CC BY
2184 SCIENCES OF EUROPE # 11 (11), 2017 | MEDICAL SCIENCES
7. Чевари С. Чаба И., Секей Й. Роль суперок-
сиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологических материа-лах//Лаб. дело, №11, 1985. С. 678-681.
8. Pinto R.E., Bartley W. The effect of age and sex on glutathione reductase and glutathione peroxi-dase activities and on aerobic glutathione oxidation in rat liver homogenates//Biochem. J., V. 112, 1969. pp. 109-115.
9. Методы биохимических исследований (Под ред. М.И. Прохоровой.) - Л.: 1982. - 272 c.
10. Практикум по биохимии (Под ред. С.Е. Северина и Г.А. Соловьевой) - М.: 1989. - 509 с.
11. Patel D.K., Prasad S.K., Kumar R., Humala-tha S. An overview on antidiabetic medicinal plants having insulin mimetic property//Asian Pac. J. Trop. Biomed. V. 4, 2012. pp. 320-330.
12. Lehninger principles of biochemistry (Ed. by D.L. Nelson and M.M. Cox) Part II. -NY: 2011. pp. 485-944
13. Bandawane D., Juvekar A., Juvekar M. Anti-diabetic and antihyperlipidemic effect of Astonia scholaris Linn bark in streptozotocin induced diabetic rats//Ind. J. Pharm. Edu. Res. V. 45, 2011. pp. 114120.
14. Кошель, Л.В., Романцова Т.И. Роль фено-фибрата в лечении микрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа//Сахарный диабет. № 4. 2009. С. 99-104.
15. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. - М.: 2011. - 704 с.
16. Торшин, В.А. Уровень лактата крови как показатель STAT-анализа// Лаборатория. № 4. 2001. С. 17-19.
ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ У ЖЕНЩИН С ЭНДОМЕТРИОЗОМ ЯИЧНИКОВ МЕТОДАМИ ВРТ
Феськов В.А.
аспирант кафедры акушерства, гинекологии и детской гинекологии, Харьковский национальный медицинский университет
Тучкина И.А. профессор, доктор медицинских наук, зав.кафедрой акушерства, гинекологии и детской гинекологии, Харьковский национальный медицинский университет
THE OPTIMIZATION TACTICS OF TREATMENT OF STERILITY AT WOMEN WITH OVARIAN ENDOMETRIOSIS BY
THE METHODS IVF
Feskov V.A.
postgraduate student of the Department of obstetric, gynecology and children gynecology,
Kharkiv National Medical University Tuchkina I.A. Professor, MD,
Head of the Department of obstetric, gynecology and children gynecology,
Kharkiv National Medical University
АННОТАЦИЯ
В работе представлена оптимизация тактики лечения бесплодия методом ВРТ у женщин с эндомет-риозом яичников, которая основана на результатах определения овариального резерва с использованием IL-8 и IGF-1 и проведения ЭКО до оперативного лечения эндометриоза. ABSTRACT
The title presents the optimization of tactics of treatment of infertility by assisted reproduction in women with ovarian endometriosis and are based on the results of determination of ovarian reserve with use IL-8 and IGF-1 and IVF to the surgical treatment of endometriosis.
Ключевые слова: эндометриоз, бесплодие, яичники, стимуляция, ВРТ Keywords: endometriosis, sterility, ovaries, stimulation, IVF
Постановка проблемы. Эндометриоз - это заболевание, которое характеризуется агрессивным развитием и ростом эндометриоидных гете-ротопий [1, 28-33]. Генитальный эндометриоз -одна из ведущих причин нарушения фертильности женского населения, приводя к бесплодию 50% женщин репродуктивного возраста [2, 36-42]
Наиболее сложным контингентом для лечения бесплодия являются женщины с эндометриомами яичников, что обусловлено недостаточно высокой эффективностью медикаментозного и оперативного лечения, высокой травматичностью хирургических вмешательств и гормональной терапии, подавляющей физиологический фолликулогенез, антирепродуктивным эффектом агонистов
гонадотропных рилизинг гормонов, гормональних контрацептивов, гестагенов, антиэстрогенов, ингибиторов ароматаз. В то же время указанные препараты не всегда обеспечивают достаточно длительную посттерапевтическую эффективность в восстановлении фертильности (наступлении беременности, обеспечении естественного зачатия) [3, 730-738].
