. Объективно: состояние средней тяжести, в лёгких дыхание жёсткое, с наличием большого количества сухих и влажных хрипов слева и сухих хрипов в нижних отделах правого лёгкого. Консультация невролога: «острое нарушение мозгового кровообращения?» Рекомендовано проведение КТ головного мозга. На КТ головного мозга от 16.02.16 наблюдалась картина ишемического инсульта в левой лобной доле. Кистозная энцефаломаляция в обеих гемисферах. Взята пункция спинномозговой жидкости с последующим бактериальным посевом — роста нет. На рентгенограмме органов грудной клетки (16.02.16): слева в S4, S1-2, справа в S10—S6 определяются полости с неровными контурами, с толщиной стенок до 0,5 см, максимальным размером до 3,7 ± 3,5 см. Справа в S6 определяется инфильтрат. Заключение: «абсцессы правого и левого лёгкого. Правосторонняя нижнедолевая пневмония». На КТ ОГК (24.02.16) картина множественных деструктивных полостей в лёгких. Взят анализ крови на антинейтрофильные цитоплазматические антитела (19.02.16): PR3 34 (++). МРТ головного мозга от 19.02.16: картина формирующейся зоны глиозно-атрофических изменений левой лобной доли вследствие менингоэнце-фалита на фоне гранулёматоза Вегенера. По сравнению с предыдущим исследованием от 18.12.15 наблюдалась положительная динамика.
С 06.03.16 по 08.03.16 пациент находился в отделении реанимации и интенсивной терапии в связи с ухудшением состояния (повторный эпилептический приступ). На ЭЭГ от 09.03.16: снижение реактивности биоэлектрической активности мозга. С 02.03.16 по 04.03.16 — пульс-терапия. Выписан 18.03.16 в удовлетворительном состоянии.
В апреле, мае, июне 2016 г. находился на стационарном лечении в ГУЗ ГКБ СМП № 25 для оценки активности заболевания, проведения пульс-терапии. Несмотря на проводимое лечение большими дозами ГКС, пульс-терапию, антибиотикотерапию стойкой положительной динамики не отмечалось. Сохранялся лихорадочный синдром, рецидивировали судорожные припадки.
28.06.16 были проведены исследования: взят профиль АНЦА — PR3 7(+). На КТ органов грудной клетки определялась положительная динамика в виде значительного уменьшения размеров полостей деструкции, очагов и консолидации в обоих лёгких. На рентгенограмме придаточных пазух носа: слева в верхнечелюстной пазухе и костных пазухах выявлено выраженное утолщение слизистой оболочки. Справа верхнечелюстная пазуха — воздушна. Проведена консультация
Клиническая медицина. 2017; 95(8)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-8-762-765
Наблюдения и заметки из практики
пульмонолога. После проведения пульс-терапии было назначено введение ритуксимаба в дозе 1000 мг внутривенно, с предварительной премедикацией (метил-преднизолон внутривенно капельно 250 мг).
Госпитализация с 12.07.16 по 16.07.16 — второе введение ритуксимаба 1000 мг. На КТ органов грудной клетки от 22.06.16 выявлена положительная динамика в сравнении с картиной от 24.02.16.
С июля по октябрь 2016 г. — плановые госпитализации для проведения пульс-терапии метилпреднизо-лоном 1000 мг и циклофосфамидом 1000 мг. В настоящее время пациент принимает преднизолон в дозе 30 мг в сутки (6 таблеток). Беспокоит небольшая слабость, одышка при ходьбе. Объективно в лёгких жёсткое дыхание, единичные сухие хрипы.
На фоне терапии достигнута положительная динамика в виде нормализации температуры тела, снижения активности воспалительного процесса (уменьшения скорости оседания эритроцитов, С-реактивного белка, нарастания уровня гемоглобина).
Заключение
Использование ритуксимаба при гранулёматозе с полиангиитом свидетельствует об эффективности препарата у пациентов с описанной патологией. При недостаточно эффективном лечении часто встречающейся патологии верхних дыхательных путей и центральной нервной системы необходимо проведение дифференциальной диагностики с другими заболеваниями.