Согласно данным ЕSHRE подавление функции яичников с помощью гормональных контрацептивов, прогестагенов, аналогов ГнРГ или дана-зола) для улучшения фертильности при степени эндометриоза от минимальной до умеренной не эффективно и не должно использоваться только с этой целью. Опубликованные данные не комментируют их применение при более тяжелых формах заболевания. Женщинам с эндометриозом, страдающим бесплодием, не нужно назначать гормональное лечение для подавления функции яичников с целью улучшения фертильности [4, 400-412].
Активность эндометриоидных очагов тесно связана с интенсивностью образования в них таких биологически активных веществ, как провоспали-тельные цитокины, факторы роста, вазоконстрик-торы. Согласно последних данных, важную роль в патогенезе эндометриоза имеют гипоксические состояния, обусловленные ангиоспазмом [2, 36-42; 3,730-738].
Доказана роль таких факторов в генезе эндо-метриоза как нарушение процессов апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза и стромообразования. Экспериментально доказано, что его развитие тесно связано с накоплением в гетеротопной ткани эпидермального и инсулиноподобного факторов роста и фактора некроза опухоли. Кроме того указанные факторы роста влияют на спайкообразова-ние. Угнетение апоптоза приводит к образованию гиперпролиферативных и опухолевых заболеваний. Регуляторами апоптоза на уровне организма являются гормоны, действие которых на клеточном уровне обусловлено влиянием цитокинов, ин-терлейкинов, факторами роста и онкопротеинами [1, 28-33].
Обобщенные в Кокрановском обзоре доказательства показывают, что для повышения частоты беременности у женщин со степенью эндометри-оза от минимальной до умеренной оперативная лапароскопия более эффективна, нежели диагностическая лапароскопия. Сравнительная эффективность различных хирургических методов изучена недостаточно хорошо. У женщин, страдающих бесплодием, с эндометриозом 1-2 стадии по классификации AFS/ASRM (Американского общества фертильности/ Американского общества репродуктивной медицины), следует выполнять оперативное лечение (лапароскопическое иссечение и абляцию очагов эндометриоза), включая адгезио-лизис вместо выполнения только диагностической лапароскопии, чтобы повысить вероятность наступления беременности. У женщин, страдающих бесплодием, с эндометриозом 1 -2 стадии по классификации AFS/ASRM, можно применять СО2-лазерную вапоризацию очагов эндометриоза
вместо монополярной электрокоагуляции, так как лазерная вапоризация ассоциируется с более высокой частотой спонтанного наступления беременности. У женщин с эндометриомой яичников, перенесших хирургическое лечение бесплодия и боли, иссечение капсулы эндометриомы увеличивает послеоперационную частоту спонтанного наступления беременности по сравнению с дренированием и электрокоагуляцией стенки эндометриомы. вБв рекомендует врачам уведомлять женщин с эндометриомой о риске снижения функции яичников после операции о возможной потере яичника. Если женщине ранее было выполнено хирургическое лечение яичников, то решение о проведении операции следует тщательно взвесить. Контролируемые исследования сравнивающие репродуктивный исход после операции и после выжидательной тактики у женщин со степенью эндомет-риоза от минимальной до умеренной не проводились. Высококачественные проспективные когортные исследования показали, что частота спонтанных беременностей после лапароскопических операций при умеренном эндометриозе составляет 57-69%, тяжелом эндометриозе 52-68%, что намного выше, чем частота наступления беременности после выжидательной тактики, которая составляет 33% при умеренном эндометриозе и 0% при тяжелом. У женщин, страдающих бесплодием с 3-4 степенью эндометриоза по классификации AFS/ASRM, врачи могут рассмотреть целесообразность оперативной лапароскопии вместо выжидательной тактики, чтобы повысить вероятность спонтанной беременности [4, 400-412; 5,60-64; 6, 29-32].
вБв рекомендует не назначать дополнительную гормональную терапию перед хирургическим лечением бесплодия женщинам с эндометриозом с целью повысить вероятность спонтанной беременности, поскольку доказательств в пользу такой тактики недостаточно. Не выявлено доказательств, свидетельствующих о положительном эффекте различных видов пищевых добавок, комплементарных и альтернативных методов лечения для улучшения фертильности у женщин с эндометрио-зом , потому как их потенциальная польза и вред не ясны [4, 400-412].
Согласно проведеному ретроспективному ко-гортному исследованию было выполнено сравнение репродуктивных исходов в группе женщин с эндометриозом, у которых все видимые очаги эн-дометриоза были полностью удалены с помощью лапароскопической техники перед выполнением ВРТ, с женщинами, перенесшими только диагностическую лапароскопию. Результаты исследования показали значительно более высокую частоту имплантации, частоту наступления беременности и живорождаемости в первой группе женщин. Однако по мнению ЕSHRE это еще не означает, что всем женщинам перед ВРТ следует выполнять лапароскопию с единственной целью диагностики и лечения перитонеального эндометриоза, чтобы улучшить результаты ВРТ. Несколько исследований оценивали пользу цистэктомии перед исполь-
зованием ВРТ для улучшения репродуктивного исхода у женщин с эндометриомой яичников, но последовательность интерпретации результатов недостаточна. Исходя из отсутствия разницы в частоте наступления беременности некоторые авторы не советуют выполнять цистэктомию, в то время как другие рекомендуют соблюдать осторожность при данном хирургическом вмешательстве ввиду его возможного отрицательного влияния на овариальный резерв. У женщин, страдающих бесплодием, с эндометриомой больше 3 см, нет доказательств того, что цистэктомия перед ВРТ повышает частоту наступления беременности. У женщин с эндометриомой, размеры которой больше 3 см, ОБО рекомендует рассматривать целесообразность проведения цистэктомии перед ВРТ с целью уменьшения связанной с эндометрио-зом боли и улучшения доступности фолликула. ОБО также рекомендует врачам консультировать женщин с эндометриомой яичников относительно риска снижения функции яичников после операции и возможной потери яичника. В случае, если женщине ранее было выполнено хирургическое вмешательство на яичниках, решение о проведении операции должно быть тщательно обдуманным. Также не найдено доказательств, что женщинам с бесплодием и глубоким эндометриозом рекомендуется выполнить хирургическое иссечение глубоких узлов эндометриоза перед ВРТ, чтобы улучшить репродуктивные исходы. Тем не менее, эти женщины часто страдают от боли, которая требует хирургического лечения. Связь с репродуктивным исходом эффективности хирургического удаления глубоких узлов эндометриоза перед ВРТ у женщин с эндометриозом, ассоциированным с бесплодием, не установлена [7, 954-966; 8, 60-64].
В рандомизированном контролированном исследовании было установлено, что частота рождаемости была в 5,6 раза выше (95% доверительный интервал 1,18-17,4) у пар, где у женщин была минимальная или умеренная степень эндометриоза после контролируемой стимуляции яичников с гонадотропинами и внутриматочного оплодотворения, по сравнению с парами, где применялась выжидательная тактика. Другое продолжительное исследование показало, что частота наступления беременности в 5,1 раза выше (95% доверительный интервал 1,1-22,5) была у пар, прошедших внутриматочное оплодотворение после контролируемой стимуляции яичников с гонадотропинами по сравнению с только внутриматочным оплодотворением. Таким образом, у женщин, страдающих бесплодием с 3-4 степенью эндометриоза по классификации AFS/ASRM, можно выполнить внутриматочное оплодотворение с контролируемой стимуляцией яичников: вместо выжидательной тактики, так как это повышает частоту живорождения или вместо выполнения только одного внутриматочного оплодотворения, поскольку это повышает частоту наступления беременности. У женщин, страдающих бесплодием с 3 -4 степенью эндометриоза по классификации AFS/ASRM,
можно выполнить процедуру внутриматочного оплодотворения с контролируемой стимуляцией яичников в течение 6 месяцев после хирургического лечения, так как частота наступления беременности при этом аналогична таковой, для пар с бесплодием неясного генеза [4, 400-412; 9, 331-341].
Влияние эндометриоза на успешность экстракорпорального оплодотворения / интраплазмати-ческой инъекции сперматозоида (ЭКО/ИКСИ) не однозначно. Частота наступления беременности после ЭКО/ИКСИ ниже у пациенток с 3-4 стадиями эндометриоза по сравнению с женщинами с трубным фактором бесплодия. Тем не менее, следует отметить, что некоторые большие базы данных показывают, что эндометриоз не оказывает отрицательного влияния на частоту наступления беременности, в частности по данным Общества вспомогательных репродуктивных технологий (Society for Assisted Reproductive Technology,SART) и Службы оплодотворения и эмбриологии человека (Human Fertilisation and Embriology Authority, HFEA). По своей эффективности протокол применения антагонистов ГнРГ может не уступать протоколу применения антагонистов ГнРГ у женщин с минимальной и умеренной степенью эндометриоза и эндометриомой (7, 954-966; 8, 60-66].