Данное клиническое наблюдение показывает, что применение препаратов химерных моноклональных антител является перспективным направлением в лечении пациентов с системным васкулитом.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.
ЛИТЕРАТУРА 1. Wegener F. Über eine eigenartige rhinogene Granulomatose mit
besonderer Beteiligung des Arteriensystems und der Nieren. Beitr.
Pathol. Anat. Allg. Patho. 1939; 102: 36—8.
2. Jennette J.C., Falk R.J., Andrassy K. et al. Nomenclature of systemic vasculitides: proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum. 1994; 37: 187—92.
3. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васку-лопатии. — Ярославль: Верхняя Волга, 1999.
4. Skott D.G.I., Watts R.A. Classification and epidemiology of systemic vasculitis. Br. J. Rheumatol. 1994; 33: 897—900.
5. Koldingsnes W., Nossent H. Epidemiology of Wegener's granulomatosis in northern Norway. Arthr. Rheum. 2000; 43: 2481—7.
6. Watts R.A., Lane S.E., Bentham G., Scott D.G.I. Epidemiology of systemic vas-culitis: a ten-year study in the United. Arthrit. Rheum. — 2000; 43 (2): 414—9.
7. Mahr A., Guillevin L., Poissonet M., Ayme S. Prevalences of poly-arteritisnodosa, microscopic poliangiitis, Wegener's granulo-matosis and Churg-Strauss syndrome a French urban population in 2000: a capture-recapture estimate. Arthrit. Rheum. 2004; 51 (1): 92—5.
8. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
9. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Насонов Е.Л. и др. Клиническое значение и патогенетические аспекты поражения почек, связанного с антителами к цитоплазме нейтрофилов. Вестник РАМН. 1995; 5: 34—9.
10. Насонов Е.Л., Бекетова Т.В., Баранов А.А. и др. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела при системных васкули-тах. Клиническая медицина. 1992; 11: 21—7.
REFERENCES
1. Wegener F. Über eine eigenartig erhinogene Granulomatos emitbe-sonderer Beteiligung des Arteriensystems und der Nieren. BeitrPa-tholAnatAllgPatho. 1939; 102: 36—8.
2. Jennette J.C., Falk R.J., Andrassy. et al. Nomenclature of systemic vasculitides: proposal of an international consensus conference. Ar-thrit. Rheum. 1994; 37: 187—92.
3. Nasonov E.L., Baranov A.A., Shilkina N.P.. Vasculitides and vascu-lopathy. — Yaroslavl': Verkhnyaya Volga, 1999. (in Russian)
4. Skott D.G.I., Watts R.A. Classification and epidemiology of systemic vasculitis. Br. J. Rheumatol. 1994; 33: 897—900.
5. Koldingsnes W., Nossent H. Epidemiology of Wegener's granulomatosis in northern Norway. Arthrit. Rheum. 2000; 43: 2481—7.
6. Watts R.A., Lane S.E., Bentham G., Scott D.G.I. Epidemiology of systemic vas-culitis: a ten-year study in the United. Arthrit. Rheum. 2000; 43 (2): 414—9.
7. Mahr A., Guillevin L., Poissonet M., Ayme S. Prevalences of poly-arteritisnodosa, microscopic poliangiitis, Wegener's granulo-matosis and Churg-Strauss syndrome a French urban population in 2000: a capture-recapture estimate. Arthrit. Rheum. 2004; 51 (1): 92—5.
8. Rheumatology: national manual / Pod red. E.L. Nasonova, V.A. Na-sonovoy. — M.: GEOTAR-Media, 2008. (in Russian)
9. Mukhin N.A., Kozlovskaya L.V., Nasonov E.L. et al. Clinical relevance and pathogenic aspects of neutrophilic antibody set-induced Kidney damage. Vestnik RAMN. 1995; 5: 34—9. (in Russian)
10. Nasonov E.L., Beketova T.V., Baranov A.A. et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibody in systemic angiitis. Klinicheskaya meditsina. 1992; 11: 21—7. (in Russian)
Поступила 02.11.16 Принята в печать 20.01.17