GDG рекомендует использовать ВРТ в лечении бесплодия, связанного с эндометриозом, особенно при нарушении функции маточных труб или при мужском факторе бесплодия и/или при неэффективности других методов лечения. Бесплодным женщинам с эндометриозом врачи могут предложить лечение с помощью ВРТ после хирургической операции, так как кумулятивная частота рецидивов эндометриоза не увеличивается после контролируемой стимуляции яичников при проведения ЭКО/ИКСИ. Авторы Кокрановского обзора о влиянии гормонотерапии, проведенной перед ЭКО, пришли к выводу, что супрессивная терапия в течение 3-6 месяцев с помощью агонистов ГнРГ у женщин с эндометриозом увеличивает шансы наступления клинической беременности в 0,4 раза [4,400-412; 7,954-966]. Частота возможных неблагоприятных последствий такого вмешательства (выкидыши, многоплодие, внематочная беременность) во включенных в исследование не рассматривалась.
Учитывая вышеизложенное целью данной работы явилась оптимизация тактики лечения бесплодия у женщин с эндометриозом яичников методами вспомогательных репродуктивных технологий.
Материалы и методы. Для достижения указанной цели было обследовано 38 женщин с эндо-метриозом яичников, которым применялись для лечения бесплодия вспомогательные репродуктивные технологии, в частности, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Пациентки были разделены на две клинические группы. Первую группу составили 18 женщин, которым программа ЭКО проводилась после хирургического лечения эндометриоза яичников (группа сравнения). Вто-
рая клиническая группа включала 20 женщин с бесплодием, которым программа ЭКО осуществлялась до проведения хирургического вмешательства по поводу эндометриоза (основная группа). Контрольная группа включала 20 женщин без признаков эндометриоза, которым проводилась программа ЭКО по поводу трубноперитонеального бесплодия. Для оценки овариального резерва яичников и определения особенностей контролированной овариальной стимуляции использовались современные методы исследования. Ультразвуковое исследование с допплерометрией сосудов матки и яичников осуществлялось с помощью аппарата Voluson E8 (Корея) для определения количества антральных фолликулов на 2-3 день менструального цикла. Гормональные исследования включали определение уровня фолликулостимулирующе-го гомона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), антимюллерова гомона (АМГ), эстрадиола иммуноферментным методом с помощью стандартных наборов на аппарате PR-210 фирми Sanofi Pauster Diagnostics (Франщя). Определение содержания интерлейкинов (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12), ин-сулинового фактора роста (IGF-1) осуществляли с помощью твердофазного иммунного анализа с использованием реагентов «Протеиновый контур» (Россия). Овариальную стимуляцию в программе ЭКО проводили согласно рекомендациям ESHRE и Приказам МОЗ Украины. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась на персональном компьютере с использованием программы Microsoft Excel, Statistica 6.0).
Результаты и их обсуждение. Средний возраст обследуемых женщин с эндометриозом яичников составил 28,3±3.5 лет, в контрольной группе - 27.4±2.7лет. При обследовании женщин контрольной группы было выявлено достаточное количество антральных фолликулов при ультразвуковом исследовании. Показатели паракринной регуляции находились в пределах нормативных значений. Содержание гормонов соответствовало физиологической норме, характерной для указанного возраста пациенток. Количество дней стимуляции овуляции в программе ЭКО составило 10±2 дня, при этом суммарная доза препаратов в расчете на рекомбинантные гонадотропины равнялась 2250±300 ЕД. Среднее количество полученных яйцеклеток достигало 12±2, процент получения зрелых яйцеклеток составил 91±8%. При этом процентная часть оплодотворения в данной группе равнялся 95,8±4%, частота бластуляции - 75%. В результате проведенного ЭКО беременность наступила у 11 (55%) женщин данной группы, частота прерывания беременности до 12 недель произошла у 1 (5%) пациентки.
Обследование 18 женщин, которым выполнена стандартная тактика хирургического лечения эндометриоза яичников и восстановления репродуктивной функции путем использования аргоновой лазерной коагуляции с последующим проведением программы ЭКО продемонстрировало следующие результаты. Показатели ультразвукового исследования указывали на снижение овариально-
го резерва в оперированных яичниках, результаты определения маркеров паракринной регуляции изменялись следующим образом - наблюдалось повышение 1Ь-8 в 6,5 раз и снижение ЮБ-1-1 в 3,4 раза по сравнению с контролем. Соотношение Ш-8/^-12 возросло в 2,6 раза. Также отмечалось повышение содержания ФСГ до 17,2±3,4ММо/л, снижение антимюллерова гормона (АМГ) до 0,3±0,12нг/мл. Количество дней стимуляции составило 13±3 дня. При подсчете суммарной дозы препаратов в расчете на рекомбинантные гонадо-тропины было выяснено, что данный показатель достигал 3550±400 ЕД. Среднее количество полученных яйцеклеток достигало 5±2, процент получения зрелых яйцеклеток составил 60±5%. Процент оплодотворения у пациенток данной группы равнялся 45,8±4%, а частота бластуляции колебалась в пределах 39%. В результате проведенного ЭКО беременность наступила у 4 (22%) больных данной группы, частота прерывания беременности до 12 недель произошла у 3 (16.6%) женщин.
20 пациенток, которым программа ЭКО была выполнена до хирургического лечения эндометри-оза яичников, при обследовании показали следующие результаты. Ультразвуковое исследование продемонстрировало достаточный овариальный резерв у данной группы женщин. Показатели 1Ь-8 и ЮБ-1 были сопоставимы по своим значениям с показателями контрольной группы. Соотношение Ш-8/ЮР-1 составило 1:1. Показатели ФСГ (5,6±0,4мМЕ/л) и АМГ (3,2±0,7нг/мл) практически не отличались от контрольных параметров. Количество дней стимуляции составило 11±2 дня. Суммарная доза препаратов в расчете на рекомбинант-ные гонадотропины равнялась 2550±300 ЕД. Среднее количество полученных яйцеклеток составило 9±2, процент зрелых яйцеклеток достигал 83±6%. Процент оплодотворения у пациенток данной группы равнялся 65,8±7%, а частота бластуля-ции колебалась в пределах 65%. В результате беременность наступила у 9 (45%) женщин данной группы, частота прерывания беременности до 12 недель произошла у 1 (5%) больной.
При анализе полученных результатов обследования женщин с эндометриозом яичников, страдающих бесплодием, было выяснено, что овари-альный резерв у женщин, перенесших операцию по поводу эндометриоза яичников значительно снижен, что подтверждается ультразвуковым определением состояния антральных фолликулов и объясняется неконтролируемым снижением ова-риального резерва при выполнении операции.
Также эндометриоз яичников приводит к снижению качества ооцитов за счет дисрегуляции паракринных овариальных факторов (1Ь-8 и ЮБ-1), что демонстрируется повышением уровня про-воспалительных цитокинов и снижением уровня маркеров факторов паракринной регуляции качества яйцеклеток. Следует отметить, что до выполнения хирургического вмешательства по поводу эндометриоза яичников, баланс провоспалитель-ных цитокинов фактором роста маркеров пара-кринной регуляции и качество яйцеклеток имели
сопоставимые значения с показателями женщин контрольной группы. У пациенток, которым вначале было выполнено хирургическое лечение эн-дометриоза яичников с последующим восстановлением репродуктивной функции с помощью метода ЭКО дисрегуляция паракринных факторов усиливается, что выражается изменением соотношения Ш-8 и IGF-1 почти в 4 раза.
При сравнении продолжительности стимуляции (количество дней) в программе ЭКО обращает на себя внимание, что в группе сравнения данный показатель был на 30% выше, чем у пациенток основной и контрольной групп, что увеличивало гормональную нагрузку на организм пациентки. Соответственно общая доза препаратов, использованных для стимуляции овуляции, было значительно выше в группе сравнения (р<0.05).
Количество полученных зрелых яйцеклеток в группе сравнения было на 25% ниже, чем у женщин основной и контрольной групп, где этот параметр имел сопоставимые значения.
Принимая во внимание включение в данное исследование только супружеских пар с нормозо-оспермией, частота бластуляции в группе сравнения отличалась от соответствующего показателя в основной и контрольной группах почти на 40%. При этом отмечалась аномальная динамика развития эмбриона в первые трое суток его развиитя, что указывает на скомпрометированное качество полученной яйцеклетки у женщин с хирургическим лечением эндометриоза яичников в анамнезе.
Частота наступления беременности в основной группе превышала аналогичный показатель в группе сравнения в 2 раза и почти достигала уровня контрольной группы. Самопроизвольное прерывание беременности до 12 недель в основной и контрольной группе была одинаковой (5%), в то время как в группе сравнения этот показатель составил 16%.
Таким образом, на основании полученных данных оптимизирована тактика лечения бесплодия у женщин с эндометриозом яичников методами ВРТ. Неблагоприятные показатели овариально-го резерва, изменение факторов провоспалитель-ных цитокинов и паракринных факторов регуляции качества оогенеза после перенесенного хирургического вмешательства по поводу эндо-метриоза яичников указывает на необходимость применять тактику лечения с проведением программы ЭКО перед хирургическим лечением эн-дометриоза яичников. Предложенная тактика позволяет повысить частоту наступления беременности, тем самым увеличивая эффективность лечения бесплодия у женщин с эндометриозом яичников методом ЭКО. Данная тактика способствует получению экономического эффекта в результате уменьшения количества дней стимуляции, снижения общей дозы препаратов, необходимых для стимуляции овуляции, что вероятно обусловлено отсутствием повреждения антраль-ных фолликулов хирургическим вмешательством.
Выводы.
2. Нарушения паракринных факторов регуляции фолликулогенеза (IL-8, IGF-1) у женщин, перенесших хирургическое лечение эндометриоза яичников, создает неблагоприятные условия для физиологической регуляции фолликулогенеза, что приводит к скомпрометированному развитию ооцитов и снижает эффективность методов ВРТ в лечении бесплодия.
i. Оптимизация тактики лечения бесплодия у женщин с эндометриозом яичников путем использования методов ВРТ до хирургического вмешательства повышает эффективность ЭКО почти в 2 раза благодаря снижению риска разрушения овариального резерва во время оперативного лечения.
Литература
1. Захаренко Н.Ф.,Коваленко Н.В.,Маноляк 1.П. До питання комплексно! терапи ендометрюзу //Репродуктивна ендокринолопя. -2015. -№3 (23).-С.28-33.
2. Татарчук Т.Ф., Захаренко Н.Ф.,Тутченко Т.Н. Новые подходы к проблемным вопросам лечения генитального эндометриоза. //Репродуктивная эндокринология.-№3(11). -2013.-с.36-42.
3. Ziegler D., Borghese B. Endometriosis and Infertility: pathophysiology and management Review Article // The Lancet.-2010.-Vol.376. Issue 9742.-P.730-738.
4. Руководство Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE): менеджмент женщин с эндометриозом /G.Dunselman, N.Vermeulen, C.Becker et al. //Human Reproduction.-2014.-Вып.29,-№3.-С.400-412.
5. Краснопольский В.И., Горский С.Л. Влияние хирургического лечения эндометриоидных кист яичников на фолликулярный резерв при эн-дометриоз-ассоциированном бесплодии // Российский вестник акушера-гинеколога.-2009.-Т.9, №5.-С.60-64.
6. Сидорова И.С., Унанян А.Л. Особенности терапии эндометриоидных кист яичников // Акушерство, гинекология и репродукщя.-2011.-Т.5,-№1.-С.29-32.
7. Assisted reproductive technology in Eu-rope:results generated from Europeanregisters by ESHRE/ J.de Mouzon, V.Glossens, S.Bhattacharya [et al.]// Hum.Reprod.-2012.-Vol.27, N 4.-P.954-966.
8. Бойчук А.В., Курило О.Ю. Оварiальний резерв жшок з ендометрю!дними кiстами//Збiрник наукових праць Асощацп акушерiв-гiнекологiв Укра1ни.-Вип.2(38).-2016.-С.60-66.
9. Anti-Mullerian hormone: an ovarian reserve marker in primary ovarian insufficiency / J.A.Visser, J.Laven [et al.] //Nat.Rev.Endocrinol.-2012.-Vol.8.-N 6.-P.331-341.
